專利名稱：一種鹽酸帕洛諾司瓊異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸帕洛諾司瓊，化學(xué)名為2-[1_氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3S-基]-2，3，3aS, 4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉_1_酮鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式I所示。鹽酸帕洛諾司瓊是親和性較強(qiáng)的5-HT3選擇性受體拮抗劑，由瑞士 Hellsin公司開發(fā)，2003年在美國上市，現(xiàn)已在全球十多個(gè)國家上市，用于預(yù)防和治療化療引起的急性或延遲性惡心、嘔吐，還用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心、嘔吐。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸帕洛諾司瓊R. S型異構(gòu)體轉(zhuǎn)為S. S型異構(gòu)體的方法，包括以下步驟 (1)取鹽酸帕洛諾司瓊粗品經(jīng)過一次精制后母液的回收固體，放入反應(yīng)瓶中，加入水或醇水溶液溶解，加入鈀碳或氫氧化鈀催化劑，開啟攪拌，用氫氣將反應(yīng)瓶中空氣充分置換后，加壓至O. 05-1. 5MPa，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)l_50h ;得反應(yīng)液； (2)用氮?dú)饣驓鍤獬浞种脫Q上述反應(yīng)瓶中的氫氣后，將溫度設(shè)定在0-80°C，再將氮?dú)饣驓鍤饧訅褐罯. 05-1. 5MPa，繼續(xù)攪拌步驟(I)中的反應(yīng)液，直至用高效液相色譜(HPLC)檢測無活性異構(gòu)體含量降至50%以下時(shí)，視為轉(zhuǎn)化完成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于還包括以下步驟 (3)向上述步驟(2)轉(zhuǎn)化完成的反應(yīng)液的反應(yīng)瓶通入氫氣，充分置換反應(yīng)瓶中的氮?dú)饣驓鍤猓缓蠹訅褐罯. 05-1. 5MPa，在0_80°C范圍內(nèi)攪拌反應(yīng)4(T80h，至反應(yīng)完全； (4)將步驟(3)所得反應(yīng)液抽濾，減壓蒸干濾液；蒸干后的固體再用醇溶劑攪拌洗滌，抽濾，烘干濾餅； (5)步驟(4)得到的濾餅用醇溶劑溶解，加熱攪拌回流至固體物全部溶解，在回流狀態(tài)下滴加極性較小的第二種溶劑，滴加完畢停止加熱，抽濾，烘干濾餅； (6)步驟(5)得到的濾餅用醇或醇水溶液溶解，加熱攪拌回流至固體全部溶解，趁熱抽濾，濾液自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥，得鹽酸帕洛諾司瓊活性異構(gòu)體S. S型異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(I)所述的鹽酸帕洛諾司瓊粗品一次精制母液的回收固體中無活性R. S型異構(gòu)體的含量大于活性異構(gòu)體的含量；優(yōu)選無活性R. S型異構(gòu)體含量大于80% ;進(jìn)一步優(yōu)選無活性R. S型異構(gòu)體的含量大于90%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(I)中所述的醇水溶液中醇水的體積比為廣4:1 ;所述的醇選自乙醇、甲醇或異丙醇；其中優(yōu)選乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(I)所述的鈀碳或氫氧化鈀的用量為固體原料的O. 01-0. 5倍；其中優(yōu)選O. 05-0.1倍；所述的反應(yīng)時(shí)間為5-40h ;進(jìn)一步優(yōu)選 10-24h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(I)、(2)、(3)中所述的充分置換為置換6、次。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(2)中溫度設(shè)定為40-70°C，進(jìn)一步優(yōu)選為55-65°C ;步驟(3)所述的反應(yīng)溫度為10-45°C，進(jìn)一步優(yōu)選為20_30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(4)所述醇溶劑的用量與蒸干濾液后的固體的體積質(zhì)量比為1-10:1，單位mL/g ;進(jìn)一步優(yōu)選醇溶劑與固體的體積質(zhì)量比為2-5:1,單位mL/g ;所述的醇溶劑選自乙醇、甲醇或異丙醇，優(yōu)選乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(5)中所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇等，優(yōu)選甲醇；該醇溶劑與濾餅的體積質(zhì)量比4-10:1，單位mL/g ； 步驟(5)中所述的極性較小的第二種溶劑為乙酸乙酯、甲苯、丙酮或正己烷，優(yōu)選乙酸乙酯；所述極性較小的第二種溶劑用量為醇溶劑量的4-10體積倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于步驟(6)所述的醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙醇；所述醇水溶液中醇水的體積比(v/v)為4(Γ60 :1，其中優(yōu)選50 :1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸帕洛諾司瓊異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化方法。該方法包括鹽酸帕洛諾司瓊粗品一次精制后的回收固體溶解后經(jīng)過氫氣加壓置換、氮?dú)饧訅褐脫Q、再去除雜質(zhì)、進(jìn)行重結(jié)晶得到高純鹽酸帕洛諾司瓊。本發(fā)明方法可以將鹽酸帕洛諾司瓊無活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為活性異構(gòu)體，避免了浪費(fèi)，提高了活性異構(gòu)體的收率，并可反復(fù)循環(huán)，適于工業(yè)化應(yīng)用。
文檔編號C07D453/02GK103012396SQ20121058318
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者李愛娟, 徐曉東, 呂永建, 陳震, 趙傳寶, 孫景新, 謝兆惠, 朱海燕, 張子揚(yáng) 申請人:齊魯制藥有限公司, 齊魯制藥(海南)有限公司