馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療成人精神分裂癥、慢性重度腦功能障礙和I型雙相性精神障礙的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑及其制備方法。該種劑型給藥方便，無需水送服，進(jìn)入口腔后溶解迅速，限制或者完全防止精神分裂癥患者將藥物取出，提高患者的依從性。該發(fā)明的制備方法獲得的劑型中主藥含量可以達(dá)到馬來酸阿塞那平用藥的單位劑量，且膜劑載藥均一，外觀良好，穩(wěn)定性好。在生產(chǎn)過程中，工藝簡(jiǎn)單，成本低，幾乎無粉塵飛揚(yáng)產(chǎn)生。
【專利說明】馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥品及其制備方法，特別是涉及的藥品為非典型性精神病藥物馬來酸阿塞那平口腔速溶膜及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著社會(huì)的高速發(fā)展，人們的工作和生活壓力越來越大，導(dǎo)致精神疾病的增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，精神疾病在我國疾病總負(fù)擔(dān)的排名已經(jīng)超過心腦血管、呼吸系統(tǒng)和惡性腫瘤等疾病，躍居榜首。我國患各類精神疾病的人數(shù)占約總?cè)丝诘?.7%。
[0003]精神分裂癥是一種持續(xù)、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最為嚴(yán)重的一種。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球精神分裂癥患者人數(shù)高達(dá)2400萬，我國目前約有1000萬精神分裂癥患者。另外，WHO預(yù)計(jì)精神分裂癥的終身患病率為3.8%o -8.4%。，國內(nèi)12地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示精神病分裂癥的終身患病率5.6%。。該病是一種慢性病，其高復(fù)發(fā)率、高致殘率是直接導(dǎo)致患者貧困和其家庭因病而貧的直接原因，是國家重點(diǎn)防治的精神疾病。目前治療精神分裂癥在選擇藥物時(shí)，應(yīng)因人而異和因癥狀而異，從臨床精神醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向來看，無論是陽性還是陰性癥狀都應(yīng)首選非典型抗精神病藥。世界精神衛(wèi)生協(xié)會(huì)治療規(guī)則系統(tǒng)推薦，一般以非典型抗精神病藥物作為一線藥物選用。而在陽性癥狀和陰性癥狀控制方面，馬來酸阿塞那平為全新的非典型抗精神病藥物，可作為一線藥物，單獨(dú)或輔助治療。
[0004]精神分裂癥也是一種病因未被明確的精神疾病。目前，藥物治療是精神分裂癥的首選方式，而非典型抗精神病藥物則為治療精神分裂癥的首選藥物。目前，我國常用的非典型抗精神病藥物有5種， 分別為:奧氮平、利培酮、喹硫平，阿立哌唑和齊拉西酮。馬來酸阿塞那平作為新型非典型抗精神病藥物，是首款同時(shí)獲得治療成人精神分裂癥及成人第一型躁郁癥兩種適應(yīng)癥的藥物。該藥物是一種全新的重要療法，對(duì)于醫(yī)生和患者來說，又多了一個(gè)可用的治療選擇。
[0005]以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表的傳統(tǒng)抗精神病藥物，對(duì)于陽性癥狀有一定療效，但對(duì)陰性癥狀療效差。并且伴有錐體外系反應(yīng)，少數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和惡性癥狀。相比之下，后來的非典型抗精神病類藥物比傳統(tǒng)藥物療效廣泛，且不良反應(yīng)小，所以非典型抗精神病藥物廣發(fā)應(yīng)用于臨床，取代傳統(tǒng)藥物。馬來酸阿塞那平是最新型非典型抗精神病藥物，與奧氮平，利培酮等相比，適應(yīng)癥更廣泛，毒副作用較低，并且可以用于成年患者的緊急治療。具有廣闊的應(yīng)用前景和良好的臨床療效。
[0006]馬來酸阿塞那平是由先靈葆雅公司研發(fā)，美國FDA于2009年7月30日批準(zhǔn)上市。該藥屬于非典型抗精神病藥物，用于治療成年人精神分裂癥，慢性重度腦功能障礙和I型雙相性精神障礙。精神分裂癥患者普遍存在用藥依從性的問題，患者常常拒絕服藥，在口腔內(nèi)藏藥和吐藥現(xiàn)象常常發(fā)生。所以常規(guī)的片劑和膠囊劑時(shí)常無法發(fā)揮作用，而影響疾病的治療。這時(shí)，就需要一種方便的藥物劑型用于治療精神分裂癥，避免出現(xiàn)上述問題。
[0007]口腔速溶膜劑就一種能很好的改善患者依從性的劑型。它是由親水性高分子材料制備而得，無需用水送服。馬來酸阿塞那平是通過口腔黏膜吸收的一種藥物，制備成口腔速溶膜劑可以提高藥物在口腔內(nèi)的吸收能力。在生產(chǎn)上，口腔速溶膜劑的成本遠(yuǎn)低于上市凍干口崩片；凍干口崩片在包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸中外形容易被破壞，而口腔速溶膜劑很好的解決了這個(gè)問題。如何制備出物理性質(zhì)良好，并且保證藥物分散均勻和穩(wěn)定的膜劑，是我們需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效解決上述問題的劑型。口腔速溶膜劑可在口腔內(nèi)快速崩解，而且服用方便，提高了患者的依從性，生物利用度較高，并且較上市產(chǎn)品，降低了生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)步驟。同時(shí)，也更利于包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
[0009]本發(fā)明的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其包含組分如下:
馬來酸阿塞那平
兩種高分子材料組合物
增塑劑
矯味劑
崩解劑
其他輔料
所述的兩種高分子材料組合物選自麥芽糖糊精和羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和透明質(zhì)酸、羥丙甲纖維素和透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙甲纖維素以及聚乙烯醇和羥丙甲纖維素中的一組。
[0010]所述的兩種高分子材料組合物優(yōu)選麥芽糖糊精和羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和透明質(zhì)酸、羥丙甲纖維素和透明質(zhì)酸中的一組。
[0011]所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇和檸檬酸三乙酯中的一種或以上。
[0012]所述的崩解劑選自預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種或以上。
[0013]所述的矯味劑包括甜味劑和芳香劑中的一種或以上；
所述的甜味劑選自甘露醇、三氯蔗糖、阿斯帕坦和蔗糖中的一種或以上；
所述的芳香劑選自橘子香精、黑加侖香精，薄荷油、薄荷素油和甜橙油中的一種或者以上。
[0014]所述的其他輔料包括著色劑，遮光劑，穩(wěn)定劑和防腐劑。
[0015]馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑優(yōu)選如下重量百分比的組分:
馬來酸阿塞那平:10%~30%
兩種高分子材料組合物:60%~80%
增塑劑:5%~20%
崩解劑:0-3%
矯味劑:0~25%
其他輔料:0-5%
所述的馬來酸阿塞 那平口腔速溶膜劑，能夠在水中快速的崩解和溶解，在25°C水中60秒以內(nèi)能完全溶解。
[0016]所述的馬來酸阿塞那平具有良好的韌性，其口腔速溶膜劑的拉伸性能指標(biāo)延長百分比大于10%。(延長百分比E%= (L-LO) /L0*100%, L為拉伸后膜劑長度，LO為原長度)所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其載藥量準(zhǔn)確且均一，能達(dá)到馬來酸阿塞那平的單位劑量。
[0017]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供了一種制備馬來酸阿塞那平口腔速溶膜的方法，能夠制備出速釋，且含量均一的馬來酸口腔速溶膜劑。該制備方法包括以下步驟:
(1)使用30%飛0%的乙醇作為溶媒，將高分子成膜材料組合物和增塑劑溶解，制成刮涂用的聞分子膠液；
(2)將馬來酸阿塞那平、矯味劑、崩解劑和其他輔料加入步驟(1)的膠液中，攪拌至溶
解；
(3)將上述膠液真空脫氣，刮涂在塑料背襯膜上，干燥，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，密封包裝即得。
[0018]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供了一種馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑用于治療成人精神分裂癥、慢性重度腦功能障礙和I型雙相性精神障礙的用途。
[0019]本發(fā)明所述的馬來酸口腔速溶膜劑是一種非粘膜黏附性膜劑，當(dāng)其進(jìn)入口腔時(shí)，膜劑會(huì)貼敷于口腔粘膜并快速溶解；主要馬來酸阿塞那平通過口腔粘膜吸收。所述的口腔速溶膜劑具有馬來酸阿塞那平舌下口崩片類似的生物利用度。
[0020]馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑入口后黏附在口腔粘膜上，并快速溶解，從而限制或者完全防止精神分裂癥患者將藥物取出。所以，該劑型能夠大大改善給藥的依從性。另外，相對(duì)于上市凍干口崩片，膜劑成本低，包裝和運(yùn)輸方便。
【具體實(shí)施方式】
[0021]為更好地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于以下實(shí)例。
[0022]實(shí)施例1:
處方量2000片(5mg規(guī)格)或者1000片(IOmg規(guī)格)
處方:
馬來酸阿塞那平 IOg 透明質(zhì)酸 1.0g 羥丙甲纖維素E15LV 50g 丙二醇12g 三氯鹿糖 0.64g 醫(yī)用無水乙醇200g 蒸餾水200g 制備方法:
步驟1:稱取1.0g透明質(zhì)酸，50g羥丙甲纖維素E5LV和12g丙二醇，置于適當(dāng)容器，向容器中加入200g蒸懼水和200g無水乙醇,攪拌至溶解均一；
步驟2:稱取IOg馬來酸阿塞那平，投入步驟I的膠液中，繼續(xù)攪拌至溶解均一；
步驟3:稱取0 .64g三濾蔗糖，加入步驟2的膠液中，攪拌至其完全溶解，真空靜置6小時(shí)脫氣；將脫氣后的膠液，刮涂在塑料背襯膜上，6(T70°C干燥，然后，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，包裝即得。
[0023]實(shí)施例2:
處方量2000片(5mg規(guī)格)或者1000片(IOmg規(guī)格)
處方:
馬來酸阿塞那平 IOg 透明質(zhì)酸 1.6g 羥丙甲纖維素E5LV 60g 甘油 IOg 三氯鹿糖 0.5g 薄荷油0.5g 醫(yī)用無水乙醇200g 蒸餾水200g 制備方法:
步驟1:稱取60g羥丙甲纖維素E5LV和1.6g透明質(zhì)酸，置于適當(dāng)?shù)娜萜髦校尤?00ml醫(yī)用無水乙醇和200ml蒸餾水，加熱至60°C，加班至完全溶解，冷卻至室溫；；
步驟2:稱取IOg馬來酸阿塞那平和IOg甘油，投入步驟I的膠液中，繼續(xù)攪拌至溶解均一;
步驟3:稱取0.5g三濾蔗糖和0.5g薄荷油，加入步驟2的膠液中，攪拌至其完全溶解，真空靜置6小時(shí)脫氣；將脫氣后的膠液，刮涂在塑料背襯膜上，6(T70°C干燥，然后，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，包裝即得。
[0024]實(shí)施例3:
處方量2000片(5mg規(guī)格)或者1000片(IOmg規(guī)格)
處方:
馬來酸阿塞那平 IOg 透明質(zhì)酸 1.0g 聚乙烯醇 60g 丙二醇12g 三氯鹿糖 0.5g 橘子香精 0.5g 醫(yī)用無水乙醇200g 蒸餾水200g 制備方法:
步驟1:稱取60g聚乙烯醇和1.0g透明質(zhì)酸，置于適當(dāng)?shù)娜萜髦校尤?00ml醫(yī)用無水乙醇和200ml蒸餾水，加熱至60°C，加班至完全溶解，冷卻至室溫；
步驟2:稱取IOg馬來酸阿塞那平和12g丙二醇，投入步驟I的膠液中，繼續(xù)攪拌至溶解均一；
步驟3:稱取0.5g三濾蔗糖和0.5g橘子香精，加入步驟2的膠液中，攪拌至其完全溶解，真空靜置6小時(shí)脫氣；將脫氣后的膠液，刮涂在塑料背襯膜上，6(T70°C干燥，然后，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，包裝即得。[0025]實(shí)施例4:
處方量2000片(5mg規(guī)格)或者1000片(IOmg規(guī)格)
處方:
馬來酸阿塞那平 IOg 麥芽糖環(huán)糊精I(xiàn)Og 羥丙甲纖維素E5LV 50g 甘油 12g 三氯鹿糖 0.3g 薄荷素油 0.5g 醫(yī)用無水乙醇200g 蒸餾水200g 制備方法:
步驟1:稱取IOg麥芽糖環(huán)糊精和50g羥丙甲纖維素E5LV，置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，加?00g醫(yī)用無水乙醇和200g蒸餾水，加熱至60°C，加班至完全溶解，冷卻至室溫；
步驟2:稱取IOg馬來酸阿塞那平和12g甘油，投入步驟I的膠液中，繼續(xù)攪拌至溶解均一;
步驟3:稱取0.3g三氯蔗糖和0.5g薄荷素油，加入步驟2的膠液中，攪拌至其完全溶解，真空靜置6小時(shí)脫氣；將脫氣后的膠液，刮涂在塑料背襯膜上，6(T70°C干燥，然后，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，包裝即得。
[0026]實(shí)施例5:
處方量2000片(5mg規(guī)格)或者1000片(IOmg規(guī)格)
處方:
馬來酸阿塞那平 IOg 麥芽糖環(huán)糊精20g 羥丙甲纖維素E5LV 40g 甘油 IOg 阿斯帕坦 0.5g 薄荷素油 0.5g 醫(yī)用無水乙醇200g 蒸餾水200g 制備方法:
步驟1:稱取20g麥芽糖環(huán)糊精和40g羥丙甲纖維素E5LV，置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，加?00ml醫(yī)用無水乙醇和200ml蒸餾水，加熱至60°C，加班至完全溶解，冷卻至室溫；
步驟2:稱取IOg馬來酸阿塞那平和IOg甘油，投入步驟I的膠液中，繼續(xù)攪拌至溶解均一;
步驟3:稱取0.5g阿斯帕坦和0.5g薄荷素油，加入步驟2的膠液中，攪拌至其完全溶解，真空靜置6小時(shí)脫氣；將脫氣后的膠液，刮涂在塑料背襯膜上，6(T70°C干燥，然后，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，包裝即得。
[0027]試驗(yàn)例6:崩解時(shí)限的測(cè)定將實(shí)施例1~5制備出的膜劑，切割成1.5*3cm的尺寸，進(jìn)行崩解時(shí)限測(cè)定。
[0028]取6片1.5*3cm膜劑，分別平鋪于干燥的培養(yǎng)皿內(nèi)，用滴管滴一滴25°C的蒸餾水于膜劑上，并同時(shí)開始計(jì)時(shí)，水穿過膜劑時(shí)停止計(jì)時(shí)。所測(cè)的時(shí)間即為膜劑崩解時(shí)間。
[0029]測(cè)定結(jié)果如下(平均值):
實(shí)施例1:25s
實(shí)施例2:28s 實(shí)施例3:22s 實(shí)施例4:23s 實(shí)施例5:30s
由上表可知,所述的實(shí)施例得到的膜劑可以快速在水中崩解，快速釋放藥物。
[0030]試驗(yàn)例7:拉伸性能試驗(yàn)
采用萬能材料實(shí)驗(yàn)儀(Instron 3365)，將膜裁剪為大約2 cm*0.5 cm大小(已在43%RH濕度下平衡一周)，拉伸速度5每條膜劑都被縱向拉伸，直到膜斷裂為止。計(jì)算延
長百分比、彈性模量來評(píng)價(jià)膜的拉伸性能。
[0031]實(shí)施例1飛制備的樣品，分別取6片做試驗(yàn)(1.5*3cm)，測(cè)定延長百分比結(jié)果如下(平均值):
實(shí)施例1:15%
實(shí)施例2:22%
實(shí)施例3:12%
實(shí)施例4:18%
實(shí)施例5:21%
由上表可知，所述的實(shí)施例1飛制備的膜劑的拉伸性能指標(biāo)延長百分比均大于10%。
【權(quán)利要求】
1.一種馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征在于，包括以下重量百分比的組分: 馬來酸阿塞那平:5%~40% 兩種高分子成膜材料組合物:50%~90% 增塑劑:3%~30% 崩解劑:0~20% 矯味劑:0~25% 其他輔料:0-5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征在于: 所述的兩種高分子成膜材料組合物選自麥芽糖糊精和羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和透明質(zhì)酸、羥丙甲纖維素和透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙甲纖維素以及聚乙烯醇和羥丙甲纖維素中的一組； 所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇和檸檬酸三乙酯一種或以上； 所述的崩解劑選自預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納和竣甲基淀粉納一種或以上； 所述的矯味劑包括甜 味劑和芳香劑，其中甜味劑選自甘露醇、三氯蔗糖、阿斯帕坦和蔗糖，芳香劑選自橘子香精、黑加侖香精，薄荷油、薄荷素油和甜橙油； 所述的其他輔料包括著色劑，遮光劑，穩(wěn)定劑和防腐劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征包括如下重量比的組分: 馬來酸阿塞那平:10%~30% 兩種高分子材料組合物:60%~80% 增塑劑:5%~20% 崩解劑:0-3% 矯味劑:0~25% 其他輔料:0-5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的馬來酸口腔速溶膜劑，其特征在于: 所述的兩種高分子成膜材料組合物中的羥丙甲纖維素的標(biāo)示粘度不大于50cps ； 所述的兩種高分子成膜材料組合物選自麥芽糖糊精和羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和透明質(zhì)酸以及羥丙甲纖維素和透明質(zhì)酸； 所述的兩種高分子成膜材料組合物比例為:麥芽糖糊精和羥丙甲纖維素的比例.1: (I飛)，聚乙烯醇和透明質(zhì)酸的比例(20飛0):1，羥丙甲纖維素和透明質(zhì)酸的比例(30~70):1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任意一項(xiàng)所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征在于，能在水中快速的分散、溶解，在25°C水中60秒以內(nèi)能完全溶解。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征在于，拉伸性能指標(biāo)延長百分比大于10%。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1飛任意一項(xiàng)所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，包括如下步驟: (I)使用30%飛0%的乙醇作為溶媒，將高分子成膜材料組合物和增塑劑溶解，制成刮涂用的聞分子膠液； (2)將馬來酸阿塞那平、矯味劑、崩解劑和其他輔料加入步驟(1)的膠液中，攪拌至溶解； (3)將上述膠液真空脫氣，刮涂在塑料背襯膜上，干燥，將膜劑從背襯膜上剝離，切割成一定尺寸，密封包裝即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征在于，馬來酸阿塞那平的藥物規(guī)格不大于20mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的馬來酸阿塞那平口腔速溶膜劑，其特征在于，用于治療成人精神分裂 癥、慢性重度腦功能障礙和I型雙相性精神障礙。
【文檔編號(hào)】A61P25/24GK104000800SQ201410173240
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月28日
【發(fā)明者】劉二軍, 宋雪梅, 郭夏 申請(qǐng)人:萬特制藥(海南)有限公司