專利名稱:抗心律不齊藥劑及其制備方法
本發(fā)明涉及作為抗心律不齊藥的某些磺胺類，及其中間產(chǎn)物。
本發(fā)明的抗心律不齊化合物延長在心肌和傳導(dǎo)組織中動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，因此，增加對(duì)過早刺激的不應(yīng)性(refractoriness)。所以，按照Vaughan Williams的分類，它們是第三類抗心律不齊藥物(抗心律不齊作用，E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)。它們無論從體外和體內(nèi)對(duì)前房，心室和傳導(dǎo)組織的作用都是有效的，從而對(duì)于防治多種室性的和室上性的心律不齊是有用的，其中包括前房的和心室的纖維性顫動(dòng)。因?yàn)樗鼈儾荒芨淖冊(cè)谄渖线M(jìn)行搏動(dòng)的速度，它們比現(xiàn)有藥劑(大多數(shù)是第一類)有較少加速或加重心律不齊的傾向，并且也較少產(chǎn)生神經(jīng)病的副作用。一些化合物還具有增強(qiáng)收縮力的效能，所以它們特別有利于損傷了心泵動(dòng)能的病人。
本發(fā)明提供下式化合物及其鹽類。
其中，Ra是-NO2，-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基;
Rb是-NO2，-NH2或R3，這里R3是-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5，這里R4和R5各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基或同與它們所聯(lián)的氮原子一起表示一個(gè)1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或N-甲基哌嗪-1-基，但必須當(dāng)Ra和Rb之一是-NO2，另一個(gè)就不是-NH2;
X是O、S或直接鍵;
Y是由甲基任意取代的1，2-亞乙基;
“alk”是1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”由甲基任意取代;
R是C1-C4烷基;
和R2是H、鹵、CF3或C1-C4烷基。
式(A)包括抗心律不齊藥的化合物和用于制備這些抗心律不齊藥物的合成中間產(chǎn)物的化合物。那些有抗心律不齊活性的化合物具有下列式(Ⅰ)，其余化合物僅是合成的中間產(chǎn)物。
本發(fā)明提供下式抗心律不齊藥，及其可作藥用的鹽類。
其中，R和R1各自獨(dú)立地是C1-C4烷基;
X是O、S或直接鍵;
Y是由甲基任意取代的1，2-亞乙基;
“alk”是1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”由甲基任意取代;
R2是H、鹵CF3或C1-C4烷基;
和R3是式-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5的基團(tuán)，其中R和R各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基或同與它們所聯(lián)的氮原子一起表示1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或N-甲基哌嗪-1-基。
“鹵”指F、Cl、Br或I。C3和C4烷基可以是直鍵或支鏈。
R較好是CH3或C2H5，最好是CH3。R較好是CH3?！癮lk”的例子有-(CH2)n-(其中n為2、3或4)、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-?！癮lk”較好是-(CH)-(其中n是2、3或4)、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-?！癮lk”最好是-(CH2)2。X較好是O。Y較好是-(CH2)2-。R2較好是H、CH3或Cl。R2最好是H。R3較好是-CONH2、-CONHCH3-、-CON(C2H5)2、
或-NHSO2CH3。R3最好是-NHSO2CH3。
一組較好的化合物具有如前面定義過的式(Ⅰ)，其中R、R1、R2、R3和“alk”如在式(Ⅰ)中已定義過那樣Y為-(CH2)2-，X是O或S。另一較好的組具有式(Ⅰ)，其中R、R1、R2、R3和“alk”如在式(Ⅰ)中已定義過那樣，X是直接鍵、Y是-(CH2)2-。
較好的個(gè)別化合物具有式
第一個(gè)所舉的化合物為最好。
式(Ⅰ)化合物的可作藥用的鹽類包括從酸形成的酸加成鹽，該酸形成含有可作藥用的陰離子的無毒性酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽?；衔镆残纬山饘冫}，其較好的例子有堿土金屬鹽和堿金屬鹽。鈉鹽和鉀鹽最好，這些鹽可用常規(guī)技術(shù)制備。
為了評(píng)價(jià)化合物對(duì)前房不應(yīng)性的作用，把豚鼠右側(cè)心房安放在生理鹽水浴中，一端同力轉(zhuǎn)換器連接。用1赫芝場(chǎng)電極刺激組織。通過在每第8個(gè)基本刺激(S1)之后引進(jìn)早期刺激(S2)來測(cè)量有效不應(yīng)周期(ERP)。S1S2聯(lián)結(jié)間期逐漸增加，直到S2可再現(xiàn)地發(fā)出傳播反應(yīng)(propagated response)為止。這就可定義為ERP。然后測(cè)定ERP增加25%(ED25)所需的化合物濃度。也可在培養(yǎng)在生理鹽水中的豚鼠右乳頭肌肉測(cè)量ERP。用雙極電極在一端刺激肌肉，而在另一端通過一個(gè)單極表面電極記錄傳播的電記錄圖。如上述那樣用額外刺激技術(shù)測(cè)定ERP。通過測(cè)量在刺激電波(stimulus artefact)和電記錄圖的峰之間的間距(即、使搏動(dòng)沿肌肉長度通過所需的時(shí)間)從數(shù)字儲(chǔ)存示波器中得到傳導(dǎo)時(shí)間。
當(dāng)前房或右心室以恒速跳動(dòng)時(shí)，也可通過額外刺激技術(shù)在麻醉的或神志清醒的狗身上測(cè)量前房和心室的ERP。
式(Ⅰ)化合物可單獨(dú)給藥，但通常是根據(jù)擬用的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)用藥慣例所選用的藥物載體混合給藥。這些藥物可給患心律不齊的病人服用，也可給那些可能要發(fā)展成心律不齊的人預(yù)防服用。例如，這些藥物可以含有如淀粉或乳糖的賦形劑作成片劑的形式口服，或者以單獨(dú)的膠囊或與賦形劑一起作成的膠囊給藥，或者以含香味劑或加色劑的劑或懸浮劑的形式用藥。它們也可以腸胃外注射，例如，靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射。對(duì)于腸胃外給藥，它們最好在無菌水溶液的形式下使用，該無菌水溶液可含其它溶質(zhì)，例如，含有能使成為等滲溶液的足夠的鹽類或葡萄糖。
對(duì)于治療或預(yù)防性治療患心臟病的人，例如，患室性和室上性心律不齊，其中包括心房和心室纖維顫動(dòng)的人，式(Ⅰ)化合物對(duì)每個(gè)平均體重為70公斤的成年病人要求一天口服劑量范圍在1至75毫克，每天可分直到四次服用。當(dāng)需要時(shí)，希望時(shí)靜脈給藥的病人，每單劑量范圍在0.5到10毫克之內(nèi)。對(duì)于嚴(yán)重的心臟心律不劑者最好用靜脈注射途徑處理，以便使其迅速轉(zhuǎn)變?yōu)檎９?jié)律。因此，對(duì)于一個(gè)典型成年著人來說，片劑或膠囊在適當(dāng)?shù)馁x形劑或載體中可以含有例如1到25毫克的活性化合物。象內(nèi)科醫(yī)生所知道的那樣，可根據(jù)所治療對(duì)象的體重和條件而變化。
因此，本發(fā)明提供一種包括如上定義的式(Ⅰ)化合物或它們的可作藥用的鹽，連同稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明還提供一種預(yù)防或減輕人類心律不齊的方法，其中包括給上述病人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或它們的可作藥用的鹽，或如上所定義的藥用組合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供式(Ⅰ)化合物或它們的可作藥用的鹽，用作藥物特別是作為抗心律不齊藥物。
本發(fā)明也提供式(Ⅰ)化合物或它們的可作藥用的鹽的使用，供制備預(yù)防或減輕心臟心律不齊病的藥物。
路線Ⅰ式(Ⅰ)化合物可用下列通常路線制備，其中R、R1、R2、R3、alk、X和Y如式(Ⅰ)所定義。從其中Ra為-NH2的化合物開始
反應(yīng)在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中、于室溫下、任意在一種堿(“酸接受體”)諸如吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀的存在下正規(guī)地進(jìn)行。當(dāng)一種鏈烷磺酰氯或鍵烷磺酰溴用作?；瘎r(shí)，有酸接受體的存在是特別有用的。最好用在二氯甲烷中的磺酸酐(R1SO2)2O或者在吡啶中的磺酰氯R1SO2Cl作為磺?；瘎?。產(chǎn)物(Ⅰ)可用慣用技術(shù)分離和提純。
路線Ⅱ
R、R2、X、Y和“alk”如式(Ⅰ)所定義。
盡管至少2個(gè)當(dāng)量的磺酰化劑必須使用，而且在最終產(chǎn)物(ⅠA)中每一種烷基磺酰氨基是相同的，反應(yīng)可類似于路線Ⅰ那樣進(jìn)行。
路線Ⅲ當(dāng)R3為-NHSO2(C1-C4烷基)時(shí)，從Rb為-NH2-的化合物開好的下列路線也可以用
R、R1、R2、X、Y和“alk”如式(Ⅰ)所定義。此反應(yīng)也可以再次用類似于路線Ⅰ那樣進(jìn)行。很明顯，可用此路線來制備有不同的鏈烷磺酰氨取代基的最終產(chǎn)物。
在路線Ⅰ到Ⅲ中所用新型中間產(chǎn)物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分，并且它們具有如前所定義的式(A)，但其附加條件為或者Ra和Rb中至少一個(gè)是硝基;或者Ra和Rb中至少一個(gè)是氨基。
上述路線所用原料可由常規(guī)方法得到，例如
在此路線的一種改進(jìn)方法中，可用R3為硝基的苯硫酚或苯酚。氫化步驟也將此硝基還原為氨基(如上述路線C那樣)，因此，產(chǎn)生一種X為S或O的式(Ⅲ)中間體。
用于制備具有“alk”為-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-的式(ⅢA)的某些化合物的這條路線還有一種改進(jìn)方法如下
相信兩個(gè)含硝基的化合物的混合物是得自在反應(yīng)形成的中間產(chǎn)物吖丙啶鎓陽離子的競(jìng)爭(zhēng)開環(huán)作用。含硝基的中間產(chǎn)物在催化氫化步驟前可用色譜法分離。
在上述(a)到(g)步驟中所用原料不是已知的化合物、它們能用常規(guī)技術(shù)制備，例如
上面，R、R1、R2、R3、X、Y和alk如式(Ⅰ)所定義，Q是離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、C1-C4鏈烷磺酰氧基(特別是甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。酸接受體例如碳酸氫鈉、三乙胺或碳酸鉀的存在是任意的，但是當(dāng)Q是鹵時(shí)最好。
反應(yīng)在有機(jī)溶劑(例如乙醇)中于回流溫度(特別是高達(dá)120℃)時(shí)進(jìn)行最好是在回流下反應(yīng)。產(chǎn)物可用常規(guī)方法進(jìn)行分離和提純。
原料也可由常規(guī)方法得到。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物含一個(gè)或更多的光活性中心時(shí)，本發(fā)明包括拆解的未拆解的兩種形式。
下面實(shí)施例說明式(Ⅰ)化合物的制備，所有溫度都是℃。在這些實(shí)施例中，3個(gè)大氣壓等于3.04×105帕;50磅/英寸2(p.s.i)等于3.45×105帕。
實(shí)施例1(A)4-｛2[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
將碳酸鉀(3.0克)和碘化鈉(1.5克)加到N-甲基-4-硝基苯乙基胺(1.8克[J.O.C.，(1956)，21，45]和4-(2-氯乙氧基)苯甲酰胺(見制備法12)在乙腈(100毫升)內(nèi)的溶液中，將此懸浮液在回流下攪拌72小時(shí)。蒸發(fā)后，將2N的碳酸氫鈉水溶液加到殘余油狀固體中，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色油。將油同二異丙醚一起研磨，得到2.3克黃色固體，將它從甲苯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.4克)，熔點(diǎn)為116-118℃，該化合物可直接使用無須進(jìn)一步提純。
(B)4-｛2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
在阮內(nèi)鎳(商標(biāo)為Nicat102″)存在下，將4-｛2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-乙氧基｝苯甲酰胺(1.4克)在乙醇(100毫升)中的溶液在室溫下和三個(gè)大氣壓的氫氣氛中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)至干，得到黃色固體(1.2克)，該固體從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.1克)，其熔點(diǎn)為110-112℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，69.1;H，7.3;N，13.05;
對(duì)C18H23N3O2的計(jì)算值C，69.0;H，7.4;N，13.4;
(C)4-[2-[N-甲基-N-(4-甲磺氨基苯乙基)氨基]-乙氧基]苯甲酰胺
將4-[2-[N-(4-氨基乙基)-N-甲氨基]-乙氧基｝苯甲酰胺(1.0克)和甲磺酸酐在干二氯甲烷(50毫升)中的溶液在室就下攪拌十六小時(shí)。蒸發(fā)后，在殘余物中加入2N碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到淺褐色固體。從甲苯/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.31克)，熔點(diǎn)為147℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，58.35;H，6.7;N，10.45;
對(duì)C19H25N3O4S的計(jì)算值C，58.3;H，6.4;N，10.7;
實(shí)施例2到5下列化合物是用類似于實(shí)施例1的(A)到(C)部分的方法由適宜原料制備的。在實(shí)施例3到5中，其產(chǎn)物為鹽酸鹽，它是從(C)部分第二次蒸發(fā)步驟得到的固體中加入乙酸乙酯，隨后用乙醚的氯化氫液處理濾出所得鹽酸鹽，并從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶得到。
實(shí)施例6(A)N-甲基-4-(2-甲氨基乙氧基)苯甲酰胺
將4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(4.3克)(參見制備Ⅱ)加到在工業(yè)甲基化酒精(50毫升)中的33%甲胺溶液中，將此混合物在100℃加熱下于一130毫升的密封壓力釜中攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)至干后，將所得固體加至10毫升的2N氫氧化鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得無色固體，從異丙醇中結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(2.1克)，熔點(diǎn)為95-96℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，63.7;H，7.6;N，13.4;
對(duì)C11H16N2O2的計(jì)算值C，63.4;H，7.7;N，13.45;
(B)N-甲基-4-｛2-[N′-甲基-N′-(4-硝基苯乙基)氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
將碳酸鉀(3.0克)和碘化鈉(1.5克)加到N-甲基-4-(2-甲氨基乙氧基)苯甲酰胺和4-硝基苯乙基溴在乙腈(100升)甲里的溶液中，懸浮液在回流下攪拌72小時(shí)，蒸發(fā)后，加入2N氫氧化鈉水溶液，隨后用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層用飽和食鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得黃色油，與二異丙醚研磨，得黃色固體的標(biāo)題化合物(2.4克)，該化合物無須進(jìn)一步純化即可使用。
核磁共振(CDCl3)，ppm，δ＝7.9(雙重峰，2H)，7.52(雙重峰，2H);7.12(雙重峰，2H)，6.63(雙重峰，2H)，3.9(三重峰，9H)，2.28(單峰，3H)(C)N-甲基-4-｛2-[N′-(4-氨基苯乙基)-N′-甲氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
在室溫和三個(gè)大氣壓氫氣氛下和在阮內(nèi)鎳(“Nicat 102”-商標(biāo))存在下，將N-甲基-4-｛2-[N′-甲基-N′-(4-硝基苯乙基)氨基]乙氧基｝苯甲酰胺(2.3克)在乙醇(100毫升)中的溶液攪拌16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)至干，得到黃色油(2.1克)。在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯洗脫，得到無色油的標(biāo)題化合物(1.7克)，此產(chǎn)物可無需進(jìn)一步純化即直接使用。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝7.72(雙重峰，2H);7.0(雙重峰，2H)，6.92(雙重峰，2H);3.0(雙重峰，2H)，2.88(三重峰，2H)，2.7(單峰，3H);2.42(單峰，3H)
(D)N-甲基-4-｛2-[N′-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N′-甲氨基]乙氧基｝苯甲酰胺鹽酸鹽
將N-甲基-4-｛2-[N′-(4-氨基苯乙基)-N′-甲氨基乙氧基｝苯甲酰胺(1.6克)和甲磺酸酐(0.87克)在干的二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，所得油狀固體用2N碳酸氫鈉水溶液處理，再用二氯甲烷萃取三次。用飽和鹽水溶液洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。于二氧化硅(Kieselgel 60″-商標(biāo))上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯洗脫，得到無色油(0.52克)。將此油溶解于乙酸乙酯內(nèi)，加入氯化氫的醚溶液直到沉淀完成。將無色固體濾去，用乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.2克)，熔點(diǎn)為160℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，54.2;H，6.6;N，9.25;
C20H27N3O4S·HCl的計(jì)算值C，54.35;H，6.4;N，9.5;
實(shí)施例7(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙烷
將碳酸鉀(1.25克)和碘化鈉(1.2克)加到N-甲基-4-硝基苯乙胺(1.5克)(J.O.C.，
，21，45)和2-[4-硝基苯氧基]乙基氯(1.55克)(C.A.，
，49，3163e)在乙腈(50毫升)里的溶液中，將此懸浮液在回流下攪拌72小時(shí)。在蒸發(fā)至干后，殘余油狀固體在2N碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有機(jī)部分，用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。所得橙色固體(2.7克)從乙醇中結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(1.9克)，熔點(diǎn)為74℃。
實(shí)驗(yàn)值C，58.75;H，5.4;N，12.15;
C17H19N3O4的計(jì)算值C，59.1;H，5.5;N，12.2(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷
在室溫和三個(gè)大氣壓的氫氣氛下及阮內(nèi)鎳(“Nicat 102”-商標(biāo))存在下，將1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙烷(1.5克)的在乙醇(100毫升)中的溶液攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)至干。將該殘留油再溶解于乙醚內(nèi)，過濾并蒸發(fā)，得黃色固體(1.1克)，此固體從乙酸乙酯/60-80℃石油醚中結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物(0.9克)，熔點(diǎn)73-74℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，71.3;H，8.1;N，14.7;
C17H23N3O的計(jì)算值C，71.55;H，8.1;N，14.7;
(C)1-(4-甲醋酰氨基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-N-甲氨基]乙烷
將1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.75克)和甲磺酸酐(1.0克)在無水的二氯甲烷(50毫升)中的溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，所得油在2N碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，將有機(jī)部分合并，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。所得無色固體(1.2克)從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.6克)，熔點(diǎn)為147-149℃。
分析%分析值C，52.1;H，6.25，N，9.45;
C19H27N3O5S的計(jì)算值C，15.9;H，6.15;N，9.4;
實(shí)施例8到14用類似于上例(A)到(C)部分的方法制制下列化合物，從相應(yīng)的原料開始，只是在(A)部分中用2-(硝基苯氧基)乙基溴化物比用2-(硝基苯氧基)乙基氯化物好，并以所指示的形式分離出來。鹽酸鹽的制法是，將從最后蒸發(fā)一步來的殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ校尤朊训穆然瘹湟?，濾出生成的鹽酸鹽的沉淀，隨后用所述的溶劑重結(jié)晶。
實(shí)施例15和16使用相應(yīng)的原料，下列化合物是用類似于實(shí)施例7(B)和(C)部分的方法使用相應(yīng)的原料制備的，(見制備6(C)和(D)部分)只是在(C)部份用的是在吡啶中的甲磺酰氯而不是在二氯甲烷中的甲磺酸酐。在實(shí)施例16中，鹽酸鹽是按照實(shí)施例8到14的有關(guān)說明所描述的方法制得的。
實(shí)施例17(A)2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙醇
將4-硝基苯乙基溴(11.5克)和N-甲基乙醇胺(8.25克)在二甲苯(100毫升)中的混合物在回流中攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)后，殘?jiān)?%碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)液相，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到橙色油(10.1克)。在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用乙酸乙酯洗脫，隨后收集并蒸發(fā)去適宜的餾分，得到一種黃色油的標(biāo)題化合物(7.5克)。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝8.05(雙重峰，2H);7.2(雙重峰，2H);3.52(三重峰，2H);2.61(多重峰，6H);2.3(單峰，3H)。
(B)2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙基氯鹽酸鹽
在0℃和攪拌下，將亞硫酰氯(3毫升)滴入在無水二氯甲烷(75毫升)中含有2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙醇(8.0克)的溶液中。將混合物加溫到常溫并攪拌16小時(shí)。將所得固體濾出，用無水乙醚洗滌并干燥得到無色產(chǎn)物(7.1克)。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得標(biāo)睚化合物6.0克，熔點(diǎn)168-169℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，46.8;H，5.8;N，9.85;
C11H15ClN2O2·HCl的計(jì)算值C，47.3;H，5.8;N，10.0(C)2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-1-(4-硝基苯硫基)乙烷
將2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基]氨基]乙基氯鹽酸鹽(3.0克)、4-硝基苯硫酚(1.7克)和碳酸鉀(4.0克)在乙腈中(100毫升)中的混合物，在回流中攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)后，殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブg進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO)，過濾并蒸發(fā)，得到一種橙色油(3.6克)。在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用乙酸乙酯洗脫，隨后收集適宜的餾分，經(jīng)蒸發(fā)得到一種黃色固體的標(biāo)題化合物(3.05克)，熔點(diǎn)56-57℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，56.8;H，5.3;N，11.7;
C17H19N3O4S的計(jì)算值C，56.5;H，5.3;N，11.6(D)1-(4-氨基苯硫基)-2-(N-(4-氨基苯乙基)-N-甲基-氨基]乙烷
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例7(B)的步驟，在阮內(nèi)鎳上將2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-1-(4-硝基苯硫基乙烷氫化制備的。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝7.25(雙重峰，2H);6.98(雙重峰，2H);6.60(多重峰，4H);2.92(三重峰，2H);2.60(多重峰，6H);2.32(單峰，3H)。
(E)1-(4-甲磺酰氨基苯硫基)-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯-基)-N-甲氨基]乙烷
標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例7(C)的操作，用甲磺酸酐，將上面(D)部分的產(chǎn)物進(jìn)行甲磺?；苽涞?。其熔點(diǎn)為160-163℃。
實(shí)驗(yàn)值C，49.5;H，6.1;N，86.;
C19H27N3O4S3的計(jì)算值C，49.9;H，5.95;N，9.2實(shí)施例18用類似于上例(A)到(E)部分的步驟制備下列化合物，從相應(yīng)的原料開始，只是還原步驟(D)是用在鹽酸中的SnCl2來完成，以及甲磺?；襟E(E)是用在吡啶中的甲磺酰氯來完成的。
原料2-氯-4-硝基苯酚在C.A.，34，5574(1940)中有敘述。
實(shí)施例19(A)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基-苯乙基)氨基〕乙烷
將在乙腈(100毫升)中的N-甲基-4-硝基苯乙胺(1.1克)、2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基氯(1.5克)、碳酸氫鈉(0.5克)和碘化鈉(0.9克)的懸浮液在回流下攪拌4天。蒸發(fā)至干，所得油于2N碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用二氯甲烷進(jìn)一步二次萃取后，合并有機(jī)部分，用飽和鹽溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將所得褐色油在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用乙酸乙酯洗脫，隨后收集并蒸發(fā)去適宜的餾分，得到黃色干體的標(biāo)題化合物(0.9克)。
核磁共振(CDCl3)，δ＝2.45(單峰，3H)，2.86(多重峰，6H);3.0(單峰，3H);4.2(三重峰，3H)，6.86(雙重峰，2H);7.22(雙重峰，2H)，8.15(雙重峰，2H);7.4(雙重峰，2H)(B)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-(N-甲基-N-(4-氨基苯乙基)氨基]乙烷
在室溫和三個(gè)大氣壓氫氣氛下和有阮內(nèi)鎳(“Nicat 102”-商標(biāo))存在下，將1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙烷(0.9克)在乙醇(100毫升)中的溶液攪拌16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)至干，所得固體從甲苯中結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.06克)，熔點(diǎn)155-157℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，59.9;H，7.1;N，11.2;
C18H23N3O3S的計(jì)算值C，59.5;H，7.0;N，11.6(C)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-(N-4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷
將甲磺酰氯(35.4微升)滴至1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.15克)在無水的吡啶(3毫升)的溶液中，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，所得油于2N碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用二氯甲烷進(jìn)一步萃取二次后，合并有機(jī)部分，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。所得無色固體(0.135克)從己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.1克)，熔點(diǎn)為151-152℃，用光譜法確定它同實(shí)施例7(C)的產(chǎn)物一樣。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，51.6;H，6.2;N，9.2;
C19H27N3O5S2的計(jì)算值C，51.9;H，6.15;N，9.4實(shí)施例20(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷
將N-甲基-4-甲磺酰氨基苯乙胺(1.0克)(參見制備8)、2-(4-硝基苯氧基)乙基溴(1.2克)(C.A.，54 11046a)、碳酸鉀(0.67克)和碘化鈉(0.72克)在乙腈(100毫升)的懸浮液在回流下攪拌3天。蒸發(fā)至干，殘余油于水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。再用二氯甲烷萃取二次后，合并有機(jī)部分，用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。所得黃色油溶于熱甲醇中，冷卻之，標(biāo)題化合物以無色固體結(jié)晶出來(1.2克)。
核磁共振(CDCl3)δ＝2.48(單峰，3H);2.82(多重峰，4H)，2.93(三重峰，2H);3.02(單峰，3H);4.18(三重峰，2H)，6.98(雙重峰，2H);7.18(雙重峰，2H);7.22(雙重峰，2H)，8.15(雙重峰，2H)(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷，二鹽酸鹽
將1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(1.0克)在含有5%pd/c(0.1克)的乙醇(50毫升)的溶液在氫氣氛(50磅/英寸)下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾，蒸去溶劑得褐色油，該油于二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上以柱層析法提純用二氯甲烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)得黃色油(0.5克)，將該油溶于乙酸乙酯并加入乙醚的鹽酸溶液直到沉淀完全。用于乙醚洗滌所得無色固體，得到標(biāo)題化合物0.35克，熔點(diǎn)為220-223℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，48.4;H，6.4;N，9.0;
C18H25N3O3S·2HCL·0.5H2O的計(jì)算值C，48.5;H，6.3;N，9.4
(C)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷
標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例19(C)的步驟，用在吡啶中的甲磺酰氯來甲磺?；?-(4-氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-氨基]乙烷二鹽酸半水合物(95毫克)制備的。得30毫克，熔點(diǎn)為147-149℃，經(jīng)光譜法確證它與實(shí)施例7(C)產(chǎn)物一樣。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，51.6;H，6.3;N，9.3;
C19H27N3O5S2的計(jì)算值C，57.9;H，6.15;N，9.4實(shí)施例211-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷
將在乙醇(50毫升)中含有4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]甲磺酰苯胺(0.3克)和4-[2-(甲氨基)乙氧基]甲磺酰苯胺(0.38克)的溶液回流6小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘?jiān)?N碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用二氯甲烷二次萃取后，合并有機(jī)部分，用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將所得褐色油在二氧化硅(“Kiesselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析，用二氯甲烷洗脫收集和蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分。將所得無色固體從乙酸乙酯中結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(0.21克)，熔點(diǎn)為150-152℃。經(jīng)光譜法確證，它和實(shí)施例7(C)的產(chǎn)物一樣。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，51.6;H，6.3;N，9.3;
C19H27N3O5S2的計(jì)算值C，51.9;H，6.15;N，9.4實(shí)施例221-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷
將在乙醇(50毫升)中含有4-(2-甲氨基)乙基]甲磺酰苯胺(0.49克)、4-(2-氯乙氧基)甲磺酰苯胺(0.5克)和碳酸氫鈉(0.17克)的混合物在回流下攪拌3天。蒸發(fā)至干，殘?jiān)?N碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用二氯甲烷萃取兩次后，將合并的有機(jī)部分用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將所得油在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用二氯甲烷洗脫，隨后收集和蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分。所得固體從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.25克)，熔點(diǎn)為150-152℃，經(jīng)光譜法確認(rèn)它和實(shí)施例7(C)的產(chǎn)物一樣。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，52.3;H，6.3;N，9.2;
C19H27N3O5S2的計(jì)算值C，51.9;H，6.15;N，9.4實(shí)施例23(A)N，N-雙(4-硝基苯乙基)甲胺
標(biāo)題化合物是一個(gè)作為4-硝基苯乙烯和甲胺的反應(yīng)副產(chǎn)物(7%)而被分離出來的已知化合物。(參見Journal Organic Chemistry 1956，21卷，45頁]，然而，用以下描述的路線制備這個(gè)化合物更好些。
將在乙腈中含有4-硝基苯乙基溴(2.6克，11.3毫摩爾)，N-甲基-4-硝基苯乙胺(2.0克，11.3毫摩爾)和碳酸鉀(1.6克，11.3毫摩爾)的混合物在回流溫度下攪拌4天。除去溶劑，殘?jiān)苡谝宜嵋阴?nèi)。用碳酸鈉水溶液洗三次并用鹽水洗三次，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將所得油在二氧化硅上進(jìn)行層析，用含甲醇(0%到2%)的二氯甲烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分得到橙色油，將該油與己烷一起研磨，得到一種橙色粉末，將其過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物1.3克，熔點(diǎn)為70-71℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，61.7;H，5.75;N，12.5;
C17H19N3O4的計(jì)算值C，62.0;H，5.8;N，12.8另一制備N，N-雙(4-硝基苯乙基)甲胺的方法
將4-硝基苯乙基溴(1.0克，4.35毫摩爾)和33%的甲胺在水(10毫升)中在55℃下一起攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集所得的沉淀，將其在二氧化硅上以柱層析法提純并以含甲醇(0%直到5%)的二氯甲烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分和蒸發(fā)得標(biāo)題化合物，重0.19克，熔點(diǎn)73-75℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，62.2;H，5.9;N，12.6;
C17H19N3O4的計(jì)算值C，62.0;H，5.8;N，12.8(B)N，N-雙(4-氨基苯乙基)甲胺
將N，N-雙(4-硝基苯乙基)甲胺(1.2克，3.6毫摩爾)在含5%Pd/c(0.15克)的乙醇(50毫升)溶液，在氫氣氛(50磅/英寸2)下攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，蒸去溶劑得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物1.09克，此產(chǎn)物可直接使用而無須純化。
核磁共振(CDCl3)，δ＝6.7(四重峰，8H)，3.4(寬單峰，4H);2，6(單峰，8H)，2.3(單峰，3H)(C)N，N-雙(4-甲磺酰氨基苯乙基)甲胺
將甲磺酸酐(1.29克，7.4毫摩爾)加到在無水二氯甲烷(50毫升)中含有N，N-雙(4-氨基苯乙基)甲胺(1.0克，3.7毫摩爾)和三乙胺(1毫升，7.4毫摩爾)的溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入甲磺酸酐(1.29克，7.4毫摩爾)再將此反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。除去溶劑，殘?jiān)苡诙燃淄橹?，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌三次，用MgSO干燥，并蒸發(fā)。在二氧化硅上對(duì)所得油進(jìn)行層析，用含甲醇(0%直到5%)的二氯甲烷洗脫，在合并和蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分后得標(biāo)題化合物0.29克，熔點(diǎn)為170-171℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，53.15;N，6.5;H，9.7;
C19H27N3O4S2的計(jì)算值C，53.6;N，6.4;H，9.8，＊核磁共振(TFAO)，δ＝7.1(四重峰，8H);3，5(多重峰，4H);3.3(多重峰，4H);3.0(單峰，6H);2.95(單峰，3H)。
＊用H-核磁共振光譜法斷定此試樣含有痕量二氯甲烷(1/20摩爾)。
實(shí)施例24(A)N-(4-硝基苯乙基)-4-硝基苯乙胺
將4-硝基苯乙胺(4克)、4-硝基苯乙基溴(5.54克)和碳酸鉀(3.32克)，在乙腈中(50毫升)回流加熱2天。將溶劑蒸發(fā)去掉，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，分別用碳酸鈉水溶液和鹽水各洗三次。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，并將殘油用含甲醇(0%直到5%)的二氯一烷洗脫在二氧化硅上經(jīng)色譜法提純。將含產(chǎn)品的餾分合并。蒸發(fā)去溶劑得到一種固體，以乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2.0克，熔點(diǎn)為86-91℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，60.7;H，5.6;N，13.1;
C16H17N3O4的計(jì)算值C，60.9;H，5.4;N，13.3;
(B)N，N-(4-硝基苯乙基)乙胺
將碘乙烷(0.37克)滴加到在乙腈(20毫升)中含有(A)部的產(chǎn)物(0.75克)和碳酸鉀(0.33克)的混合物中，反應(yīng)混合物在回流下加熱18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘?jiān)苡诙燃淄橹?，用碳酸鈉水溶液和鹽水各洗二次，然后干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)至干。所得油在二氧化硅上用柱色譜法提純，用含甲醇(0%直到2%)的二氯甲烷洗脫。合并含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)至干得油狀標(biāo)題化合物0.47克。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，62.7;H，6.0;N，12.7;
C18H21N3O4的計(jì)算值C，63.0;H，6.2;N，12.2(C)N，N-雙(4-氨基苯乙基)乙胺
按類似于實(shí)施例23(B)的方式，用H/pd/c還原N，N-雙(4-硝基苯乙基)乙胺(0.45克)以制備標(biāo)題化合物，得0.32克。
核磁共振(CDCl3)，δ＝7.05(雙重峰，2H);6.7(雙重峰，2H);3.55(寬單峰，9H);2.70(多重峰，10H);1.1(三重峰，3H)。
(D)N，N-雙(4-甲磺酰氨基苯乙基)乙胺
以類似于實(shí)施例19(C)的方式，用甲磺酰氯對(duì)N，N-雙(4-氨基苯乙基)乙胺(0.3克)進(jìn)行?；?，得到泡沫狀標(biāo)題化合物，得0.12克，熔點(diǎn)＞60℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，51.4;H，6.8;N，9.2;
C20H29N3O4S2·0.25H2O的計(jì)算值C，54.1;H，6.7;N，9.5;
下列制備法所有的溫度都是攝氏。它們說明某些新型原料的制備，其中一些也構(gòu)成本發(fā)明一部分制備13-(2-氯乙氧基)苯甲酰胺
將對(duì)甲苯磺酸2-氧乙基酯(55.46克)和碳酸鉀(16.0克)加到在甲基乙基酮(“MEY”)中有3-羥基苯甲酰胺(21.6克)的溶液中。在回流中攪拌6小時(shí)后，將所得混合物傾入水中并將無色固體濾出，從乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(22.2克)，熔點(diǎn)125-126℃。
分析實(shí)驗(yàn)值C，53.7;H，5.3;H，6.9;
C9H10ClNO3的計(jì)算值C，54.1;H，5.05;N，7.0;
制備22-(2-氯乙氧基)-5-甲基苯甲酰胺從相應(yīng)的原料用類似于制備1的方法制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為111-113℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，56.4;H，5.65;N，6.3;
C10H12ClNO3的計(jì)算值C，56.2;H，5.7;N，6.6;
制備34-｛4-[2-氯乙氧基]苯甲酰基｝嗎啉
將4-(2-氯乙氧基)苯甲?；?5.0克)在0℃下溶于無水的二氯甲烷中并攪拌。滴加入嗎啉(4.0克)并將混合物在室溫下攪拌2天。濾去所得無色固體，使濾液靜置從中結(jié)晶出標(biāo)題化合物(5.5克)，熔點(diǎn)102-104℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，58.1;H，6.0;N，5.25;
C13H16ClNO3的計(jì)算值C，57.9;H，6.0;N，5.2制備4N，N-二乙基-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰胺本標(biāo)題化合物從相應(yīng)的原料用類似于以上制備法制備，熔點(diǎn)80-81℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，60.8;H，7.0;N，5.3;
C12H18ClNO2的計(jì)算值C，61.05;H，7.1;N，5.5;
制備55-甲基-2-硝基苯基2′-溴乙醚
將5-甲基-2-硝基苯酚(5.0克)和碳酸鉀(4.6克于室溫下在丁酮(100毫升)內(nèi)一起攪拌半小時(shí)。加入1，2-二溴乙烷(3.1克)，在回流下將混合物攪拌2天。蒸發(fā)至干后，加入蒸餾水，用二氯甲烷對(duì)混合物萃取三次。用水洗滌合并的有機(jī)液體，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得黃色固體，過濾將其除去，將濾液濃縮至小量得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)48-49℃，用于實(shí)施例10。
框磁共振(CDCl3)，ppm，δ＝7.8(雙重峰，1H);6.9(多重峰，2H);4.42(三重峰，2H);3.7(三重峰，2H);2.45(單峰，3H)。
在實(shí)施例8和9中分別作為原料用的3-硝基芐基2′-溴乙醚和2-硝基苯基2′-溴乙醚是已知化合物〔參看J.Med.Chem.，(1970)13(6)，1149頁和C.A.，61，601a〕。
制備6(A)1-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-2-羥基丙烷
將N-甲基-4-硝基苯乙胺(1.8克)和氧化丙烯(0.66克)在醇乙(50毫升)中的溶液回流攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)至干后，將殘留橙色油在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用乙酸乙酯洗脫，收集并蒸發(fā)去適宜餾分得黃色油狀標(biāo)題化合物。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝1.1(雙重峰，3H);2.3(多重峰，2H);2.32(單峰，3H);2.75(多重峰，2H);2.9(多重峰，2H);3.15(寬峰，1H);3.72(多重峰，1H);7.15(雙重峰，2H);8.18(雙重峰，2H)。
(B)1-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-2-氯丙烷
在攪拌和在冰/水浴中冷卻下將亞硫酰氯(50毫升)滴入1-(N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)-氨基-2-羥基丙烷(1.5克)中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，溶液在蒸汽浴上再回流2小時(shí)。溶液蒸發(fā)至干，殘余油于2N碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯中間進(jìn)行分配。用乙酸乙酯再萃取二次后，合并有機(jī)部分，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將所得褐色油在二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用乙酸乙酯洗脫，收集和蒸發(fā)去適宜餾分得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.75克)。
核磁共振(CDCl3)，ppm δ＝1.48(雙重峰，3H);2.35(單峰，3H)，2.75(多重峰，6H);4.02(四重峰，1H);7.4(雙重峰，2H);8.18(雙重峰，2H)。
(C)1-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-2-(4-硝基苯氧基)-丙烷和2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-1-(4-硝基苯氧基)丙烷
將4-硝基苯酚(0.41克)加進(jìn)鈉(0.075克)在乙醇(50毫升)的溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]-2-氯丙烷(0.75克)，此溶液在回流下攪拌3天。將溶液蒸發(fā)至干，殘余油于水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。水相再用二氯甲烷萃取二次后，將有機(jī)部分合并，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干，所得橙色油(1.0克)于二氧化硅(“Kieselgel 60”-商標(biāo))上進(jìn)行層析用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫。
收集并蒸發(fā)其極性最少的產(chǎn)物餾分，得到第一命名的標(biāo)題化合物，是一種黃色油(0.25克)。
核磁共振(CDCl3)ppmδ＝1.3(雙重峰，3H);2.4(單峰，3H);2.75(多重峰，6H);4.58(四重峰，1H)，6.91(雙重峰，2H);7.35(雙重峰，2H);8.1(雙重峰，2H);8.2(雙重峰，2H);
收集和蒸發(fā)極性較大的產(chǎn)物餾分得第二命名的標(biāo)題化合物，是一種黃色固體(0.3克)，可用核磁共振譜法再鑒定的。
核磁共勢(shì)(CDCl3)ppmδ＝1.1(雙重峰，3H);2.4(單峰，3H);2.85(多重峰，4H)，3.2(四重峰，1H);3.95(多重峰，2H);6.92(雙重峰，2H);7.35(雙重峰，2H);8.12(雙重峰，2H);8.2(雙重峰，2H)制備74-[2-(甲磺酰氧基)乙基]甲醋酰替苯胺
在0℃下將甲磺酰氯(50毫升)滴至一攪拌下的在吡啶(350毫升)中有4-氨基苯乙醇(41.15克)的溶液內(nèi)，歷時(shí)半小時(shí)，將該混合物加溫至室溫并攪拌過夜。將混合物傾在水(700毫升)中，從其中結(jié)晶出橙色固體。過濾后，將固體溶于二氯甲烷，用硫酸鎂干燥，過濾，再將濾液蒸發(fā)。所得固體從乙酸乙酯中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(45.5克)，熔點(diǎn)為136-137℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，40.6;H，5.2;N，4.9;
C10H15NO5S2的計(jì)算值C，40.9;H，5.15;N，4.8制備84-[2-甲氨基)乙基]甲磺酰替苯胺
將在工業(yè)甲基化酒精中的甲胺溶液(30毫升的33%溶液)加到在乙醇(20毫升)中有4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]甲磺酰替苯胺(10.3克)的溶液中。此混合物在85℃和攪拌下于高壓釜中加熱17小時(shí)。冷卻后，將所得溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶于水中，對(duì)所得溶液加入溶于水(12毫升)的氫氧化鈉(1.4克)進(jìn)行堿化。蒸發(fā)后得米色固體，將其在二氧化硅上(“Kieselgel 60”-商標(biāo))進(jìn)行層析用二氯甲烷/甲醇(3∶1)洗脫。收集并蒸發(fā)適宜的餾分得一種米色固體(4.8克)，它從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(1.8克)，熔點(diǎn)為133-135℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，52.5;H，7.1;N，12.2;
C10H16N2O2S的計(jì)算值1C，52.6;H，7.1;N，12.3;
制備94-(2-氯乙氧基)甲磺酰替苯胺
將三乙胺(25毫升)在冷卻下滴入在二氯甲烷(100毫升)中有4-(2-氯乙氧基)苯胺鹽酸鹽(9.5克)和甲磺酸酐(12.0克)的溶液中，將此混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物在2N碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用二氯甲烷再萃取二次之后，合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將所得固體(9.5克)從甲醇中結(jié)晶，濾去雜質(zhì)后，得到微粉紅色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5.6克)熔點(diǎn)為111-114℃。
核磁共振(CDCl3)ppmδ＝2.84(單峰，3H);3.8(三重峰，2H);4.2(三重峰，2H);6.75(雙重峰，2H);7.15(雙重峰，2H);9.0(寬單峰，1H)。
制備104-[2-(甲氨基乙氧基)]甲磺酰替苯胺鹽酸鹽
將在工業(yè)甲基化酒精中的甲胺溶液(160毫升，33%溶液)內(nèi)有4-(2-氯乙氧基)甲磺酰替苯胺(12.7克)的懸浮液在高壓釜中，在100℃下加熱攪拌過夜。冷卻后，將所得暗色溶液蒸發(fā)至干。殘?jiān)鼜囊掖贾薪Y(jié)晶，得無色固體的標(biāo)題化合物(10.1克)，熔點(diǎn)為192-194℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，42.9;H，6.0;N.9.9C10H16N2O3S·HCl的計(jì)算值C，42.8;H，6.1;N，10.0
制備114-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
將4-羥基苯甲酸甲酯(15.2克，0.1摩爾)、2-(苯磺酰氧基)乙基氯(28.65克，0.12摩爾)和碳酸鉀(19.15克、0.1摩爾)在4-甲基戊-2-酮(170毫升)中的混合物在回流下攪拌24小時(shí)。冷卻后加入蒸餾水(170毫升)將有機(jī)相分出。蒸發(fā)至干得一種黃色固體，從乙醇中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(13.3克)，熔點(diǎn)為56-58℃。
核磁共振(CDCl3)δ＝8.02(雙重峰，2H);6.96(雙重峰，2H);4.3(三重峰，2H);3.92(單峰，2H);3.88(三重峰，2H);
制備124-(2-氯乙氧基)苯甲酰胺
將4-羥基苯甲酰胺(194克，1.25摩爾)、2-(苯磺酰氧基)乙基氯(359克，1.8摩爾)和碳酸鉀(172.8克，12.5摩爾)在丁-2-酮(2.16升)中的混合物于回流下攪拌24小時(shí)。冷卻后，加入蒸餾水2.01升濾出所得沉淀，水洗并干燥。從醇中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(232.0克)，熔點(diǎn)為66℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，54.21;H，5.0;N，6.9;
C10H11ClO3的計(jì)算值C，54.25;H，5.1;N，7.0;
制備132-(4-硝基苯氧基)乙基氯
將4-硝基苯酚(139克，1摩爾)、2-(苯磺酰氧基)乙基氯(220.5克，1摩爾，參見Ber.(1920)，53，1836)和無水碳酸鉀(138克，1摩爾)在甲基乙基酮(“MEK”，1000毫升)的混合物在回流下攪拌16小時(shí)。冷卻后將混合物傾在水中有機(jī)層分出。隨后將水層用甲基乙基甲酮再萃取二次，合并的有機(jī)部分予以干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。所得固體從乙醇中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(165.8克)，熔點(diǎn)為60℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，47.65;H，4.0;N，7.0;
C8H8ClNO3的計(jì)算值C，47.7;H，4.0;N，7.0;
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其作為藥用鹽的方法
式中，R和R1各自獨(dú)立地是C1-C4烷基；X是O、S或一直接鍵；Y是由甲基任意取代的1，2-亞乙基；“alk”1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”由甲基任意取代；R2是H、鹵、CF3或C1-C4烷基；以及R3是式-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基或與其所附的氮原子一起表示1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或N-甲基哌嗪1-基；其特征在于(a)以式為
的化合物與下式化合物反應(yīng)。
式中R、R1、R2、R3、X、Y和alk都是如對(duì)式(Ⅰ)的定義，或者R6是離去基團(tuán)而R7是式-NHR基團(tuán)，其中R為如對(duì)式(Ⅰ)的定義，或者R6是式-NHR基團(tuán)其中R為如對(duì)式(Ⅰ)的定義而R7是離去基團(tuán)；或者(b)用式R1SO2Cl、R1SO2Br或(R1SO2)2O的磺酰氯、磺酰溴或磺酸酐其中R是C1-C4烷基對(duì)于式為
的化合物進(jìn)行?；?，式中R、R2、X、Y和alk都是如對(duì)式(Ⅰ)的定義，R8是-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基，R9是-NH2或是R3其中R3如對(duì)式(Ⅰ)的定義，其條件是R8和R9中至少有一個(gè)是-NH2，在所說的(a)或(b)方法之后，任意地將式(Ⅰ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成為可作藥用的鹽。
2.按照權(quán)利要求
1(a)的一種方法，其特征在于離去基團(tuán)是氯、溴、碘、C1-C4鏈烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
3.按照權(quán)利要求
1(a)或(b)或2的方法，其特征在于是在有酸接受體存在下進(jìn)行的。
4.按照權(quán)利要求
3的方法，其特征在于該酸接受體是吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀。
5.按照前述權(quán)利要求
中任一項(xiàng)的方法，是特征在于R是CH3或C2H5、R1是CH3、R2是H、CH3或Cl，R3是-NHSO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(C2H5)2或
和“alk”是-(CH2)n-(其中的n是2、3或4)、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-。
6.按照權(quán)利要求
5的方法，其特征在于R是CH3，R1是CH3，R3是H，R3是-NHSO2CH3，X是O、Y是-(CH2)2-和“alk”是-(CH2)2-。
7.按照權(quán)利要求
1(b)制備1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-(N-〔4-甲磺酰氨基苯乙基〕-N-甲氨基)乙烷的方法，其特征在于用甲磺酰氯、甲磺酰溴或甲磺酸酐對(duì)選自1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-(N-甲基-N-〔4-氨基苯乙基〕氨基)乙烷、1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-〔4-氨基苯乙基〕-N-甲氨基)乙烷、和1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-甲基-N-〔4-甲磺酰氨基苯乙基)乙烷中的化合物進(jìn)行?；f的?；梢允沁x擇地在酸接受體存在下進(jìn)行的。
8.按照權(quán)利要求
7的方法，其中?；沁x擇地在有酸接受體存在下用甲磺酰氯進(jìn)行的。
9.按照權(quán)利要求
7的方法，其中?；怯眉谆撬狒M(jìn)行的，可以有酸受體存在。
10.按照權(quán)利要求
1(a)來制備1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-(N-〔4-甲磺酰氨基苯乙基〕-N-甲氨基)乙烷的方法，其特征在于在有酸接受體存在下，或者(ⅰ)4-(2-〔甲磺酰氧基)乙基〕甲磺酰替苯胺與4-(2-〔甲氨基〕乙氧基)甲磺酰替苯胺反應(yīng)或者(ⅱ)4-(2-〔甲氨基〕乙基)甲磺酰替苯胺與4-(2-氯乙氧基)甲磺酰替苯胺反應(yīng)。
11.制備藥用組合物的方法，其特征在于將如權(quán)利要求
1所定義的式(Ⅰ)化合物或它們的可作藥用的鹽同藥用的稀釋劑或載體混合。
專利摘要
式(A)化合物及其鹽式(A)化合物是抗心臟的心律不齊藥。
文檔編號(hào)C07D295/192GK87103300SQ87103300
公開日1987年11月11日 申請(qǐng)日期1987年5月1日
發(fā)明者約翰·埃德蒙·阿羅史密斯, 彼得·愛德華·克羅斯, 杰弗里·諾埃爾·托馬斯 申請(qǐng)人:菲澤有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan