專利名稱：：川芎嗪酰胺類衍生物、制備方法和藥物組合物與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及川芎嗪酰胺類衍生物及其制備方法，并涉及將該衍生物與輔劑組成藥物組合物，屬于衍生物類藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。心腦血管疾病是目前全世界范圍內(nèi)危害人類生命健康的第一殺手，是世界公共衛(wèi)生的"頭號(hào)敵人"。資料表明因心腦血管疾病所造成的死亡已超過(guò)人口總死因的50%，在我國(guó)，目前每年大約有300萬(wàn)人死于心腦血管疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)，至2020年，心腦血管疾病仍然將占我國(guó)死亡原因的首位。目前臨床上治療心腦血管疾病的藥物眾多，雖然其療效顯著，但普遍存在選擇性差、毒副作用較大等缺點(diǎn)，因此，研究開發(fā)新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物仍是醫(yī)療衛(wèi)生工作的重要戰(zhàn)略之一。中藥川芎為傘形科植物川芎的干燥根莖，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛、開郁燥濕等功效，其主要活性成分為川芎嗪等川芎生物堿。川芎嗪(Ligustrazine),化學(xué)名2，3,5，6-四甲基吡嗪，簡(jiǎn)稱四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，異名川芎I號(hào)堿，結(jié)構(gòu)見下圖川芎嗪具有活血化淤的功效，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，緩解心絞痛，并具有抗血栓形成作用，在中國(guó)廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的治療。但由于川芎嗪體內(nèi)生物利用度低、代謝快、半衰期短，臨床上需要多次給藥，給患者帶來(lái)諸多不便，且血液中容易出現(xiàn)藥物濃度的峰谷現(xiàn)象，使其副作用增加。因此，以川芎嗪為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，增加其藥效、改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，研究開發(fā)新型高效、低毒的川芎嗪類心腦血管疾病治療藥物具有很重要的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種川芎嗪酰胺類衍生物及其制備方法和含有川芎嗪酰胺類衍生物的藥物組合物與應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下1.川芎嗉酰胺類衍生物本發(fā)明的川芎嗪酰胺類衍生物是2-取代酰胺甲基-3，5，6三甲基吡嗪類衍生物，具有如下其中R為苯基、對(duì)羥基苯基、鄰羥基苯基、對(duì)乙酰氧基苯基、對(duì)硝基苯基、苯甲基、苯乙基、間氯苯基、3'-吡徒基、2'-吡啶基、2'-乙酰氧基苯基、肉桂基、對(duì)氯肉桂基、對(duì)氟肉桂基
背景技術(shù)：
：結(jié)構(gòu)通式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>對(duì)溴肉桂基、對(duì)甲氧基肉桂基、對(duì)甲基肉桂基、對(duì)羥基肉桂基、2，3-二甲氧基肉桂基、2，5-二甲氧基肉桂基、3-甲氧基-4-羥基肉桂基、3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂基、3，5-二甲氧基肉桂基、3，4，5-三乙酰氧基肉桂基、4-乙酰氧基肉桂基、a-乙酰氧基-苯甲基、或a-羥基-苯甲基或苯氧甲基。本發(fā)明的目標(biāo)化合物的代號(hào)及具體結(jié)構(gòu)見表1。表l目標(biāo)化合物A1-A27的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>A19A21A23A25A27本發(fā)明提高川芎嗪類化合物的活性、改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)出發(fā)，以川芎嗪為原料，合成了27個(gè)全新的川芎嗪酰胺類衍生物，在大部分化合物的結(jié)構(gòu)中引入了具有心腦血管活性的藥效團(tuán)如乙酰水楊酰基，合成得到了化合物A5;引入藥效團(tuán)各種取代的肉桂?；铣傻玫搅嘶衔顰6、A7、A8、AIO、All、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A20、A23;引入沒(méi)食子?；?，合成得到化合物A19;引入扁桃酰和乙酰扁桃?；?，合成得到化合物A24、A25;引入苯氧乙?；铣傻玫交衔顰26。2.川芎嗪酰胺類衍生物的合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>方法1:方法2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>中間體4、5、6、7的名稱分別為屮間體4為2-羥甲基-3,5,6-=甲基吡嗪，中間體5為2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，中間體6為2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪6，中間體7為2-胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪。以下制備方法中除特別說(shuō)明的外所用的試劑濃度均為質(zhì)量體積比。3.中間體2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制備方法將川芎嗪三水合物(30.4g，160mmo1)、冰醋酸(40ml)和30%過(guò)氧化氫(18ml，160imno1)的混合物于95'C加熱反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，以50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=10,用三氯甲垸提取后，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉千燥，過(guò)濾，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪?jiǎn)蔚趸衔锎制?；然后在該粗品中加入醋?15.1ml，160mmo1)，加熱回流2.5h,TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全后，減壓蒸除過(guò)量的醋酐，得到黑色漿狀川芎嗪乙?；?，冷卻后加入20%氫氧化鈉溶液150ml，放置過(guò)夜，用三氯甲烷提取(150ml,30mlx5次)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶中間體4(15.5g，收率64%)，mp:88~89°C。4.中間體2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪5的制備方法將上述所得2-羥甲基-3,5，6-三甲基吡嗪4(15.5g，102mmo1)用二氯甲垸300ml溶解，取氯化亞砜(7.4ml,102mmo)，在冰浴條件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反應(yīng)30min，再室溫反應(yīng)2.5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙醇溶解，加入5%K0H乙醇溶液100ml，攪拌30min，過(guò)濾，蒸除溶劑，得黃色固體2-氯甲基-3,5，6-三甲基吡嗪521.1g,mp:102105。C,以上試劑濃度均為質(zhì)量體積比。5.2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪6的制備方法將所得2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的鹽酸5(20.7g,100mmo1)用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml溶解，加入氫氧化鉀(15Ommo1,8.4g)的乙醇溶液(60ml)，攪拌，出現(xiàn)沉淀，過(guò)濾，將濾液減壓蒸除乙醇；取鄰苯二甲酰亞胺鉀(18.5g，100mmol)加入前者所得溶液，8(TC加熱攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)約1.5h，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶狀的2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪6(20.8g，收率74.3%)，mp154-156°C。6.中間體2-胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪7的制備方法將所得2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪6(28.1g，lOOmmol)用乙醇(250ml)溶解，加入50%水合肼(10ml，lOOmmol)，加熱回流2h，過(guò)濾，濃鹽酸調(diào)PH值至強(qiáng)酸性(PH值2-3)，過(guò)濾，減壓蒸除濾液得鹽酸鹽，加入40%氫氧化鈉(60ml)，攪拌，分出胺層，得2-胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪7(8.2g,收率54.2%)，油狀物。7.目標(biāo)產(chǎn)物的制備方法(1)方法1將0.755g,0.005mol2-甲胺基-3,5,6三甲基吡嗪和0.4g,0.0055mol妣啶溶于約30ml氯仿中于150ml的圓底燒瓶中，0.0055mol各種酰氯溶于30ml氯仿，在冰水浴的條件下將后者溶液在恒壓滴液漏斗中緩慢的滴入前者溶液中，滴加完畢后室溫反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，然后將反應(yīng)液減壓蒸餾，將得到的粗品快速柱分離(乙酸乙酯環(huán)己烷=4:1)，然后用90-95%乙醇重結(jié)晶得到純品Al-A12、A15、A18-A27。(2)方法2將0.005mol各種酸和0.73g,0.0055moll-羥基-苯并-三氮唑(HOBT)和U2g,0.0055mol二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶于約30ml無(wú)水四氫呋喃，在冰鹽浴的條件下反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液置于冰箱中過(guò)夜，將二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)過(guò)濾掉，保留濾液，0.755g,0.005mol川芎胺溶于25ml四氫呋喃(THF)，將該溶液加入上述濾液中，室溫反應(yīng)24h，然后過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，分別用飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液，50%的檸檬酸溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，蒸除溶劑，將得到的粗品快速柱分離(乙酸乙酯環(huán)己烷=4:1)，然后用90-95%乙醇重結(jié)晶得到純品，A13-A14、A16-A17。上述酰氯為苯甲酰氯、苯乙酰氯、間氯苯甲酰氯、煙酰氯、乙酰水楊酰氯、對(duì)氯肉桂酰氯、對(duì)氟肉桂酰氯、對(duì)溴肉桂酰氯、異煙酰氯、4-甲氧基肉桂酰氯、4-甲基肉桂酰氯、水楊酰氯、4-羥基肉桂酰氯、3-甲氧基-4-羥基-肉桂酰氯、3,4,5-三乙酰氧基苯甲酰氯、肉桂酰氯、4-乙酰氧基苯甲酰氯、4-羥基苯甲酰氯、對(duì)乙酰氧基肉桂酰氯、乙酰扁桃酰氯、扁桃酰氯、苯氧乙酰氯或?qū)ο趸郊柞Ｂ戎械囊环N或幾種。上述酸為2,3-二甲氧基肉桂酸、2,5-二甲氧基肉桂酸、3-乙酰氧基-4-甲氧基-肉桂酸或3，5-二甲氧基肉桂酸中的一種或幾種。8.川芎嗪酰胺類衍生物藥物組合物本發(fā)明的川芎嗪酰胺類衍生物藥物組合物，含有上述的川芎嗪酰胺類衍生物，川芎嗪酰胺類衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物。9.川芎嗪酰胺類衍生物的應(yīng)用本發(fā)明的川芎嗪酰胺類衍生物，可用于制備抗缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病等心腦血管疾病治療藥物。川芎嗪酰胺類衍生物對(duì)過(guò)氧化損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)試驗(yàn)如下(1)實(shí)驗(yàn)所用細(xì)胞為血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECV-304)，購(gòu)自山東大學(xué)免疫研究室。使用時(shí)用含10%新生小牛血清、青霉素(100U/L)和鏈霉素(100U/L)的RPMI-1640培養(yǎng)基，37'C下在5%<302孵箱中培養(yǎng)，傳23代，至狀態(tài)穩(wěn)定。在96孔板中，每孔加入4xlC^個(gè)ECV-304，加入含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液，置5%C02孵箱內(nèi)于37。C條件下培養(yǎng)24h。(2)ECV-304在含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中培養(yǎng)24h后，在正常組中加入不含H202和藥物的正常培養(yǎng)液，在模型組中加入濃度為150jmnol丄"H202的培養(yǎng)液，在保護(hù)組中加入含不同濃度藥物且含終濃度為15(Vmol丄—1&02的培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)12h，然后每孔加入MTT溶液(5mg/ml)，37'C培養(yǎng)4h,傾去上清液，每孔加入二甲基亞砜IOOW，放置10min，30min內(nèi)在全自動(dòng)酶標(biāo)儀上于570nm處測(cè)定OD值(OD57Qnm)。記錄結(jié)果，計(jì)算化合物對(duì)過(guò)氧化損傷的ECV-304的增殖百分率P(%)。表2川芎嗪酰胺類衍生物對(duì)保護(hù)氧化損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞的最大增殖百分率及其EC50值<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，設(shè)計(jì)的部分新的川芎嗪衍生物活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物川芎嗪，如A1，A2，A3，A4,A6，A9，AIO，A20，A24，A25等，在這些化合物中，化合物A3，A4，A9，AIO，A24，A25顯示出很高的促進(jìn)過(guò)氧化損傷HUVECs的增殖活性，其最大增值百分率CPmax。/。)均超過(guò)80%，化合物A25的增殖活性最好，在濃度為0.2mmolL—1達(dá)到了106.02%,A4和A9對(duì)過(guò)氧化損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞都具有很好的保護(hù)作用，其EC5C值較低，分別為0.037mM，0.108mM，A24和A25其EC50值分別為0.070mM和0.055mM。下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:2-苯甲酰基-3，5，6-三甲基吡嗪(Al)的制備將0.755g,0.005mol2-甲胺基-3,5,6三甲基吡嗪和0.4g，0.0055mol吡啶溶于約30ml氯仿中于150ml的圓底燒瓶中，苯甲酰氯(購(gòu)買的純品)0.0775g，0.0055mol溶于約30ml氯仿，在冰水浴的條件下將后者溶液在恒壓滴液漏斗中緩慢的滴入前者溶液中，滴加完畢后室溫反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，然后將反應(yīng)液減壓蒸餾，將得到的粗品快速柱分離(乙酸乙酯環(huán)己烷=4:1)，然后用卯-95%乙醇重結(jié)晶得到純品2-苯甲?；?3，5，6-三甲基吡嗪(Al)，白色晶體，0.66g,產(chǎn)率52%,mpll5-116。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3279.86(NH)，1652.95(C=0),1530.02,1486.59，1446.19，1416.15(ON,C=C);^-NMR(600MHz，CDCl3，<5ppm):7.92(s,1H,NH),7.90(d,2H，Ar-H，^7.2Hz),7.54(dd,1H,Ar-H,力=6.9Hz,J產(chǎn)1.8Hz),7.49(dd,2H,Ar-H,/尸7.0Hz,力=7.1Hz)，4.69(d，2H,CH2,Hz)，2.55(s,3H,CH3),2.54(s，3H,CH3),2.53(s,3H,CH3);"C-NMR(150MHz，CDCl3，<5ppm):167.33(OO),149.73，147.92，147.78,144.85(pyrazine-C),134.46，131.53，128,62,127.06(Benzene-C),41.43(CH2)21.56，21.45,20.06(CH3);ESI國(guó)MS:256(M+H)+;C15H17N30。實(shí)施例2:2-苯乙酰基-3,5，6-三甲基吡嗪(A2)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率53%，黃色固體，mp125-126。C;光譜分析數(shù)據(jù)n^KBr'cirT1):3377.86(NH),1507.64，1496.82，1454,64(ON,C=C),1662,40(C=0);^-NMR(600MHz，CDCl3，<5ppm):7.17(s,H,NH),7.40-7.33(m，5H,Ar陽(yáng)H)，4.43(d,2H,CH2,J=4.1Hz)，2.46(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3);13C-NMR(150MHz,CDC13，《5ppm):171.13(C=0),144.57，147.50，147.73'149.51(pyrazine國(guó)C),127.31，128.97,129.70,134.91(Benzene-C),41.02，43.84(CH2),19.91，21.21，21.34(CH3);ESI層MS:270.5(M+H)+;C16H19N30。實(shí)施例3:2-間氯苯甲酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A3)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率45%，白色固體，mp110陽(yáng)111。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3406.14(NH),1523.23，1565.89，1523.23(ON,C=C),1671.43(C=0);^-NMR(600MHz,CDCl3,dppm):7.98(s,H,NH)，7.89(t,H,Ar-H)，7.76(dd,1H,Ar-H,J尸l.llHz，力=7.73Hz),7.50(m,1H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H),4.67(d,2H,CH2,7=4.51Hz)，2.54(s,3H,CH3),2,54(s,3H，CH3)，2.53(s,3H,CH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，5ppm):165.99(OO)，144.61，147.84,148.00，149.96(pyrazine-C)125.09,127.55129.93,133.14,134.79,136.15(Benzene-C),41.41(CH2)，20.00，21.40,21.49(CH3);ESI-MS:290.5(M+H)+;Ci5H16ClN30。實(shí)施例4:2-煙酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A4)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率40%，白色固體，mp125-129。C;光譜分析數(shù)據(jù)IRfKBr'cm-1):3275.19(NH),1591.62，1548.10，1438.75(C=N,C=C),1642.60(OO),iH-NMR(600MHz，CDCl3，dppm):8.23(s,H,NH),7.45(tn,H,Ar-H),8.25(dt,1H,Ar-H，力=7.86Hz,/2=1.98Hz)，8.75(dd,1H,Ar-H,力=4.81Hz,力=1.63Hz),9.12(m,1H,Ar-H,),4.68(d,2H,CH2,^4.08Hz),2.58(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3);"C-NMR(150MHz，CDCl3，<5ppm):165.36(C=0)123.60，130.08，135.27,144.28,147.71(pyridine-C),41.31(CH2)20.00,21.46,21.54(CH3);ESI-MS:257.6(M+H)+;C14H16N40。實(shí)施例5:2-乙酰水楊酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A5)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率46%，黃色固體，mp113-114。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3443.58(NH),1523,88，1606.85，1479.13(C=N，OC),1758.85(C=0),1653.75(C=0);'H-NMR(600MHz，CDCl3，《5ppm):8.11(s，H，NH),7.93(dd，H，Ar-H，J產(chǎn)1.67Hz,力=7.76Hz),7.51(dt,1H,Ar-H，力=1.68Hz,力=7.66Hz)，7.35(dt,1H,Ar-H,力=1.06Hz,J產(chǎn)7.60Hz)，7.15(dd,1H,Ar-H，《/尸0.98Hz,力=8.12Hz),4.66(s，2H,CH2),2.53(s,3H，CH3),2.52(s，3H,CH3),2.52(s，3H，CH3)，2.31(s,3H，COCH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，3ppm):165.34，169.09(C=0)，41.78(CH2),20.09,21.23，21.37，21.44(CH3);ESI-MS:314.4(M+H)+;C17H19N303。實(shí)施例6:2-對(duì)氯肉桂酰胺甲基-3，5,6-三甲基吡嗪(A6)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率50%，黃色固體，mp169_171。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3264.29(NH),1619.16,1543.28,1493.85,1442.58(ON,C=C)，1651.74(C=0);^-NMR(600MHz，CDCl3,<5ppm):7.32(s,1H，NH)7.65(d,H,OCH,^15.60Hz),6.55(d,IH,C=CH,J=15.60Hz),7,48(d,2H,Ar-H，>8.45Hz)，7.35(d,2H,Ar-H,J=8.44Hz)，4.61(s，2H,CH2);2.53(s，3H，CH3),2.51(s，3H,CH3),2.51(s,3H,CH3);13C-NMR(150MHz,CDCl3，《5ppm):165.55(C=0),133.36,135.50(C=CH),41.26(CH2),20.08，21.41，21.45(CH3);ESI-MS:316.3(M+H)+;CnH18ClN30。實(shí)施例7:2-對(duì)氟肉桂酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A7)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率52%，白色固體，mpl60-161。C;光譜分析數(shù)據(jù)1R(KBr，cm"):3266.11(NH)，1618,59,1540.61,1510.52,1444.70(ON,C=C),1652.47(00)。H-麗R(600MHz，CDCl3，<5ppm):7.31(s，1H,NH),7.65(d,H,OCH,J=15.60Hz),6,51(d，H，C=CH,J=15.61Hz),7.54(m,2H,Ar-H),7.07(m，2H，Ar-H,),4.62(s,2H，CH2);2.54(s，3H,CH3),2.54(s，3H,CH3),2.51(s,3H,CH3);"C-NMR(150MHz，CDCl3,3ppm):165,71(C=0),139.90，131.08(OCH),41.22(CH2)，20.09,21.38,21.45(CH3),C:163.53(Vc.產(chǎn)248.55Hz);C:120.27(Vc.產(chǎn)1.5Hz);CH:115.85(Vc.產(chǎn)2L5Hz);CH:129.64(Vc.產(chǎn)8.6Hz);ESI-MS:300.6(M+H)+;C17H18FN30。實(shí)施例8:2-對(duì)溴肉桂酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A8)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率45%，白色固體，mp165-166。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr,cm"):3261.65(NH)，1651.52,1617.67，1543.39,1488.76(ON,C-C)，1757.39(C=0);iH-NMR(600MHz，CDCl3,3ppm):7.79(d,H,C=CH，盧15.92),7.63(d,H,C=CH，J-15.59Hz)，7.52(d,2H,Ar-H,/=8.36Hz),7.40(d,2H,Ar國(guó)H,/=8.36Hz),7.34(s,H,NH)，4.62(d,2H，CH2,^M.OHz);2.63(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3)，2.53(s,3H,CH3);13C-NMR(150MHz,CDC13，dppm):165.54(C=0),117.28,123.81(C=CH),41.23(CH2),20.07,21.33,21.42(CH3);ESI-MS:362.4(M+H)+;CnH18BrN30。實(shí)施例9:2-異煙酰胺甲基-3,5，6-三甲基吡嗪(A9)的制備如實(shí)施例1所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:1快速柱分離，產(chǎn)率38%,淡黃色固體，mpll9-120℃;光譜分析數(shù)據(jù)II^KBi^m-1):3275.81(NH),1591.52,1547.44,1478.53(ON，OC),1642.22(OO),!H-NMR(600MHz，CDCl3,Jppm):8.06(s,H,NH),7.45(m,H,Ar-H)，8.25(dt,1H，Ar-H,J尸7.86Hz,力=1.98Hz),8.75(dd,1H,Ar-H,力=4,81Hz，Hz)，9.12(m,1H,Ar-H,),4.68(d，2H,CH2,月.75Hz),2.54(s，9H,3xCH3);"C-NMR(150MHz,CDC13，《Jppm):165.34(C=0),123.59，130.13，135,26,144.26,147.73(pyridine-C),41.30(CH2),19.99,21,45,21.51(CH3);ESI-MS:257.4(M+H)+;C14Hi6N40。實(shí)施例10:2-(4-甲氧基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A10)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率48%，白色固體，mp185-187。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr,cm"):3285.87(NH),1615.61，1603.50,1576.22,1567.12(C=N，C=C),1655.75(C=0);H-NMR(600MHz,CDC13，<5ppm):7.65(d，H,OCH,J=15.58Hz),7.51(d,2H,Ar-H,月.68Hz),6.91(d,2H,Ar-H,風(fēng)69Hz),6.46(d,H,C=CH,盧15.60Hz)'4.63(s,H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),2.55(s,3H,CH3)，2.54(s,3H，CH3)，2.53(s，3H,CH3);13C-NMR(CDC13，dppm):166.24(CO),129.95,127.56(OCH),41.19(CH2),55.36(OCH3),20.10,21.32，21.42(CH3);ESI-MS:312.6(M+H)+;C1SH21N302。實(shí)施例ll:2-(4-甲基肉桂酰胺甲基)-3,5,6-二甲基吡嗪(All)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率46%,白色固體，mp152-153。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cnT'):3237.75(NH),1622.78,1549.82,1444.59(ON,C=C)，1667.90(C二0)^H-NMR(600MHz，CDC13,5ppm):7.66(d,H,C=CH,J-15.60Hz),7.46(d,2H,Ar-H,/=8.02Hz),7.20(d,2H,Ar-H，《/=7.94Hz),6.54(d，H,C=CH,7=15,60Hz)，4.63(d,2H,CH2，J=4.25Hz),2.54(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),2.38(s,3H，CH3),2.19(s,3H,CH3);"C-NMR(150MHz，CDCl3,3ppm):166.07(C=0),132.13'139.97(C=CH)，41.25(CH2),20.10,21.37,21.42,21.43(CH3);ESI-MS:296.6(M十H)+;Ci8H2iN30。實(shí)施例12:2-(4-羥基肉桂酰胺曱基)-3,5,6-三甲基吡嗪(A12)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率30%,白色固體，mp210-212。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3113.90(NH),3394.06(OH),1602.85,1580.64,1515.34,1440.15(C=N，C=C)，1650.06(C=0);力-NMR(600MHz，CDCl3,Jppm):7.19(s,H,NH)，6.40(d，H,C=CH，J=15.59Hz),6.86(d,2H，Ar-H,</=8.52Hz)，7.45(d，2H,Ar-H,風(fēng)44Hz)，7.62(d,H,C=CH,J=15.58Hz),4.63(d,2H,CH2,J=4,19Hz),2.55(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3)，2.53(s,3H,CH3);"C-匪R(150MHz,CDC13，dppm):166.28(OO),118.13,127.64(C=CH),41.26(CH2),20.11,21,35,21.43(CH3);ESI-MS:298.6(M+H)+;C17H19N302。實(shí)施例13:2-(2,3-二甲氧基肉桂酰胺甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪(A13)的制備如實(shí)施例2所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率32%，白色固體，mp165-169。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3274.75(NH)，1628.08，1579.21,1552.12,1478.82(ON,C=C),腦.16(C=0);^-醒R(600MHz，CDCl3，《5ppm):7.95(d,H,HC=C,月5.88Hz),6.65(d,H,HC=C,/=15.84Hz),7.32(s,H,NH),6.93(dd,H,Ar-H，力=1.22Hz,力=8.14Hz)，7.07(t,H,Ar-H，J-8.00Hz),7.18(dd,H,Ar-H,力=1.24Hz,4=7.91Hz,)，4.63(s,2H，CH2),3.88(s,6H,2xCH3),2.53(s，3H，CH3),2.52(s,3H,CH3);2.49(s,3H,CH3);"C-NMR(150MHz，CDCl3,3ppm):166.17(C=0),113.29，119.32(C=CH)，41.26(CH2),55.86,61.25(OCH3),20.12，21.41,21.45(CH3);ESI-MS:342.5(M+H)+;C19H23N303。實(shí)施例14:2-(2,5-二甲氧基肉桂酰胺甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪(A14)的制備如實(shí)施例2所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:I快速柱分離，產(chǎn)率38%，白色固體，mp138-139。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3265.84(NH),1608.61,1539.66，1500.09(C=N，C=C),1645.42(C=0);!H-NMR(600MHz，CDCb,3ppm):7.93(d,H,HOC,/=15.81Hz),7.24(s,HNH),7.06(s,H,Ar-H),6.89(d,2H，Ar-H,/=8.95Hz),6.66(d,H,C=CH，J=8.89Hz)，4.63(s,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),3.81(s,3H,CH3)，2.59(s，3H,CH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，3ppm):166.34(OO),124.56,132,56(OCH)，41.34(CH2)，55.82,56.13(OCH3)，20.13,21.18，21.43(CH3);ESI-MS:342.5(M+H)+;.C19H23N303.實(shí)施例15:2-(3-甲氧基-4-羥基-肉桂酰胺甲基)-3，5，6(A15)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率35%，白色固體，mp204-206°C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3324.79(OH)，2996.19(NH),1599.66，1583.17，1583.17,1559.39，1510.43(ON,C=C),1650.75(C=0);^-醒R(600MHz,CDC13):7.22(s,H,NH),7.05(s:H，Ar-H),7.12(d,H,Ar-H，>/=8.05Hz),6.93(d,H,Ar-H,7=8.14Hz)，6.44(d，H,C=CH,J=15.53Hz)，7.63(d,H,C=CH,>15.52Hz),4.63(d,2H,CH2,,/=3.51Hz)，3.95(s,3H，OCH3)，2.55(s,3HCH3)，2.52(s，3H，CH3),2.49(s，3H,CH3)，5.97(s，H，OH);"C-匪R(150MHz,CDC13，<Jppm):166.72(C=0),127.43，141.14(C=CH),41.30(CH2),55.97(OCH3),20.10,21.42,21.44(CH3);ESI-MS:328.6(M+H)十；C18H21N303。實(shí)施例16:2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-肉桂酰胺甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪(A16)的制備如實(shí)施例2所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率52%，白色固體，mp137-139。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cnT1》3326.75(NH),1626.32，1610.20，1571.00,1513.63(C=N,C=C)，1759.45(C=0),1653.04(OO);ESI-MS:370.5(M+H)+;C20H23N3O4。實(shí)施例17:2-(3,5-二甲氧基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A17)的制備如實(shí)施例2所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率49%，白色固體，mp142-146。C;光譜分析數(shù)據(jù)-IR(KBr，cm力3268.00(NH)，1612.60,1597.40,1540.07,1517.02(C=N,C=C)，1648.22(CK)),H誦NMR(600MHz，CDCl3，<5ppm):7.63(d,H,HC=C,7=15.60Hz),7.00(m，3H,Ar陽(yáng)H,),7.63(d,H，HOC,J=15.60Hz),4.63(s,2H,CH2),3.90(m,6H,2xCH3),2.53(m，9H,3xCH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，3ppm):166.13(C=0),118.35,111.01(C-CH)，41.21(CH2),55.96,55.92(OCH3),20.13，21.34，21.44(CH3);ESI-MS:342.4(M+H)+;C19H23N303。實(shí)施例18:2-水楊酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A18)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率41%，白色固體，mp152_153°C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3381.89(NH),1595.08,1523.00,1487.51(ON,C=C),1636.94(C=0);^-NMR(600MHz，CDCl3,3ppm):12.49(s，H,OH),8.26(s，H,NH),7,57(d,H,Ar-H,J^2.2Hz)，7.43(t,H,Ar-H,7=7.8Hz),7.01(d,H,Ar-H,J=7.8Hz)6.62(t,H,Ar-H,7=7.8Hz)，4.64(s，2H，CH2)2.56(m，9H，3xCH3);ESI-MS:342.4(M+H)+;CJ5H7N302。實(shí)施例19:2-(3,4，5-三乙酰氧基苯甲酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A19)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率53%，白色固體，mp179-180。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3278.44(NH),1667.94,1541.30,1491.03(ON，C=C),1777.84(C=0);'H-NMR(600MHz，CDCl3):7.90(s,H,NH)，7.66(s,2H,Ar-H),4.65(d,2H,CH2,/=4.2Hz).2.54(m,9H,3xOCH3)，2.32(m,9H，3xCH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，3ppm):167.67,166.62,165.03(C=0),41.38(CH2),20.01,20.23,20.67(CH3),21.49(OCOCH3);ESI-MS:430.6(M+H)+;C2iH23N307。實(shí)施例20:2-肉桂酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗉(A20)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率56%，淡黃色固體，mpl42—144。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3308.13(NH),1618.19,1540.95，1445.92(C=N,C=C),1652.30(C=0);'H-蘭R(600MHz，CDCl3):7.32(s,1H,NH),7.72(d,IH,C=CH,J=15.6Hz)，7.48(m,5H,Ar-H),6.51(d,IH,C=CH,7=15.4Hz),4.63(d,2H,CH2,7=4.1Hz),2.55(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3),2.53(s，3H,CH3);13C-NMR(150MHz,CDC13，《5ppm):165.88(C=0),134.87,129.7(C=CH),41.28(CH2),20.11,21.44,21.47(CH3);ESI-MS:282.5(M+H)+;C17H19N30。實(shí)施例21:2-(4-乙酰氧基苯甲酰胺甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪(A21)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率52%，白色固體，mp127-128。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr,cm1》3284.37(NH),1632.71,1541.40,1541.40,1501.51(C=N,C=C),1752.65(C=0),1632.71(C=0);^-NMR(600MHz，CDCl3):7.93(s,H，NH),7.92(s,2H,Ar-H),7.22(m,2H，Ar-H)，4.67(d,2H,CH2,J=3.6Hz),2.34(s，3H'OCOCH3),2.53(m，9H,3xCH3);169.13,13C-NMR(150MHz,CDC13，3ppm):166.50(C=0)，41.36(CH2),20.03,21.18,21.44(CH3),21.49(OCOCH3);ESI-MS:314.5(M+H)+;C17H19N303。實(shí)施例22:2-(4-羥基苯甲酰胺甲基)-3，5,6-三甲基吡嗪(A22)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率44%,白色固體，mp191-193。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cnT":3410.41(NH),3282.77(OH),1577.94,1528.13,1497.27(C=N,C=C),1633.59(C=0);ESI-MS:272.6(M+H)+;C15H17N302。實(shí)施例23:2-對(duì)乙酰氧基肉桂酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A23)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:l快速柱分離，產(chǎn)率55%，白色固體，mp168-170。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cnT1》3390.64(NH),1629.14,1505.56,(C=N,C=C),1760.12(C=0),1672.05(C=0);!H-NMR(600MHz，CDCl3):7.56(d,H,Ar-H,盧8.4Hz),7.11(d,H,Ar-H,7=8.4Hz)，7.67(d,H,C=CH，>/=15.6Hz)，7.63(d，H，OCH,/=15.52Hz)，4.62(d,2H,CH2,J=4.2Hz),2.32(s,3H,OCOCH3)，2.53(m，9H,3><CH3);13C-NMR(150MHz,CDC13,3ppm):169.28，165.70(C=0)，132.64,120.72(C=CH),41.27(CH2),21.46(0C0CH3)，20.10，21.17,21.41(CH3);ESI-MS:340.5(M+H)+;C9H21N303。實(shí)施例24:2-乙酰扁桃酰胺甲基-3，5,6-三甲基吡嗪(A24)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率54%，白色固體，mp112—114°C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3366.26(NH),1694.91，1685.48，1548.19(C=N,C=C),1717.79(C=0)1735.81(C=0);'H-NMR(600MHz，CDCl3):7.93(s,1H,NH),7.50(m,5H,Ar-H)，6.20(s,H，CH-0),4.50(m,2H,CH2),2.51(m,9H,3><CH3)，2.26(s,3H,COCH3);"C-謹(jǐn)R(150MHz，CDCl3，3ppm):169.24,168.38(C=0),40.61(CH2),67.09(OCOCH3),19.93,21.04,21.40(CH3);ESI-MS:328.6(M+H)+;C18H21N303。實(shí)施例25:2-扁桃酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A25)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率48%，白色固體，mp107—108°C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm4):3256,31(NH),1521.74,1443.77,1412.98,(C=N,C=C),1653.10(C=0);，H誦讓華0MHz，CDC13):7.63(s,1H,NH),5.17(s，1H,OH),7.35(m,H,Ar-H),7.40(t，2H,Ar-H,月.9Hz),7.51(d,2H,Ar-H,/=8.4Hz),4.55(d,2H,CH2,J=4.2Hz),2.48(s，3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3);13C-NMR(150MHz,CDC13，《5ppm):172.24(OO),40.02(CH2)，67.09(OCOC恥19.92,21.33,21.37(CH3);ESI-MS:286.5(M+H)+;C16H19N302。實(shí)施例26:2-苯氧乙酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A26)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率52%，白色固體，mp110-111。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm"):3387.93(NH),1519.20,1492.35,1436.55，(C=N,C=C),1678.99(C=0);^-NMR(600MHz，CDCl3):8.22(s,1H，NH),7.33(m，2H，Ar-H),7.01(m，3H,Ar-H)，4.57(m,2H,2><CH2,)，2.50(m，9H,3>CH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，《5ppm):168.37(OO),67.36,40,54(CH2),20.00，21.38,21.42(CH3);ESI-MS:286.5(M+H)+;C16H19N302,實(shí)施例27:2-對(duì)硝基苯甲酰胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(A27)的制備如實(shí)施例l所述方法制備，乙酸乙酯環(huán)己烷=4:l快速柱分離，產(chǎn)率49%，白色固體，mp173-175。C;光譜分析數(shù)據(jù)IR(KBr，cm力3254.17(NH),1602.78,1522.99，1416.61(C=N,OC),1655.41(OO);^-NMR(600MHz，CDCb):8.35(d，2H,Ar-H,/=8.81Hz),8.08(d,2H,Ar國(guó)H，聲8.85Hz)，4.70(d,2H,CH2,^4.05Hz)，2.55(m,9H,3xCH3);13C-NMR(150MHz，CDCl3，《5ppm):165.22(C=0),41.43(CH2),144.02,139.98，128.28,123，92(benzene-C),20.01,21.49,21.59(CH3);ESI-MS:301.6(M+H)+;Ci5H16N403。權(quán)利要求1.川芎嗪酰胺類衍生物，2-取代酰胺甲基-3，5，6三甲基吡嗪類衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式其中R為苯基、對(duì)羥基苯基、鄰羥基苯基、對(duì)乙酰氧基苯基、對(duì)硝基苯基、苯甲基、苯乙基、間氯苯基、3’-吡啶基、2’-吡啶基、2’-乙酰氧基苯基、肉桂基、對(duì)氯肉桂基、對(duì)氟肉桂基、對(duì)溴肉桂基、對(duì)甲氧基肉桂基、對(duì)甲基肉桂基、對(duì)羥基肉桂基、2，3-二甲氧基肉桂基、2，5-二甲氧基肉桂基、3-甲氧基-4-羥基肉桂基、3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂基、3，5-二甲氧基肉桂基、3，4，5-三乙酰氧基肉桂基、4-乙酰氧基肉桂基、α-乙酰氧基-苯甲基、α-羥基-苯甲基或苯氧甲基。2.權(quán)利要求1所述的川芎嗪酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物Al-A12、A15、A18-A27的制備，步驟如下將0.755g,0扁mol2-甲胺基-3,5,6三甲基吡嗪和0.4g,0.0055mol吡啶溶于30ml氯仿中于150ml的圓底燒瓶中，0.0055mol各種酰氯溶于約30ml氯仿，在冰水浴的條件下將后者溶液在恒壓滴液漏斗中緩慢的滴入前者溶液中，滴加完畢后室溫反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，然后將反應(yīng)液減壓蒸餾，將得到的粗品快速柱分離，乙酸乙酯環(huán)己垸=4:1，然后用90-95%乙醇重結(jié)晶得到純品Al-A12、A15、A18陽(yáng)A27，反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上述酰氯為苯甲酰氯、苯乙酰氯、間氯苯甲酰氯、煙酰氯、乙酰水楊酰氯、對(duì)氯肉桂酰氯、對(duì)氟肉桂酰氯、對(duì)溴肉桂酰氯、異煙酰氯、4-甲氧基肉桂酰氯、4-甲基肉桂酰氯、水楊酰氯、4-羥基肉桂酰氯、3-甲氧基-4-羥基-肉桂酰氯、3，4,5-三乙酰氧基苯甲酰氯、肉桂酰氯、4-乙酰氧基苯甲酰氯、4-羥基苯甲酰氯、對(duì)乙酰氧基肉桂酰氯、乙酰扁桃酰氯、扁桃酰氯、苯氧乙酰氯或?qū)ο趸郊柞Ｂ戎械囊环N或幾種。3.權(quán)利要求l所述的川芎嗦酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物A13-A14、A16-A17的制備，步驟如下，以下試劑濃度均為質(zhì)量體積比將0.005mol各種酸和0.73g，0.0055mol1-羥基-苯并-三氮唑(HOBT)和1.12g,0.0055mol二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶于約30ml無(wú)水四氫呋喃，在冰鹽浴的條件下反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液置于冰箱中過(guò)夜，將二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)過(guò)濾掉，保留濾液，0.755g,0.005mol川芎胺溶于25ml四氫呋喃(THF)，將該溶液加入上述濾液中，室溫反應(yīng)24h，然后過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，分別用飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液，50%的檸檬酸溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，蒸除溶劑，將得到的粗品快速柱分離，展開劑為乙酸乙酯環(huán)己烷=4:1，然后用90-95%乙醇重結(jié)晶得到純品，A13-A14、A16-A17，反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>上述酸為2,3-二甲氧基肉桂酸、2,5-二甲氧基肉桂酸、3-乙酰氧基-4-甲氧基-肉桂酸或3,5-二甲氧基肉桂酸中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求2所述的川芎嗪酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于，所述的中間體2-氯甲基-3，5,6-三甲基吡嗪5是按如下步驟制備的(1)中間體2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制備方法將川芎嗪三水合物160mmo1、冰醋酸40ml和30%過(guò)氧化氫160mmo1的混合物于95T加熱反應(yīng)2h，補(bǔ)充加入30%過(guò)氧化氫160mmo1，繼續(xù)反應(yīng)4h，冷卻至室溫，以50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至lO，三氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪?jiǎn)蔚趸衔锎制?；然后加入醋?60mmo1，加熱回流2.5h,TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全后，減壓蒸除過(guò)量的醋酐，得到黑色漿狀川芎嗪乙?；?，冷卻后加入20。/。氫氧化鈉溶液15()ml，放置過(guò)夜，三氯甲烷提取5次，每次30ml,，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己垸重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶415.5g，mp:88~89°C;(2)中間體2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪5的制備方法將所得2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪102mmo1用二氯甲垸300ml溶解，取氯化亞砜102mmo1,在冰浴條件下逐滴加入二氯甲垸溶液，冰浴反應(yīng)30min，再室溫反應(yīng)2.5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙醇溶解，加入5y。K0H乙醇溶液100ml，攪拌3()min，過(guò)濾，蒸除溶劑，得黃色固體2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪521.1g，mp:102105t;,以上試劑濃度均為質(zhì)量體積比。5.如權(quán)利要求3所述的川芎嗪酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于，所述的中間體2-胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪7是按如下方法制備的(1)2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪6的制備方法將所得2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪鹽酸鹽20.7g,100mmol用100mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入150mmo1，8.4g氫氧化鉀的乙醇溶液60ml，攪拌，出現(xiàn)沉淀，過(guò)濾，將濾液減壓蒸除乙醇；取18.5g,lOOmmol鄰苯二甲酰亞胺鉀加入前者所得溶液，80°C加熱攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，一般1.5h即可，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶320.8g，收率74.3%，mpl54-156。C;(2)中間體2-胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪7的制備方法將所得2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪28.1g，100mmol用250ml乙醇溶解，加入50%水合肼10ml，lOOmmol，加熱回流2h，過(guò)濾，濃鹽酸調(diào)PH值至強(qiáng)酸性PH值2-3，過(guò)濾，減壓蒸除濾液得鹽酸鹽，加入40X氫氧化鈉60ml，攪拌，分出胺層，得中間體2-胺甲基-3,5,6-三甲基吡嗪78.2g，收率54.2%，油狀物。6.川芎嗪酰胺類衍生物藥物組合物，其特征在于用權(quán)利要求1所述的川芎嗪酰胺類衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物制劑。7.權(quán)利要求1所述的川芎嗪酰胺類衍生物在制備抗缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。全文摘要川芎嗪酰胺類衍生物、制備方法和藥物組合物與應(yīng)用，屬于川芎衍生物藥物
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。具有如右結(jié)構(gòu)通式，其中R為苯基、對(duì)羥基苯基、鄰羥基苯基等。本發(fā)明提供了川芎嗪酰胺類化合物的制備方法以及川芎嗪酰胺類衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物組合物，用于制備抗缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病等心腦血管疾病藥物。文檔編號(hào)A61P9/00GK101362724SQ20081015725公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2008年9月27日優(yōu)先權(quán)日2008年9月27日發(fā)明者芳于,劉新泳申請(qǐng)人:山東大學(xué)