專利名稱：苯甲酰胺類衍生物及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬化合物制備方法及應用，涉及苯甲酸酯類衍生物的制備方法，以及該類化合物在預防及治療老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病中的應用。
背景技術：
老年性癡呆癥大致可分為三大類型阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s disease,簡稱AD)、血管性癡呆癥和其他類型的癡呆。隨著老齡人口的增多，老年性癡呆的患病率明顯升高，已成為導致成年人死亡的第四位主要原因，僅次于心臟病、癌癥、中風。我國老年性癡呆患者估計超過500萬，約占世界總病例數(shù)的1/4 ;而且，隨著我國人口老齡化進程的加快，這個數(shù)字將更為龐大，給社會穩(wěn)定與發(fā)展帶來重大的影響。據(jù)統(tǒng)計，中國老年性癡呆癥的發(fā)病率65歲以上是5%，70歲以上是10%，80歲以上是30%，到了 85歲以上則高達40%。再過20年，如今的中年人都將步入老年人的行列，癡呆癥患者數(shù)量將急劇增加，老年人的健康也必將關系到整個社會的穩(wěn)定與發(fā)展。因此，研究和開發(fā)有效的預防治療老年性癡呆藥物已成為全世界迫切需要解決的醫(yī)學問題。在老年性癡呆癥三大分類中，AD是發(fā)病率最高，也是最重要的一種癡呆型疾病。AD是一種神經(jīng)退行性疾病，以記憶力和認知功能損害為主要臨床病癥，嚴重時會導致生活不能自理。AD的確切病理機制尚不清楚，目前主要學術觀點有以下幾種1. ^淀粉樣多肽(A3)毒性及沉積；2.膽堿能缺失學說；3.神經(jīng)退行性病變(Neuix)degenerati0n);4.其它多種因素，如基因突變學說、氧化應激學說。沉積及毒性是阿氏癡呆癥發(fā)病的主要因素之一。神經(jīng)元內的APP基因的異常調節(jié)導致毒性AP在神經(jīng)細胞內的聚集，引起病理變化的級聯(lián)反應，進而導致神經(jīng)細胞的退行性病變。國內外研究的熱點集中在減少AP的產(chǎn)生、抑制AP聚集、改變AP的構型從而降低其神經(jīng)毒性，目前已經(jīng)有幾種藥物進入臨床試驗?，F(xiàn)階段治療AD的藥物種類甚多，主要有膽堿能藥，其中乙酰膽堿酯酶 (Acetylcholinesterase, AChE)抑制劑,主要上市的藥物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉堿甲(huperzine A)、多奈哌齊(donepezil)等；^ > y分泌酶抑制藥；腦代謝調節(jié)劑，如長春胺、尼莫地平、腦益嗪；影響自由基代謝的藥物，如維生素C結合維生素E等。但這些AD治療藥物主要是對癥治療，不能延緩AD病程的進展，且隨病情發(fā)展藥物療效逐漸降低，同時出現(xiàn)嚴重副作用，故人們將目光轉向新的抗老年癡呆藥物的研發(fā)。尋找針對AD病因的治療藥物和方法，成為當今研究的熱點和難點。研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)發(fā)育和成年神經(jīng)系統(tǒng)的疾病過程都有重要的影響。在神經(jīng)退行性變動物模型中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)能阻止或減少神經(jīng)元的退變。NGF是人類發(fā)現(xiàn)的第一個神經(jīng)營養(yǎng)因子，也是最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子；是一種對神經(jīng)細胞的生長、發(fā)育、分化和功能保持等方面有重要調控作用的生物活性多肽；對神經(jīng)萎縮、神經(jīng)變性、外傷修復等神經(jīng)疾病的治療有顯著效果。研究發(fā)現(xiàn)，NGF —定程度可阻止AD進展，其促進神經(jīng)生長和神經(jīng)保護作用是長期的研究熱點。然而，它是一個由100多個氨基酸組成的多肽；由于分子量大和極性強等原因，不能通過血腦屏障(Blood BrainBarrier)，并且難以大規(guī)模制備等諸多因素，局限了它的實際臨床應用，NGF除腦內手術直接投藥之外還沒有找到更好的治療方法。因此，尋找具有類似NGF活性(NGF mimics)或能增強其活性(NGF enhancer)并且能通過血腦屏障的低分子化合物就自然成為了研究熱點。由于PC12細胞(Pheochromocytoma cells,從大鼠腎上腺嗜鉻細胞克隆得到),具有神經(jīng)細胞的一般特征和可傳代特點，在NGF的作用下細胞會停止分裂，長出突起，轉化成神經(jīng)元樣細胞。因此，在細胞分子水平研究NGF的功能PC12細胞是一個很好的模型。目前，已經(jīng)有NGF mimics在三期臨床試驗階段。近來，本研究組從中藥龍膽中分離純化得到一類2，3-二羥基苯甲酸酯類新化合物，且新發(fā)現(xiàn)其具有抗老年癡呆的很好的NGF mimics生物活性。迄今為止，尚未有研究工作者從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)該類物質，更未有此類化合物具有抗老年癡呆的類似NGF活性的相關報道。只有化學合成的與其結構相似(脂肪鏈含碳數(shù)低于11)的化合物的文獻報道，歐 洲專利(EP I 930 002 Al)描述了苯甲酸酯類化合物(I)在治療和預防病毒感染方面的應用，中國專利(CN1411339A)所描述的苯甲酸類化合物主要用于抑菌，作為食品添加劑等。
權利要求
1.ー種苯甲酰胺類衍生物，其特征在于，具有以下結構通式
2.根據(jù)權利要求I所述的苯甲酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn) 在惰性氣體保護下，將酸溶于干燥的ニ氯甲烷，攪拌下滴加干燥的氯化亞砜或草酰氯，室溫反應I天，反應結束后，減壓蒸餾除盡過量的氯化亞砜或草酰氯，用干燥的ニ氯甲烷多次洗滌得到酰氯，再將酰氯用干燥的ニ氯甲烷溶解，攪拌下滴加胺與三こ胺的ニ氯甲烷溶液，室溫反應2、小時,反應結束后,用去離子水、I摩爾姆升氫氧化鈉溶液、I摩爾姆升鹽酸溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，最后用正己烷洗滌得苯甲酰胺類化合物；所用的惰性氣體是氮氣或氬氣；酸是取代苯甲酸；所用的胺是碳原子數(shù)從I至30的直鏈或支鏈的脂肪胺；酸與氯化亞砜或草酰氯的摩爾比為1:2到1:10，酰氯與胺的摩爾比為1:1到1:5。
3.根據(jù)權利要求I所述的苯甲酰胺類衍生物在制備預防及治療老年癡呆癥的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。
4.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于，在制備治療阿爾茨海默癥的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種苯甲酸酯類衍生物，通過化學方法合成一系列苯甲酸酯衍生物，包括酯類化合物、(硫)醚類化合物和酰胺類化合物，合成的化合物大部分具有新的化學結構，并通過體外細胞活性實驗證實所合成的苯甲酸酯衍生物有很顯著的類似神經(jīng)生長因子NGF的活性，體內動物實驗證實合成的新化合物2，3-二羥基苯甲酸十四脂具有增強老年小鼠記憶的效果，因此苯甲酸酯類衍生物可在制備預防及治療老年癡呆癥神經(jīng)退行性疾病藥物中應用，尤其是在制備治療阿爾茨海默癥(AD)等神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。本發(fā)明開拓了苯甲酸酯衍生物新的藥物用途，制備方法合理，操作簡便。為預防及治療老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療藥物。
文檔編號C07C235/60GK102816082SQ20121013845
公開日2012年12月12日 申請日期2010年1月29日 優(yōu)先權日2010年1月29日
發(fā)明者戚建華, 羅燕, 向蘭, 高麗娟, 孫愷悅, 李金優(yōu), 韓峰 申請人:浙江大學