專利名稱：頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類中間體的合成方法，具體涉及一種頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯是合成頭孢地尼的中間體。頭孢地尼是由日本藤澤公司研制開發(fā)的第三代口服頭孢菌素，它不僅保持了對內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，而且改善了頭孢克肟等第三代頭孢菌素僅對G—菌作用強(qiáng)，而對G+菌作用差的不足，具有抗菌譜廣、療效聞、毒性低等特點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道中，凡是使用(Z)-2_ (2-氨基噻唑基-4-基)-2_三苯甲氧基亞胺基乙酸 有機(jī)鹽作為原料制備活性酯的方法中，都是先制備(Z) -2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2- 二苯甲氧基亞胺基乙酸，然后通過和有機(jī)堿成鹽制備成較高純度的有機(jī)鹽進(jìn)行制備活性酯。同時(shí)，在(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸的制備過程中，現(xiàn)行工藝都是由其鹽經(jīng)過調(diào)酸制備而成的，這樣制備活性酯使用的(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸有機(jī)鹽相當(dāng)于經(jīng)過了由鹽的形式經(jīng)過調(diào)酸，再成鹽的兩個(gè)步驟進(jìn)行制備。步驟繁瑣，成本較高，不利于環(huán)保。如美國專利US 5637721，歐洲專利EP0555729A2公開了在二氯甲烷中加入二硫化二苯并噻唑(簡稱DM)和三苯基磷，然后加入由(Z) -2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸制備出的(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸有機(jī)鹽，通過滴加三乙胺進(jìn)行反應(yīng)的方法。該類工藝的缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟多，需要滴加三乙胺進(jìn)行催化，使用原材料三苯基膦價(jià)格較高，且溶劑后處理比較繁瑣，其典型反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酷的制備方法，其特征在于先將(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽和DM加入到溶劑中，再滴加亞磷酸酯進(jìn)行反應(yīng)，滴加完畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)，最后經(jīng)過濾、淋洗得到頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2- ニ苯甲氧基亞胺基こ酸鹽為ニこ胺鹽、ニ正丁胺鹽、異丙胺鹽、N-こ基ニ異丙基胺鹽、N-甲基嗎啉鹽、N-甲基哌啶鹽、鉀鹽或鈉鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述溶劑為ニ氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、こ腈、氯仿、DMF、DMAC、ニ甲基亞砜、ニ甲砜、環(huán)丁砜、甲苯、苯、ニ甲苯、N, -甲基吡咯烷酮、こ酸こ酷、こ酸丁酯或こニ醇ニ甲醚中的ー種或多種任意比的混合溶剤。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的制備方法，其特征在于所述溶劑與(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽的重量比為13 6 :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽與DM的摩爾比為I :1 2. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述亞磷酸酯的滴加時(shí)間O.5 5h，滴加溫度O 40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述保溫反應(yīng)時(shí)間O.5 5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述DM與亞磷酸酯的摩爾比為I:1 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述淋洗采用有機(jī)溶剤，為DMF、丙酮、こ腈、四氯化碳、甲苯或氯仿中ー種或多種任意比的混合溶劑，有機(jī)溶劑使用量與(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽的重量比為I 8 :1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢類中間體的合成方法，具體涉及一種頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯的制備方法。該方法先將(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸鹽和DM加入到混合溶劑中，再滴加亞磷酸酯進(jìn)行反應(yīng)，滴加完畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)，最后經(jīng)過濾、惰性有機(jī)溶劑淋洗得到頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯。本發(fā)明不使用三苯基磷，采用亞磷酸酯，不僅生產(chǎn)成本低、母液殘?jiān)啃。欣诃h(huán)保，而且反應(yīng)比較溫和，工藝過程易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/74GK102659713SQ20121013776
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月7日
發(fā)明者李勇, 王輝, 郭方水 申請人:山東金城柯瑞化學(xué)有限公司