專利名稱：一種頭孢洛林側(cè)鏈酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢洛林側(cè)鏈酸的制備方法。 背景技術(shù)：
近年來，抗生素耐藥性問題日趨嚴(yán)重。隨著細(xì)菌耐藥性的不斷增強，特別是甲氧西林耐藥性金葡萄球菌(MRSA)的強耐藥性，使得新型抗生素的研發(fā)遭遇挑戰(zhàn)，目前常用的抗 MRSA的抗生素為萬古霉素和利奈唑胺，但這兩種抗生素對革蘭氏陰性菌的活性都比較弱。頭孢洛林酯(Ceftaroline Fosamil)，由日本武田制藥 CTakedaPharmaceutical) 公司開發(fā)，美國forest Laboratories(Cerexa)公司獲得市場授權(quán)，于2010年10月四日經(jīng)美國藥品食品管理局批準(zhǔn)上市，屬于第五代頭孢類抗生素，它對金黃色葡萄球菌(MRSA)、 多耐藥肺炎鏈球菌和多種革蘭氏陰性菌都有抗菌活性。頭孢洛林酯在人體內(nèi)很快裂解成頭孢洛林(Ceftaroline)，從而發(fā)揮藥效，主要用于治療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腸炎(CABP) 和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染(ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金黃色釀膿葡萄球菌 (MRSA)感染，在這些方面可以替代“萬古霉素”。
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸的制備方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(1)將如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、31%鹽酸水溶液混合于有機溶劑中，于-30 60°C下滴加C3 C6的亞硝酸酯，保溫反應(yīng)1 15小時，加入有機堿和乙基化試劑，于0 100°C下反應(yīng)1 M小時，抽濾，取濾餅A，真空干燥得到如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物； 所述的如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、鹽酸水溶液中的HC1、 亞硝酸酯、有機堿與乙基化試劑的物質(zhì)的量比為1.0 0.1 1.0 1.0 6.0 1.0 10.0 1. 0 10. 0 ；所述的有機溶劑為C2 C6的酯、C1 C6的鹵代烷烴、C2 C6的醚或 C2 C6含氮有機溶劑中的一種或兩種以上的任意組合；所述的乙基化試劑為氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯；所述的有機堿為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇鈉、乙醇鈉、 叔丁醇鉀或N，N- 二甲氨基-4-吡啶中的一種或兩種以上的任意組合；(2)將步驟(1)得到的如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無機堿水溶液混合，20 120°C下反應(yīng)1 M小時，用2 10% 稀鹽酸水溶液調(diào)PH至2 3，冷卻至0 10°C，抽濾，取濾餅B，真空干燥得到如式(I)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸；所述的如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無機堿的物質(zhì)的量比為1 2 20;所述的無機堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫中的一種或兩種以上的任意組合；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中的有機溶劑的用量為如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物質(zhì)量的1 20倍。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中的一種或兩種以上的任意組合。
4.如權(quán)利里要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中的乙基化試劑為溴乙烷或硫酸二乙酯。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中的有機堿為三乙胺、吡啶或甲醇鈉中的一種或兩種以上的任意組合。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟O)中的無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或它們的混合。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中如式(II)所示的5-氨基-1， 2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、鹽酸水溶液中的HCl、亞硝酸酯、有機堿與乙基化試劑的物質(zhì)的量比為 1.0 0.2 0.5 1.5 3.0 1. 5 4. 0 1. 0 5. 0。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟O)中的無機堿的質(zhì)量濃度為 0. 5 25%。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法按照如下步驟進行(1)將如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、濃鹽酸混合于有機溶劑中，于-20 20°C下滴加亞硝酸異丙酯，保溫反應(yīng)1 15小時，加入有機堿和乙基化試劑，于20 40°C下反應(yīng)1 M小時，抽濾，取濾餅A得到如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物；所述的如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、鹽酸水溶液中的HCl、亞硝酸異丙酯、有機堿與乙基化試劑的物質(zhì)的量比為1.0 0.2 0.5 1.5 3.0 1. 5 4. 0 1. 0 5. 0 ；所述的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中的一種或兩種以上的任意組合；所述的乙基化試劑為溴乙烷或硫酸二乙酯；所述的有機堿為三乙胺、吡啶或甲醇鈉中的一種或兩種以上的任意組合；(2)將步驟(1)得到的如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與質(zhì)量濃度為8 15%的無機堿水溶液混合，60 90°C下反應(yīng)1 對小時，用10%稀鹽酸調(diào)pH至2 3，冷卻至5°C，抽濾，取濾餅B，真空干燥得到如式⑴ 所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸；所述的如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無機堿的物質(zhì)的量比為1 3 15;所述的無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或它們的混合；式 (II)、(III)中R1為特戊基，R2為甲基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的頭孢洛林側(cè)鏈酸的制備方法將如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物與亞硝酸酯在濃鹽酸催化下進行肟化反應(yīng)，然后在有機堿存在下與乙基化試劑進行酯化反應(yīng)，最后在無機堿水溶液中水解，制得頭孢洛林側(cè)鏈酸。本發(fā)明有益效果主要體現(xiàn)在反應(yīng)條件溫和、操作簡便、反應(yīng)選擇性好、收率高、生產(chǎn)周期短、“三廢”量少、易于工業(yè)化，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D285/08GK102558094SQ20111038924
公開日2012年7月11日 申請日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月30日
發(fā)明者姚奕, 王光明, 蘇為科, 鐘為慧, 顧士崇 申請人:浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司, 浙江工業(yè)大學(xué)