專利名稱:制備新多巴胺、羥基化酶抑制劑的方法
本發(fā)明涉及1-取代咪唑的新的衍生物，制備它們的方法和有用的中間體，含此咪唑的藥物組合物，抑制多巴胺β羥基化酶的藥理活性及應(yīng)用于治療高血壓的用途。
進(jìn)一步講，本發(fā)明涉及到包括其2-硫酮互變體和無毒的適宜藥用的鹽的式Ⅰ新的咪唑衍生物，
其中n為0或1-4，x是氫原子，氰基，C1-6低級烷基，氯，溴，苯基，芐基，Z-取代苯基和芐基，Z是C1-8低級烷基或鹵素，Y是氫原子，氨甲基，酰氨基，α-酮酸和它們的C1-6酯，硫酰氨基，脒基，氨乙基硫或巰基，如果當(dāng)Y是巰基或氨乙硫基時，x是氫原子，(Het－)X′由噻吩基，呋喃基，吡唑基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基和咪唑-2-基的一組雜環(huán)基團(tuán)，且可被鹵素或C1-6低級烷基任意取代的話。所提到的化合物具有抑制多巴胺β-羥基化酶作用，并用于治療高血壓。
前面所用的術(shù)語“低級烷基”包括具有最多6個碳原子的直鏈、支鏈或成環(huán)的烴基，較好是甲基，乙基和丙基;鹵素最好包括氯、氟或溴;Z取代的苯基或芐基包括那些鄰位和間位的取代物，但較好是對位取代物。“氨甲基”包括式為CH2NR1R2的那些基團(tuán)，“氨酰基”包括式為-CONHR1那些基團(tuán);硫代酰胺包括具有-CSNHR1結(jié)構(gòu)的那些基團(tuán);“脒基”包括式為R3N＝C-NR1R2的那些基團(tuán)，其R3是H或OH，“巰基”包括-SR1，α-酮酸和酯包括-COCOOR1，“氨乙基硫”包括式為-SCH2CH2NR1R2的那些基團(tuán)，其中在前面的各情況中，R1和R2獨自為氫原子或C1-6低級烷基。式Ⅰ中“Het”代表術(shù)語包括那些雜環(huán)基，其中“噻吩基”包括它的2位和3位異構(gòu)體，“呋喃基”包括它的2位和3位異構(gòu)體，嘧啶基包括它的2位，4位和5位異構(gòu)體，“吡咯基”包括它的2位和3位異構(gòu)體和它們的2，5-二氫-1H-吡咯類似物，“吡唑基”包括它的3位，4位和5位異構(gòu)體和它的4，5-二氫類似物。雜環(huán)部分也可在它們的任意烷基取代基的任何可取代位置含有鹵素或低級烷基取代基。即，X′是氫，鹵素或C1-6低級烷基。在n是O的條件下，雜環(huán)部分直接連到咪唑部分的氮原子上，否則，它被亞烷基鍵橋分開，該亞烷基最多含4個碳原子，較好為一或三個，即，亞甲烷基，亞丙烷基。
除Y為SH的那些場合外，式Ⅰ化合物呈游離堿形式和它們呈酸加成鹽的形式都是有益的;兩種形式都在本發(fā)明權(quán)限內(nèi)，酸加成的鹽是使用起來更簡單、方便的形式，實際上，鹽的用量和游離堿的用量相同。可以使用的酸包括與游離堿結(jié)合生成適于藥用的鹽的那些酸，其中在這些鹽的藥物劑量中鹽的陰離子對動物有機(jī)體是相對無害的。實際上，形成硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽或乳酸鹽是適宜的。其它鹽是那些從礦物酸(象、氯化氫)，和有機(jī)酸，例如，乙酸，檸檬酸，酒石酸，乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸等等酸衍生的鹽。酸加成的鹽采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備，例如將游離堿溶在含有適宜酸的水溶液或水-乙醇溶液或其它適宜的溶劑中，然后蒸發(fā)溶液分離所需要的鹽，或通過游離堿與適宜的酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在這種情況下所需要的鹽直接分離得到或濃縮溶液獲得。
在本發(fā)明的化合物制備中，試圖制備的特定化合物意味著將利用了特殊的工藝路線是十分明顯的。在選擇制備下面本發(fā)明化合物的具體路線中，象具體的X，X′，Z和/或Y取代基、咪唑部分和與它相連的雜環(huán)之間存在還是缺少亞烷基鍵橋與否及原料是否易得，所有這些因素在選擇制備本發(fā)明的化合物的路線時都起作用。這些因素很容易通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)之一來估價?？墒峭ǔ?，本發(fā)明的化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和本領(lǐng)域熟知的相似方法制備。
如果所要制備的化合物在咪唑環(huán)上含有巰基取代基、且n或是O或是亞烷基鍵橋，則異硫氰酸酯衍生物(Ⅱ)與適宜的乙縮醛(Ⅲ)反應(yīng)形成產(chǎn)物(Ⅳ)，然后環(huán)合形成帶有巰基取代基的咪唑環(huán)(Ⅰa)是容易的。巰基取代物可通過與氨基氯乙烷反應(yīng)很容易轉(zhuǎn)變成它的氨乙基硫衍生物(Ⅰb)。這些反應(yīng)描述見路線A中。
反應(yīng)路線A
其中Het，n，x，x′R1和R2如式1定義。
當(dāng)然，在所要化合物含x取代基而不是鹵素的場合下，乙縮醛(Ⅱ)帶有適宜的取代基。如果要制備鹵代的衍生物，即，x是鹵素，那么硫酮(Ⅰa)按照本領(lǐng)域熟知的方法先進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)，然后鹵代。
異硫氰酸酯衍生物(Ⅱ)與乙縮醛(Ⅲ)的反應(yīng)是個簡單的縮合反應(yīng)，反應(yīng)最好使用惰性溶劑(例如甲苯)或DMF在80℃回流條件下加熱反應(yīng)物以便形成硫脲(Ⅳ)中間體。這些中間體用酸處理進(jìn)行環(huán)合，最好在乙醇中將這些中間體與鹽酸水溶液一起回流，生成所要的帶有巰基取代基的1-取代-2-咪唑(Ⅰa)?；衔锏膸€基部分可用適宜的氨基鹵代乙烷處理轉(zhuǎn)變成它的氨乙基硫類似物(Ⅰb)，象它的氫鹵酸鹽，反應(yīng)最好在室溫，溶劑的存在下混合。另一方面，巰基部分也可通過催化還原的化學(xué)方法除去，反應(yīng)最好在80℃至90°使用阮內(nèi)鎳或稀硝酸，或其它相同功能的系統(tǒng)。在這種情況中，化學(xué)還原產(chǎn)物可按照本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法依次用氯化氰和堿處理轉(zhuǎn)變成它的2-氰唑咯衍生物。
另外，在n不是0的條件下，1-雜-2-咪唑(Ⅰe)可通過下面反應(yīng)制備，將雜環(huán)醛衍生物(Ⅴ)和前面提到乙縮醛(Ⅲ)反應(yīng)形成席夫堿(Schiff bose)，席夫堿被還原形成中間體(Ⅵ)，中間體(Ⅵ)在乙醇中，在堿金屬異氰酸鹽(最好KSCN)存在下用鹽酸的水溶液處理，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到產(chǎn)物。這些反應(yīng)見下面反應(yīng)路線。
反應(yīng)路線B
其中(Het－)X如前定義，n不為0。
制備式Ⅰ化合物的另一可選方法是適宜雜環(huán)的含鹵衍生物是與X-取代的咪唑反應(yīng)形成X′(－Het－)(CH2)n-取代-X-取代-咪唑。在這種反應(yīng)的一種介紹里，咪唑首先酰化，然后N-酰化的咪唑用適宜的雜環(huán)含鹵衍生物處理形成中間體N′-?；?N3-咪唑陽離子;然后此陽離子水解形成相應(yīng)的X-取代的類似物Ⅰd。在另一種介紹里，X-取代的咪唑堿金屬衍生物和適宜的雜環(huán)含鹵衍生物反應(yīng)生成所要的1-(2-雜環(huán))-X-取代的咪唑;反應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)的和熟知條件進(jìn)行。這些反應(yīng)見下面反應(yīng)路線。
其中X′，X和n如前定義。
一些前述反應(yīng)的有用參考資料是J.Med，chem，28，1405-1413(1985);J.Med，chem，10，1409(1985);J.Med，chem，18，833(1975)和chem。Rev。390(1944)。
前述反應(yīng)路線制備的化合物通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法很容易轉(zhuǎn)變成所要2-Y′-X-取代的-2H-咪唑(Y′定義為Y，除非-SR1和-SCH2CH2R1R2不存在)。利用式Ⅰd咪唑的2-氰基衍生物作為這種轉(zhuǎn)變開始的原料實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變是容易的。
氰基衍生物用咪唑(Ⅰd)和氯化氰反應(yīng)很容易制備，反應(yīng)在氮氣保護(hù)下，在溶劑最好在乙腈或甲苯和室溫下進(jìn)行，然后在0℃以下用堿處理反應(yīng)產(chǎn)物，堿最好為三乙胺。這些方法在本領(lǐng)域是標(biāo)準(zhǔn)的和熟知的。
氰基通過標(biāo)準(zhǔn)的還原方法，用熟知的催化劑，(即，LiAlH4或H2/pto2或H2/pd/c/HCl)很容易轉(zhuǎn)變成它的氨甲基衍生物。氨甲基部分(-CH2NH2)的烷基化在適宜的醛存在下用博歇還原實現(xiàn)(即，在pH4.5-5.0，室溫，在乙醇中與RCHO/NaCNBH3反應(yīng))。亞胺酯(Y為HN＝C-OR)由適宜的醇和氰基衍生物反應(yīng)制備。亞胺酯(HN＝C-OR)在酸中和適宜的胺反應(yīng)很容易轉(zhuǎn)變成它的脒基衍生物(Y是HN＝C-NR1R2)，然后在乙醇溶劑且1當(dāng)量酸的存在下和羥胺反應(yīng)則轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基脒(Y是HON＝C-NH2)。此衍生物在1當(dāng)量酸的存在下用胺處理可轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛苌?即，Y是HO-N＝C-NR1R2)。在吡啶(溫?zé)?中用H2S處理脒(Y是HO-N＝C-NH2或HN＝CNR1R2)產(chǎn)生相應(yīng)的硫酰胺(Y是S＝C-NH2或S＝C-NR1R2)。另一方法是在吡啶中用H2S處理氰基部分生成所要的硫酰胺(Y是S＝CNH2)。酸催化腈生成酰胺(Y是CONH2)。
下面的實例僅描述了制備本發(fā)明化合物的各種技術(shù)和方法，應(yīng)當(dāng)知道它們并無限制本發(fā)明定義的化合物范圍的意向。
實例11，3-二氫-1-(2-噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮33.6g(0.3mol)噻吩-2-卡波克斯醛(Carboxaldehyde)，39.9g(0.3mol)氨基乙醛縮二乙醇，0.3gTsoH和200ml乙醇的混合物置于500ml燒瓶中，然后加熱回流。兩小時后，濃縮反應(yīng)液，殘渣溶在250ml乙醇里。分小份加入固體NaBH4(12.5g，0.33mol)。反應(yīng)回流1-1/2小時，然后冷卻至室溫，倒入冷水中。產(chǎn)物用CH2Cl2(2×250ml)萃取。萃取液用Na2SO4干燥后，濃縮得66.7g淺黃油狀粗產(chǎn)品，22.9g(0.1mol)粗胺與11.7g(0.12mol)KSCN，150ml乙醇，40ml水和15ml濃鹽酸一起置于500ml燒瓶中。反應(yīng)回流5小時后，反應(yīng)液倒進(jìn)1升冰水里。收集白色結(jié)晶，干燥得12.0g(61%)產(chǎn)品，熔點128-130℃(乙醇)。
實例21，3-二氫-1-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-2H-咪唑-2-硫酮方法將10.9g(0.1mol)1-甲基-2-吡咯卡波克斯醛，13.1g(0.1mol)氨基乙縮醛，0.1gTSOH·H2O和200ml乙醇的混合物回流2小時。冷卻、濃縮混合物得棕褐色油狀物。將殘余物溶在200ml乙醇中，然后慢慢加入4.2g(0.11mol)固體NaBH4。NaBH4加完后，回流反應(yīng)液兩小時，然后將冷卻的反應(yīng)混合物倒進(jìn)1升水中。用CH2Cl2(2×200ml)萃取產(chǎn)物，萃取液用Na2SO4干燥，然后濃縮得24.2g粗乙縮醛衍生物。將乙縮醛衍生物(22.6g，0.01mol)和11.6g(0.12mol)KSCN，150ml乙醇，40mlH2O和15ml濃鹽酸混和，回流此混合物6小時，然后將混合物倒進(jìn)1升冰水里。收集并干燥所得結(jié)晶。
實例31，3-二氫-1-(4-吡唑甲基)-2H-咪唑-2-硫酮將9g(0.14mol)4-吡唑卡波克斯醛，0.1gTSOH，18.6g(0.14mol)氨基乙醛縮二乙醇150ml乙醇的混合物熱回流1-1/2小時。冷卻并濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶在200ml乙醇中，慢慢加入5.7g(0.15mol)固體NaBH4，然后回流所得混合物3小時，再將混合物倒入水中。用CH2Cl2(2×150ml)萃取中間體氨基乙縮醛衍生物。萃取液用Na2SO4干燥，然后濃縮所得混合物得到32.1g棕褐色殘余物。將所有殘余物溶在150ml乙醇中，然后再加15.5g(0.16mol)KSCN，40mlH2O和15ml濃鹽酸?；亓骰旌衔?小時，然后冷卻混合物，再將混合物倒入1升冰水里，用稀NaOH中和。收集并干燥所得結(jié)晶。
實例4
1，3-二氫-1-(4-嘧啶基甲基)-2H-咪唑-2-硫酮將10.8g(0.1mol)-4-嘧啶卡波克斯醛，13.1g(0.1mol)氨基乙醛縮二乙醇，0.1gTSOH和300ml乙醇的混和物置于500ml圓底燒瓶中。反應(yīng)回流2小時，然后濃縮得粗亞胺。亞胺溶于250ml乙醇中，然后慢慢加入3.8g(0.1mol)固體NaBH4。加完NaBH4后，混合物回流2小時。反應(yīng)液用水稀釋至1升，然后用CH2Cl2(2×250ml)萃取胺衍生物。萃取液用Na2SO4干燥后，進(jìn)行濃縮，得橙黃色油狀的胺。此胺不經(jīng)進(jìn)一步提純，即溶在200ml乙醇中，然后加入11.6g(0.12mol)KSCN，40ml水和15ml濃鹽酸。反應(yīng)回流6小時，然后冷卻，倒入冰中，然后收集呈結(jié)晶的所要產(chǎn)物，并真空干燥。
實例51，3-二氫-1-(2-(5-甲基咪唑)甲基)-2H-咪唑-2-硫酮將11.0g(0.1mol)4(5)-甲基-2-咪唑卡波克斯醛，13.3g(0.1mol)氨基乙醛縮二乙醇，0.2gTSOH和200ml乙醇的混合物加熱至回流。1小時后，反應(yīng)冷卻并濃縮。殘余物溶于200ml乙醇，然后分小批加入固體NaBH43.8g(0.1mol)。然后反應(yīng)回流2小時，反應(yīng)液倒入1.2升水中，然后用CH2Cl2(2×200ml)萃取。CH2Cl2液用Na2SO4干燥，然后濃縮得棕褐色油狀物。此油狀物溶于200mol乙醇中，然后加入11.6g(0.12mol)KSCN，40ml水和15ml濃鹽酸。反應(yīng)液回流6小時。反應(yīng)液冷卻后，倒進(jìn)1升冰中。減壓抽濾收集呈棕褐色結(jié)晶的產(chǎn)物，然后干燥產(chǎn)物。
實例61，3-二氫-1-(2-呋喃甲基)-2H-咪唑-2-硫酮將38.4g(0.4mol)呋喃-2-卡波克斯醛，53.2g(0.4mol)氨基乙醛縮二乙醇和100ml乙醇置于500ml燒瓶。此溶液回流1-1/2小時。然后減壓濃縮得橙黃色油狀物。此油狀物溶在150ml乙醇然后慢慢加入17g(0.45mol)NaBH4。此混合物回流1-1/2小時，然后冷卻，用水稀釋。加少量冰醋酸破壞過量NaBH4。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取產(chǎn)物。萃取液用Na2SO4干燥后濃縮，得70.3g氨基衍生物;21.3g(0.1mol)氨基衍生物置于500ml燒瓶中，然后加入11.7g(0.12mol)KSCN，150ml乙醇，40ml水和15ml濃鹽酸。反應(yīng)液回流5小時。冷卻的反應(yīng)液用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。萃取液用Na2SO4干燥，然后濃縮得14.7g粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品通過閃式柱層析提純(4%MeOH/CH2Cl2洗脫)得4.75g(26%)所要產(chǎn)物。熔點105.5-108℃(乙酸乙酯)。
實例71，3-二氫-1-(噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮在0℃，充有氮氣條件下，將11.3g(0.1mol)2-氨甲基噻吩加到含19.6g(0.11mol)1，1′-硫代羰基二咪唑的200ml無水甲苯中。反應(yīng)在0℃進(jìn)行4小時。然后加入10.5g(0.1mol)氨乙醛縮二甲醇，反應(yīng)液在80℃加熱2小時。除去甲苯，將殘余物溶在100ml乙醇，15ml水和15ml濃鹽酸中?；旌衔锘亓?小時，然后冷卻倒進(jìn)1升冰中，重結(jié)晶(溶劑為1/1EtOH/H2O)得所要產(chǎn)物，產(chǎn)物呈白色光澤結(jié)晶，熔點128-130℃。
實例81，3-二氫-1-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-硫酮在0℃，充有氮氣條件下，將14.1g(0.15mol)4-氨基吡啶加到含28.5g(0.16mol)1，1-硫代羰基二咪唑和300ml無水DMF的溶液中。反應(yīng)在0℃進(jìn)行4小時。往生成的4-異硫基-氰酰吡啶中加15.8g(0.15mol)氨基乙醛縮二甲醇，反應(yīng)混合物在80℃加熱24小時。反應(yīng)液倒進(jìn)水中，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸發(fā)得到深色殘余物。此殘余物溶于200ml乙醇、20ml水和20ml濃鹽酸中?；旌衔锘亓?小時，然后冷卻倒入1升冰中。產(chǎn)物提純后，得到棕褐色固體的結(jié)晶產(chǎn)物。
實例91，3-二氫-1-(2-噻吩基)-2H-咪唑-2-硫酮將200ml甲苯中的2-異硫氰酰噻吩(16.9g，0.12mol)，氨基乙醛縮二甲醇(12.6g，0.12mol)混合物回流2小時。除去甲苯后，殘余物溶于200ml乙醇，然后加入45ml濃鹽酸。反應(yīng)液回流5小時后，倒入冰中。收集產(chǎn)品，用重結(jié)晶提純。
用相似方式，即通過與反應(yīng)路線A到C相關(guān)的普通方法和前述實例的具體方法來制備下面的1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮。
5-氯-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，5-溴-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，5-甲基-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，4-苯基-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，5-芐基-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，5-氰基-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，5-氟-1-(2-噻吩甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮，和它們的1-(2-噻吩乙基)，1-(2-噻吩丙基)，1-(2-噻吩丁基)和1-(2-噻吩基)同系物。
同樣，前述的相應(yīng)類似物可制備相應(yīng)的1-位吡唑基，呋喃基，嘧啶基，吡咯基和咪唑基取代的1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮。
實例101-(2-噻吩基)咪唑在氮氣流下，將固體咪唑(34g，0.5mol)小心加到懸浮在500ml干燥DMF的20.9g(0.55mol)50%NaH中。待氫氣放完后，將溶在100mlDMF中的2-碘噻吩115g(0.55mol)加到上面反應(yīng)混合物中，反應(yīng)在150℃加熱18小時。反應(yīng)液冷卻后，用2升水稀釋，然后用乙酸乙酯(3×400ml)萃取產(chǎn)物。萃取液用Na2SO4干燥后，除去溶劑得粗1-(2-噻吩基)咪唑。產(chǎn)物減壓蒸除提純。
實例111-(3-噻吩甲基)咪唑方法在三頸圓底燒瓶中回流11.6g(0.17mol)咪唑，30g(0.17mol)3-溴甲基噻吩，46g(0.33mol)K2CO3和400ml干燥丙酮的混合物?；亓?小時后，過濾反應(yīng)混合物，用丙酮洗去無機(jī)固體。減壓除去丙酮，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗幾次乙酸乙酯后，然后用Na2SO4干燥，濃縮洗滌過的乙酸乙酯層得淺黃色油狀物。
實例122-氰基-1-(3-噻吩甲基)咪唑在帶有氮氣起泡器，氣體進(jìn)氣管，溫度計和隔膜的250ml4-頸燒瓶中加入100ml乙腈并將氯化氰(15g，0.24mol)以氣態(tài)通入乙腈中。用冰浴冷卻此溶液，然后加入8.2g(0.05mol)1-(3-甲基噻吩基)-2H-咪唑。無色溶液轉(zhuǎn)變?yōu)辄S橙色和大約1小時待橙色沉淀形成后，冷卻橙色沉淀至-20℃，然后慢慢加入42ml(0.3mol)三乙胺，維持溫度在0℃以下。1小時后，在室溫將反應(yīng)液倒入600ml飽和NaHCO3中，然后用乙醚(3×150ml)萃取。合并并干燥萃取液，除去溶劑，得棕褐色油狀物。此油狀物經(jīng)Kugelrohr蒸餾提純得無色油狀物。
用相似方式，按照本實例的方法，通過處理實例13的1-取代-4X(或5X)-1，3-二氫-咪唑可制備相應(yīng)的2-氰基衍生物。
實例131-(4-吡啶)咪唑?qū)嵗?制備的5.9g(0.028mof)1，3-二氫-1-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-硫酮和23.0g阮內(nèi)鎳和10ml濃氫氧化銨混合。所得黑色淤漿回流2小時，然后過濾除去催化劑鎳。減壓除去乙醇，然后用CH2Cl2(2×100ml)萃取產(chǎn)物。萃取液用Na2SO4干燥，然后濃縮得1-(4-吡啶基)咪唑。
用相似方式，將可通過實例1-9方法制備的2-硫酮按本例的方法可轉(zhuǎn)變成它們相應(yīng)的還原產(chǎn)物。
實例142-〔1-(2-噻吩甲基)-咪唑〕草酸甲醋溶于100ml乙氰的1-(2-噻吩甲基)咪唑(4g，0.024mol)溶液和3.0g草酰氯甲酯(metyl oxalyl chloride)混合。溶液攪拌1小時，然后加入4.1ml(0.03mol)Et3N。則溶液顏色發(fā)生改變，白色沉淀生成。(薄層層析(60%乙酸乙酯/正己烷展開)表明主要為一點)。此混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯(2×150ml)萃取產(chǎn)物。萃取液用Na2SO4干燥后濃縮，得6.7g棕色油，通過閃式柱層析(60%乙酸乙酯/正己烷洗脫)得6.2g所要產(chǎn)物，為橙黃色油狀物。
用相似方法，通過處理按實例13方法制備的1-取代-4X(或5X)-1，3-二氫-咪唑，可制備α-酮酯類似物，此α-酮酯通過標(biāo)準(zhǔn)方法也可轉(zhuǎn)變成α-酮酸類似物。
實例151-(2-噻吩甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑。
將8g(0.041mol)1，3-二氫-1-(2-噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮，5.9g(0.041mol)2-二甲基氨基氯代乙烷的鹽酸鹽，200ml乙醇和17m15NNaOH在環(huán)境溫度攪拌18小時。減壓除去乙醇，用εt2O萃取產(chǎn)品。加氯化氫的乙醚溶液制備鹽酸鹽。收集并干燥吸濕的白色固體。
用相似方法，通過用適宜的2-硫酮代替反應(yīng)物和使用本實例的具體方法，可制備下列物質(zhì)1-(2-噻吩丙基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(3-噻吩甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(4-吡唑甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-2-(二甲基氮乙基硫)-咪唑，1-(2-噻唑甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(4-噻啶甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(5-甲基咪唑-2-基甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(2-呋喃甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(4-吡唑甲基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(2-噻吩基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，
1-(3-噻吩基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(4-吡唑基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(1-甲基-2-吡咯基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(4-噻啶基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(2-呋喃基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，1-(4-吡唑基)-2-(二甲基氨乙基硫)-咪唑，和上述化合物的去烷基化的氨乙基硫類似物。
實例162二氨甲基-1-(3-呋喃甲基)咪唑?qū)?0g(0.021mol)2-氰基-1-(3-呋喃甲基)-2H-咪唑，20ml氯化氫的乙醇溶液，20ml乙醇和1g10%Pd/c置于帕爾氫化器中，初始壓力為52psi(1psi＝0.068大氣壓力)18小時后，從帕爾氫化器轉(zhuǎn)移走反應(yīng)混合物，加20mlH2O到反應(yīng)混合物中，過濾除去催化劑，然后濃縮濾液得不甚白的固體，此固體用含少量濃鹽酸的乙醇重結(jié)晶得呈白色結(jié)晶的所要產(chǎn)物。
用相似方法，由實例12方法制備的2-氰基衍生物可采用本實例的方法轉(zhuǎn)變成其2-氨基甲基衍生物。
實例172-(〔1-(3-呋喃甲基)咪唑〕甲基亞胺酸乙酯在氮氣中，冷卻到-10℃，機(jī)械攪拌2-氰基-1-(3-噻吩甲基)咪唑(10g，0.052mol)，絕對乙醇(2.4g，0.052mol)和500ml氯仿組成的溶液。溫度保持在0℃以下，將無水HCl通入反應(yīng)液，費時1小時，在0℃干燥氮氣下攪拌1小時。然后通過將干燥氮氣通過往反應(yīng)液中鼓泡而除去過量氯化氫，用飽和冷碳酸氫鈉溶液震搖氯仿溶液。用Na2SO4干燥后濃縮，得無色油狀物，該油狀物迅速結(jié)晶。
用相似的方法，由實例12方法制備的2-氰基衍生物可用本實例的方法轉(zhuǎn)變成它們的亞氨基酯類似物。
實例181-(3-噻吩甲基)-2-硫代酰氨基咪唑往20ml吡啶和實例21的脒(3.0g，0.015mol)的溶液中通硫化氫5分鐘。反應(yīng)物在50℃加熱8小時。冷卻后，減壓除去大部分吡啶。殘余物加入200ml冷水。映集黃色固體并干燥。
實例191-(3-噻吩甲基)-2-酰氨基咪唑?qū)⒗?2的腈5.0g(0.026mol)與120ml濃鹽酸的混合物置于500ml圓底燒瓶中。加少量醇以促進(jìn)腈的溶解。反應(yīng)回流8小時，然后蒸除乙醇，收集白色結(jié)晶并干燥。
用相似方法，由例12方法制備的2-氰基衍生物可采用本實例方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊?-酰氨基衍生物的類似物。
實例201，3-二氫-1-(2-噻唑甲基)-2H-咪唑-2-硫酮在500ml圓底燒瓶中加入6g(0.053mol)2-噻唑卡波克斯醛，7.0g(0.053mol)氨基乙醛縮二乙醇，0.1gTSOH，和150ml乙醇。反應(yīng)回流2小時，然后冷卻和濃縮。殘余物重溶在200ml乙醇中，然后加入2.3g(0.06mol)NaBH4。反應(yīng)回流4小時，然后倒入500ml水中。氨基衍生物用CH2Cl2(2×100ml)萃取，萃取液用Na2SO4干燥后，濃縮得橙紅色油狀物。將整個產(chǎn)物溶于200ml乙醇，然后加入5.1g(0.053mol)KSCN，30ml水和8ml濃鹽酸。反應(yīng)液回流6小時，冷卻，然后倒入1升冰水中，收集棕褐色固體并干燥。
實例211-(3-噻吩甲基)咪唑甲基亞胺酰胺鹽酸鹽在20ml乙醇中實例17的亞胺酯(12g，0.051mol)乙醇溶液用4.0g(0.074mol)NH4Cl處理。溶液在室溫攪拌7小時，然后濃縮得白色固體。重結(jié)晶(乙醇)得無色結(jié)晶的脒鹽酸鹽。
用相似方法，按實例17方法制備的2-亞胺酯(或它們的N-烷基衍生物)可按本例的方法轉(zhuǎn)變?yōu)殡哐苌铩?br>實例221-(2-噻吩甲基)-2-咪唑甲基亞胺羥基酰氨鹽酸鹽將實例17的2g(0.0085mol)亞胺酯和0.63g(0.009mol)鹽酸羥胺置于100ml乙醇中攪拌24小時。反應(yīng)液用水稀釋，收集呈白色結(jié)晶的所要產(chǎn)品，然后干燥產(chǎn)品。
用相似方法，由實例17方法制備的亞胺酯可通過這個例子的方法轉(zhuǎn)變成它們相應(yīng)的羥基脒。
本發(fā)明的化合物在體外和體內(nèi)顯示有價值的藥理作用在于它們是多巴胺-β-羥基化酶(DBH)抑制劑，因此預(yù)計它們用于治療高血壓時是有價值的治療劑。
本發(fā)明化合物的DBH抑制特性可在體外通過標(biāo)準(zhǔn)熟知的方法即在多巴胺β-羥基化酶存在下分析酪胺向去甲對羥福林的轉(zhuǎn)變而很容易測定，DBH的酶氧化作用在水溶液中測定，條件為在分子氧，電子供給體象抗壞血酸鹽存在下，以及酶在PH為5和溫度20-40℃，最好為37℃的必要輔助因子。試驗化合物根據(jù)所要濃度加入。然后此系統(tǒng)放置培養(yǎng)?；钚酝ㄟ^用極譜電極和S.May et al.，J.Biol chem.256，2258(1981)方法的氧監(jiān)測器測量氧氣吸收來測定。當(dāng)試驗化合物按上述方法試驗時，抑制作用以使DBH活性減半(IC50)的化合物的克分濃度表示。本發(fā)明一些化合物的IC50(以微摩爾單位表示)值見表1。
本發(fā)明化合物也可按菲力斯(Felice)方法進(jìn)行體內(nèi)DBH抑制性質(zhì)試驗，見Felice and Kessinger，J，Neurochem，31，1461-1465(1978)，其中測定了對未梢多巴胺和去甲腎上腺素水平的影響。在實驗中給自發(fā)的高血壓大鼠按50mg/每公斤體重給藥(腹膜內(nèi))，三小時后處死。測定了平均結(jié)果(以微克多巴胺/每克心臟組織表示)用對照的大鼠和用實驗化合物治療給藥的大鼠之間的差異作為測定化合物的體內(nèi)(DBH)抑制作用。本發(fā)明一些化合物的結(jié)果見表1。
本發(fā)明化合物降低血壓的能力按標(biāo)準(zhǔn)熟知的方法用自發(fā)高血壓大鼠(SHR′S)作體內(nèi)測定。本實驗化合物給大鼠腹膜內(nèi)給藥，用血壓監(jiān)視器連續(xù)監(jiān)視血壓，由于DBH是兒萘酚胺合成路線中的主要的酶，可以預(yù)料，抑制劑的存在會降低生成的兒萘酚胺的量，因此，具有抗高血壓作用?？垢哐獕旱脑囼灲Y(jié)果見表1。
表1體外和腹膜內(nèi)按50mg/kg給藥，劑量后3小時SHR′S體內(nèi)DBH抑制作用。
化合物 IC50心臟DA 最大變化MBP(uM) (ug/g) (mmHg)1 5.4 對照0.024±0.003 -30±21a給藥0.066±0.005＊＊＊(18%)2 1.6 對照0.024±0.003 -21±27給藥0.066±0.012＊＊＊(12%)3 1.0 對照0.024±0.003 -給藥0.079±0.004＊＊＊-4 8.1 對照0.021±0.002 -22±5給藥0.046±0.009＊＊＊(13%)5 6.0 對照0.021±0.002 -37±19給藥0.048±0.004＊＊＊(10%)6 2.9 對照0.025±0.007 -42±17給藥0.045±0.005＊＊＊(25%)化合物1-1，3-二氫-1-(2-噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮。
化合物2-1，3-二氫-1(3-噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮。
化合物3-1-(2-呋喃甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮。
化合物4-1〔(5-氯-2-噻吩基)甲基〕1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮。
化合物5-1，3-二氫-1-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-2H-咪唑-2-硫酮。
化合物6-1-〔(氟-2-噻吩基)甲基〕-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮。
＊自發(fā)高血壓鼠。＊＊＊p＜0.001a表示平均偏差±標(biāo)準(zhǔn)偏差基于上述結(jié)果，并與有用的已知化合物相似實驗結(jié)果比較，本發(fā)明化合物在1至100微摩爾濃度范圍內(nèi)顯示出DBH抑制作用，(即，它們的IC50作用)并可預(yù)料在按大約每公斤體重給藥10mg至100mg范圍內(nèi)顯示出實驗中的抗高血壓活性。
確定無疑在大多數(shù)大類別適合于用作化療的化合物中，總是一些亞族和一些特定化合物顯示比其母族更好的活性。由此可以預(yù)料，式1的那些化合物，其中X是氫或低級烷基(特別是甲基和乙基)是較好的化合物;Y是SH或-SCH2CH2NH2，-CH2NH2或脒的化合物也是較好的化合物;n是1或3的化合物較好，雜環(huán)是2-或3-噻吩或2-，3-呋喃，特別是這些雜環(huán)上連有鹵素或低級烷基的化合物是較好的。具體的較好化合物是2-〔1-(2-噻吩甲基)-咪唑〕草酸酯;
2-氨甲基-1-(3-噻吩甲基)咪唑;
1，(3-噻吩甲基)咪唑甲基亞胺酰胺鹽酸鹽;
1，3-二氫-1-(2-噻唑甲基)-2H-咪唑-2-硫酮;
1，3-二氫-1-(2-噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮;
1，3-二氫-1-(2-呋喃甲基)-2H-咪唑-2-硫酮;
1-(2-噻吩甲基)-2-咪唑甲基亞胺羥基酰胺鹽酸鹽;
1，3-二氫-1-(3-噻吩甲基)-2H-咪唑-2-硫酮;和1，3-二氫-1(4-吡唑甲基)-2H-咪唑-2-硫酮;
綜上所述，本發(fā)明的化合物可用做治療高血壓。在治療高血壓時，本發(fā)明化合物可以組合物應(yīng)用，象用于口服的片劑，膠囊或醌劑，用于直腸給藥栓劑，用于非腸道或肌內(nèi)給藥的無菌溶液或懸浮劑等等。需要治療的患者(動物和人)服用本發(fā)明化合物可得到滿意的療效。雖然服藥劑量因人而異，并取決于病的性質(zhì)和程度，病人的體重，飲食及耐藥，聯(lián)合使用的藥物和本領(lǐng)域熟知的其它因余，但劑量范圍一般按每天每公斤病人體重服大約10至100mg，可以一次服用或分次服用。這些劑量范圍自然可根據(jù)需要以劑量單位加以調(diào)整以滿足把一天劑量分開使用，正如上面所述說明的，劑量是根據(jù)病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，病人的體重、具體飲食和其它因素改變的。
這些結(jié)合物一般可按本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法組成藥物組合物。
1至100mg化合物或式1化合物的混合物或生理上適宜的鹽與生理上可接受的媒介載體，賦型劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑，調(diào)味劑等組合成一單位劑量，形成實用藥物。在這些制劑或制品中活性成份的量是在已述范圍內(nèi)的適宜劑量。
在片劑，膠囊劑等中加的佐劑見下面粘接劑象樹膠黃蓍膠、金合歡膠、玉米粉或白明膠;賦形劑象微晶纖維素;崩解劑象玉米粉、凝膠粉，藻酸(algenic acid)等;潤滑劑象硬酯酸鎂;甜味劑象蔗糖，乳糖或糖精;調(diào)味劑象薄荷糖，冬青油或櫻桃。當(dāng)藥做成膠囊劑時，除了包有上述類型物質(zhì)外，還含有液體載體象脂肪油。各種其它物質(zhì)可用做包衣或用來修飾劑型的物理形態(tài)。例如，片劑可用蟲膠，糖或二者一起包衣。糖漿或配劑可含有活性化合物，蔗糖做為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯做為防腐劑，染料和調(diào)味劑象櫻桃或橙色調(diào)味劑。
用于注射的無菌制劑能按照常規(guī)方法配方，通過將活性物質(zhì)溶在或懸浮在載體中制成，載體有用于注射的水，天然植物油象芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪載體象油酸乙酯等。緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等根據(jù)需要添入。
權(quán)利要求
1.制備包括2-硫酮至變異構(gòu)體的下式化合物
和其無毒適于藥用鹽的方法，其中n是0或1-4整數(shù)，X是氫，氰基，C1-6低級烷基，氯，溴，苯基或芐基，Z-取代的苯基和芐基，Z是C1-6低級烷基或鹵素，Y是氫，氨甲基，酰氨基，α-酮酸和它們C1-6酯，硫酰氨基，脒基，氨乙硫基，或巰基，或滿足下述條件，當(dāng)Y是巰基或氨乙基硫時，X是氫，(Het)X1是雜環(huán)基，它包括下列雜環(huán)基噻吩基，呋喃基，吡唑基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基和咪唑-2-基，并被鹵素或C1-6低級烷基任意取代，此方法包括(a)在堿金屬異氰酸鹽存在下用酸的水溶液處理式(Ⅱ)西夫堿使環(huán)合產(chǎn)生式Ⅲ化合物X1-(Het)-(CH2)nNHCHX2CH(O-C1-6烷基)2
其中n不是0，X2是氫，氰基，C1-6烷基，苯基，或芐基，苯基或芐基可由C1-6烷基任意取代，(b)用酸的水溶液處理式Ⅳ化合物使之環(huán)合產(chǎn)生式Ⅴ化合物。
(c)在堿存在下，環(huán)境溫度，用式為R1R2NCH2CH2鹵代物的氨基鹵代乙烷與式Ⅴ化合物進(jìn)行烷基化產(chǎn)生式Ⅵ化合物
(d)在惰性氣流室溫下，用鹵化氰處理使式Ⅷ化合物氰化，接著，上面所得的產(chǎn)物不經(jīng)分離直接用堿處理，在0℃以下制得式Ⅷ化合物
(e)式Ⅷ化合物氰基的轉(zhuǎn)變(1)通過化學(xué)還原方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗陌奔谆苌?，在Borsch還原條件下將Ⅷ和適宜的醛反應(yīng)從而將氨甲基任意地轉(zhuǎn)變成它的相應(yīng)N-烷基衍生物，(2)式Ⅷ和適宜的醇反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗膩啺孵パ苌?即，HN=COR)接著(a)在酸性介質(zhì)中和適宜的胺反應(yīng)將HN=C-OR任意地轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的脒基衍生物(即，HN=C-NH2或HN=C-NR1R2，然后在吡啶中和H2S反應(yīng)任意地將上述脒基轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊南鄳?yīng)硫氨?；苌?即，S=C-NH2或S=C-NR1R2)(b)在1當(dāng)量酸的存在下用適宜胺處理將HN=C-OR轉(zhuǎn)變?yōu)樗牧u脒(即，HON=C-NH2)衍生物，然后衍生物任意地轉(zhuǎn)變?yōu)樗耐榛苌?即，HON=C-NR1R2)，(3)在吡啶中用做H2S反應(yīng)變?yōu)榈牧蝓０费苌?即S=C-NH2)和(4)用酸催化劑變?yōu)樗孽０贰?br>2.適宜用于治療高血壓的藥物組合物包括和藥物可用載體混合的多巴胺β羥基化酶抑制劑1-(2-噻吩甲基)-1H-咪唑-2-硫酮。
專利摘要
本發(fā)明涉及新咪唑衍生物，它們是多巴胺β-羥基化酶的抑制劑，用于抗高血壓。
文檔編號C07D417/06GK87103323SQ87103323
公開日1988年2月3日 申請日期1987年5月5日
發(fā)明者馬修斯·唐納德·P, 麥卡錫·詹姆斯·R, 惠頓·杰弗里·P, 布羅爾斯馬·小羅伯特·J 申請人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan