專利名稱：用作抗－心律不齊藥物的硝基苯甲酰胺的制作方法
此發(fā)明涉及到一個新的藥物及該藥的制備方法，以及它在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
國際專利申請，公布號WO96/13479公開了具有式(A)的一類化合物
或其鹽，或其溶劑化物，其特征在于Ar代表取代的或無取代的芳基，其中任選擇的取代基為烷基、羥基或烷氧基，或者當兩個取代基連接到相鄰的碳原子上時，會與它們所連接的碳原子一起形成一個五到六個原子的稠合雜環(huán)，其中所述原子的1個、2個或3個是氧或氮；A代表一個C1-4的正亞烷基，其中每個碳原子任選被1-2個C1-6烷基取代；R1代表氫、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；R2、R3、R4中的1或2個基團代表硝基，R2、R3、R4余下的基團則代表氫；X代表-CO-NH-部分；和Z代表C2-C4正亞烷基，其中每個碳原子任選被1-2個C1-6烷基取代。
WO96/13479的實施例2是非溶劑化的鹽酸鹽N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽(后面也稱之為所述鹽酸鹽)，所公開的熔點為141-2℃。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽存在一種新的水合物形式，此種形式特別適合于批量制造和處理，并被指出具有優(yōu)良的制劑性質(zhì)，此種新的水合物形式可以高效、經(jīng)濟地制備，并且是可再生產(chǎn)的工藝，特別適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
此種新的形式還具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，它被考慮用作為有效的抗心律不齊藥物。它具有結(jié)合的三級/四級的抗心律不齊藥的性質(zhì)，而且，顯示出超過純?nèi)壙剐穆刹积R藥的改進的藥理學(xué)的特性，特別是顯示出低的復(fù)發(fā)心律不齊的可能性，容易恢復(fù)局部缺血的心肌層的收縮功能，它被認為是對處理前心房或心室心律不齊特別有用的。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽(后面將稱之為“化合物(I)”)其特征在于1)含有在1.7-2.4摩爾當量范圍內(nèi)的水量2)熔點大于145℃和/或3)提供包含位于3510，3342，3076，1665，1598，1343，1330，1216和801cm-1的峰值的紅外圖譜；和/或4)提供固態(tài)的核磁共振圖譜，其包含的化學(xué)位移具體表示在表I中5)提供X射線粉末衍射(XRPD)圖型，其具體表示在表II中，化合物(I)適合含有1.8-2.3或1.9-2.1摩爾當量的水量，最好是2.0摩爾當量?；衔?I)適合的熔點范圍從150℃-154℃，例如150℃、151℃、152℃、153℃和154℃。
另一方面，化合物(I)提供的紅外圖譜包含的峰值點在3510，3342，3307，3076，1665，1632，1598，1548，1520，1343，1330，1310，1267，1240，1216，1162，1147，1119，1105，1048，1036，1025，981，921，891，873，854，801，767，720，626，573，553和500cm-1。
適合地，化合物(I)提供具體如

圖1的紅外圖譜。
適合地，化合物(I)提供固態(tài)核磁共振譜，其包含的化學(xué)位移具體表示在表I中。
適合地，化合物(I)提供X射線粉末衍射圖(XRPD)，其具體表示在表II中。
本發(fā)明包括以純凈形式的分離的式(I)化合物或與其它物質(zhì)混合的化合物(I)，例如，所知的所述鹽酸鹽的無水形式或任何其它的物質(zhì)。
優(yōu)選化合物(I)以晶態(tài)形式存在。
本發(fā)明還提供制備水合的N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽，其特征在于在所需量的水存在時，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽是水合的。
合適的水合方法包括通常的水合方法如結(jié)晶，包括所述鹽酸鹽從水和水合溶劑中的重結(jié)晶。
適合的含水溶劑是含水有機溶劑，如含水烷基醇，例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇和含水四氫呋喃或含水丙酮以及它們的混合物。
合適的含水溶劑含有高達15％(體積)的水，優(yōu)選含有2.5-10％(體積)的水。
結(jié)晶和任何重結(jié)晶通常在低至環(huán)境溫度下進行，適合在環(huán)境溫度下進行。
最好，通過用水合形式的晶體種晶來引發(fā)結(jié)晶，但不是必需的。
方便的辦法是結(jié)晶可以有效地使含水溶劑由較高溫度至冷卻下進行。原先的高溫取決于與溶劑性質(zhì)有關(guān)的冷卻過程，例如，此溫度可以在50-100℃范圍內(nèi)。
在優(yōu)選的方法中，化合物(I)由所述鹽酸鹽在乙醇水溶液中來制備。開始溫度例如為60℃，讓產(chǎn)物在冷卻下結(jié)晶，此后，如果需要，在適合的含水溶劑(通常為含水乙醇)中重結(jié)晶該產(chǎn)物?；衔?I)的提純同樣可以用不純的化合物(I)按最后提到的程序有效進行重結(jié)晶。
在一種替代的水合方法中，所述鹽酸鹽在水蒸汽氛圍中進行水合，溫度為環(huán)境溫度或優(yōu)選較高溫度下，例如40℃，直到化合物(I)生成。此方便的水合一直進行，直到達到恒重為止。
在進一步的水合中，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽在含水溶劑中原位制備，然后按上述方法進行結(jié)晶。
所述鹽酸鹽的制備可按已知的程序，如在WO96/13479中公開的方法，WO96/13479的內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。
此處所說的“含水溶劑”包括單獨的有機溶劑，或有機溶劑的混合物，其中包含了足夠的水以提供含有1.7-2.4摩爾當量的水(即“所需水平”或“所需量”的水)。通常，水的存在的量是超過所需量的。
此處所用的“心臟病變的心律不齊”涉及到正常心跳節(jié)律的任何改變，包括超過極限(without limitation)，竇心律不齊，早搏，傳導(dǎo)阻滯，纖維化，心顫，心動過速，陣發(fā)性心動過速，早搏性心室收縮。
如上面所提到的那樣，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性質(zhì)，因此，本發(fā)明提供了作為活性治療藥物的化合物(I)。
更具體的講，本發(fā)明提供化合物(I)用于心律不齊的治療和/或預(yù)防，特別是心臟病變性的心律不齊，如心室性心律不齊，以及局部缺血性心律紊亂的治療和/或預(yù)防。
化合物(I)也可以按其本身給藥，或優(yōu)選作為還包含藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物給藥。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體。
化合物(I)通常作為單位劑型給藥。對于前述疾病的有效的用量取決于下列一些因素所選擇的化合物(I)的效力，被處理的疾病的性質(zhì)和嚴重程度，以及哺乳動物的體重。然而單位劑量通常包含0.1-500mg(例如，2-50mg)的本發(fā)明的化合物，單位劑量通常按每日一次或多次給藥，例如每日2、3、4、5或6次，常見為2-4次/日，此時每日總的用量是有一定范圍的，即70公斤體重成年人給予0.1-2500mg，常見是1-1000mg，例如1-200mg，此范圍大致是0.02-3mg/kg/日，更常見為0.1-3mg/kg/日，如0.15-2mg/kg/日。
在上面敘述的劑量范圍中，本發(fā)明的化合物沒有毒性作用。
在這樣的治療中，活性化合物可以通過任何合適的途徑給藥，例如口服、胃腸外、局部給藥，對于這些應(yīng)用，此化合物通常以藥用組合物的形式給予，此形式和人用或獸藥藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑混合使用。雖然此化合物的準確形式通常取決于給藥途徑。
通過混合來制備組合物并采用適合口服、注射或局部給藥的形式，它們可以制成片狀、膠囊、口服液、散劑、顆粒劑、糖衣片、錠劑、可復(fù)制干粉、噴射或噴霧溶液或懸浮劑，栓劑和透皮裝置，口服給予的組合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因為它們通常使用很方便。
口服的片劑和膠囊通常是以單位劑量形式存在，并且含有常規(guī)的賦形劑，如結(jié)合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑及潤濕劑。片劑可以按本領(lǐng)域眾所周知的方法進行包衣。
適合于使用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖以及其它類似物質(zhì)，適合的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡喀烷酮以及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉，適合的潤濕劑包括如硬脂酸鎂，合適的藥學(xué)上可接受的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合劑可以通過混合、填充、成片等方法來制備，重復(fù)混合操作可以使活性劑和其它的大量填充劑徹底混合，這些操作在工藝上是很方便的。
口服液可以制備成如下形式例如水或油懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或作為一種干產(chǎn)品而在使用前用水或其它合適的溶媒復(fù)制而成。這類液體的制備可以包含一些常用添加劑如懸浮劑，包括山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素，硬脂酸鋁膠體，氫化食用油、乳化劑包括卵磷脂、脫水山梨醇、單油酸、阿拉伯樹脂、無水的溶媒(它們包括可食用的油)如杏仁油，精餾椰子油，油狀的酯如甘油酯，丙二醇或乙醇，防腐劑包括甲基或丙基-對-羥基苯甲酸酯或山梨酸以及(如果需要)常用的香味劑，著色劑。
對于非腸道給予液體單位劑量形式可含有本發(fā)明的化合物和無菌的溶媒。根據(jù)溶媒和濃度，此化合物可以被懸浮或溶解。注射用藥通常通過將活性化合物溶解在溶媒中而成，在充入無菌合適的管制瓶或安瓶并封閉前進行過濾殺菌，從優(yōu)點上講，輔助劑如局部的麻醉劑、防腐劑、緩沖劑等都可溶解在溶媒中，為了增加穩(wěn)定性，在充填到管制瓶和在真空條件下抽干水以后，此混合藥物可以被冷凍。
注射用藥的懸浮劑的制備用大致相同的方法，只不過其活性化合物是懸浮在溶媒之中而不是溶解在其中?；钚曰衔飸腋≡跉⒕娜苊街?，用環(huán)氧乙烷接觸對其進行殺菌處理。從優(yōu)點上講，表面活性劑或潤濕劑可包括在組合物中，它們使活性化合物分布均勻。
對于局部給藥，混合物可以以透皮軟膏或貼劑來完成化合物的全身給藥。它可以用常規(guī)辦法來制備。例如，就象在標準教科書“Dermatological Formulations”-B.W.Barry(藥物和制藥科學(xué)-Dekker)或Harrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)中所述。
此外，此混合物還可以含有活性劑，例如抗高血壓藥和利尿劑。
作為常見的實際應(yīng)用，此組合物通常還附有涉及醫(yī)療用途的文字和印刷品說明書。
此處所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括化合物、組合物和配料，它們可同時用于人和獸，例如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明更進一步提供一種治療和/或預(yù)防心律不齊的方法，特別地，心臟病變的心律不齊，如心室性心律不齊以及在人或非人哺乳動物中的局部缺血性節(jié)律紊亂，它包括給予需要此治療人或非人哺乳動物有效的、非毒性量的化合物(I)。
方便地，活性組分可以作為如前定義的藥用組合物給予，這形成本發(fā)明的一個特殊方面。
在治療和/或預(yù)防心律不齊和局部缺血性心律不齊時，化合物(I)可以如在上面所描述的劑量給藥。
類似的給藥方案是適合于治療和/或預(yù)防非人類哺乳動物的疾病的。
本發(fā)明的另一個方面提供了化合物(I)的應(yīng)用，即用于制備治療心律不齊的藥物，特別是心臟病變性的心律不齊，如心室性心律不齊以及局部缺血性節(jié)律紊亂。
當化合物(I)以上面提到的劑量范圍給藥時，沒有不良的毒物學(xué)反應(yīng)。
下面實施例解釋本發(fā)明，但并不以任何方式對本發(fā)明作出任何限制。
實施例1制備N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽水合物將9∶1乙醇∶水(V/V)的溶液7.5升，加到N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽(2.44kg，4.86mol)中，攪拌懸浮物并加熱到60℃，得到一個清澈的溶液，趁熱過濾此溶液，然后在水浴中冷卻到30℃，移去小的樣品并擦刮以誘導(dǎo)結(jié)晶，晶體被投入到大量的溶液中，然后在室溫下攪拌結(jié)晶并過夜。最后得到的懸浮液在冰浴中冷卻2小時，固體產(chǎn)物被分離出來，用9∶1的乙醇∶水(V/V)洗滌(1.5升)，然后用乙醇(750ml)洗滌，最后在真空箱中干燥。此箱中裝有過濾器，空氣吹嘴，在30-33℃達到恒重時，得到標題產(chǎn)物，為黃色固體。
實施例2制備N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽水合物將內(nèi)裝有用水浸透脫脂棉的盤子的烘爐預(yù)加熱到40℃，將N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽(100g)置于一個松散蓋著的淺盤中，放入爐中并在40℃進行水合。當產(chǎn)品達到恒重時，把它從爐內(nèi)拿出，然后暴露在空氣中，以與環(huán)境溫度平衡，得到109.1g的標題化合物，為黃色固體。
實施例3制備N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽水合物將N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽(100g)懸浮在工業(yè)甲醇變性酒精(IMS)(300ml)和水(34ml)中，加熱該混合物直到成為溶液，溶液在水浴中被冷卻30分鐘到環(huán)境溫度，最后的懸浮物在室溫下被攪拌過夜，然后在冰浴中冷卻1.5小時，過濾固體產(chǎn)物并用IMS(100ml)進行洗滌，然后暴露在大氣中，直到和環(huán)境溫度平衡，得到104.2g標題化合物，為黃色固體。
實施例4制備N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽水合物將N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺211g在四氫呋喃(THF，650ml)中的溶液在室溫下攪拌，加入62ml濃鹽酸，反應(yīng)溫度上升到50℃?；旌衔镌诒≈欣鋮s到25℃，然后在室溫下攪拌過夜，將此懸浮物在冰浴中冷卻2小時，將結(jié)晶產(chǎn)物濾出，用四氫呋喃250ml洗滌，然后暴露于大氣中，使之與環(huán)境溫度平衡，得到標題化合物，為黃色固體。
N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽水合物的光譜數(shù)據(jù)。
(A)固態(tài)13C核磁共振圖譜(NMR)表1中列出90.55MHz C13CP-MAS NMR光譜化學(xué)位移，樣品用最小的研磨壓縮至用Kel-F帽填充的4mm快速定軸旋轉(zhuǎn)片(magic anglespinning)(MAS)二氧化碳鋯轉(zhuǎn)子中，要用足夠的材料(大約50mg)來填充轉(zhuǎn)子，以剛好達不到所述帽的空間。不需要進一步制作樣品。
在一個MAS頻率為10KHz AMX360儀器上，于室溫條件下進行光譜分析，在50Hz的場中，使來自于Hartmann-Hahn匹配的質(zhì)子通過交叉極化(CP)獲得所需的光譜。CP接觸的時間為1.6ms，而循環(huán)時間為15s。在80KHz場中，通過用雙極性的相調(diào)制器(TPPM)組合順序(150℃翻轉(zhuǎn)角度，相交換7℃)使質(zhì)子去耦化?；瘜W(xué)位移對外參照甘氨酸測試樣品在176.4PPM相對于TMS羧酸酯的信號，并被認為精度在+/-0.5PPM。
表IC13化學(xué)位移(PPM)28.832.038.149.952.3 56.0 56.8 109.9 111.2123.6 128.8 129.8 131.7 139.3 147.0 149.5 166.2(B)X射線粉末衍射(XRPD)化合物(I)的XRPD角度特性概括在表II中，一個PW1710 X射線粉末衍射儀(Cu-X射線源)，被用于在下面所需的探測條件中產(chǎn)生光譜。
管陽極Cu發(fā)生器電壓40KV發(fā)生器電流300mA開始角度 3.5°2θ結(jié)束角度 35.0°2θ步進尺寸 0.005每步時間 0.25s
表IIXRPD衍射角衍射角(°2θ)12.7814.67516.07017.76521.18523.87525.43025.88526.37027.0227.45529.32(C)紅外光譜化合物(I)分散在礦物油中的紅外吸收光譜可以用Perkin-Elmer2000FT-IR光譜儀在2cm-1分辨率條件下獲得。此數(shù)據(jù)是數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器在0.5cm-1間隙轉(zhuǎn)換而來的，光譜圖顯示在圖1中。
權(quán)利要求
1.水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽，其特征在于I)含有1.7-2.4摩爾當量的水；和/或II)具有大于145℃的熔點，和/或III)提供含有峰值在3510，3342，3076，1665，1598，1343，1330，1216和801cm-1處的紅外圖譜。IV)提供固態(tài)核磁共振譜，其含有的化學(xué)位移具體地表示在表1中。V)提供基本如表II所示的X射線粉末衍射(XRPD)圖型。
2.權(quán)利要求1的化合物，其含有1.8-2.3或1.9-2.1摩爾當量的水。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其含有2.0摩爾當量的水。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其熔點在150℃-154℃范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其熔點為150℃、151℃、152℃、153℃或154℃。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物，其提供的紅外光譜所包含的峰值在3510，3342，3307，3076，1665，1632，1598，1548，1520，1343，1330，1310，1267，1240，1216，1162，1147，1119，1105，1048，1036，1025，981，921，891，873，854，801，767，720，626，573，553和500cm-1處。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其提供具體如圖(I)中所示的紅外譜圖。
8.權(quán)利要求1的制備水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽的方法，其特征在于N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺鹽酸鹽在所需量的水存在下進行水合。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述鹽酸鹽是從水中或含水溶劑中進行結(jié)晶或重結(jié)晶的。
10.權(quán)利要求1的含有化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
11.權(quán)利要求1的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物用作活性治療藥物。
12.權(quán)利要求1的化合物(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物用于治療和/或預(yù)防心律不齊和局部缺血性心律紊亂。
13.權(quán)利要求1的化合物(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物在治療心律不齊以及局部缺血性心律紊亂的藥物制備中的用途。
14.在人和非人哺乳動物中治療和/或預(yù)防心律不齊和缺血性心律紊亂的方法，其包括對需要此種治療的人或非人哺乳動物給予有效的、無毒性量的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
全文摘要
水合N－[3－[[2－(3,4－二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]－4－硝基苯甲酰胺鹽酸鹽的特征是:(i)含有1.7－2.4摩爾當量的水;(ii)熔點大于145℃和/或(iii)紅外光譜包括的峰值在3510,3342,3076,1665,1598,1343,1330,1216和801cm
文檔編號A61K31/166GK1257478SQ98805301
公開日2000年6月21日 申請日期1998年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月27日
發(fā)明者G·R·斯拉特, P·J·維斯特拉克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司