吡咯烷衍生物及其作為補(bǔ)體途徑調(diào)節(jié)劑的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供式I化合物：。本發(fā)明的化合物的制備方法及其作為因子D抑制劑用于治療眼科疾病的治療用途。本發(fā)明還提供了藥理學(xué)活性劑的組合和藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吡咯烷衍生物及其作為補(bǔ)體途徑調(diào)節(jié)劑的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及在罹患與補(bǔ)體旁路途徑激活相關(guān)的病癥和疾病、如年齡相關(guān)性黃斑變 性、糖尿病性視網(wǎng)膜病和相關(guān)眼科疾病的患者中抑制補(bǔ)體旁路途徑、特別是抑制因子D。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的至關(guān)重要的組件，并包括一組通常處于非活化 狀態(tài)的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)以三種激活途徑組織：經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途徑 (V.M. Holers，Clinical Immunology !Principles and Practice (臨床免疫學(xué)：原理和實(shí) 踐），R. R. Rich編輯，Mosby Press ;1996, 363-391)。來(lái)自微生物、抗體或細(xì)胞組分的分子 可以激活這些途徑，導(dǎo)致形成稱(chēng)為C3-轉(zhuǎn)化酶和C5-轉(zhuǎn)化酶的蛋白酶復(fù)合體。經(jīng)典途徑是 鈣/鎂依賴(lài)性級(jí)聯(lián)，其通常通過(guò)抗原-抗體復(fù)合體的形成被激活。其也可以通過(guò)與配體復(fù) 合的C-反應(yīng)性蛋白質(zhì)的結(jié)合和通過(guò)許多病原體（包括革蘭氏陰性細(xì)菌）以不依賴(lài)于抗體 的方式被激活。旁路途徑是鎂依賴(lài)性的級(jí)聯(lián)，其通過(guò)某些易感表面（例如酵母和細(xì)菌的細(xì) 胞壁多糖，及某些生物高分子材料）上C3的沉積和活化被激活。
[0004] 因?yàn)橐蜃覦在人體血漿中的濃度非常低（約1.8yg/mL)，并且已顯示其是補(bǔ) 體旁路途徑激活的限速酶（Ρ· H. Lesavre 和 H. J. Miiller-Eberhard. J. Exp. Med.，1978 ; 148:1498-1510 J.E. Volanakis 等人·，New Eng. J. Med.，1985 ;312:395-401)，所以因子 D 可以是抑制補(bǔ)體途徑的這種放大效應(yīng)的適合靶點(diǎn)。
[0005] 黃斑變性是用于描述一族疾病的臨床術(shù)語(yǔ)，其特征是中央視覺(jué)的進(jìn)行性損失，這 種損失與布魯赫膜（Bruch' s membrane)、脈絡(luò)膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮的異 常有關(guān)。黃斑位于視網(wǎng)膜中央，直徑約為1/3至l/2cm。由于具有更高的視錐細(xì)胞密度，且 由于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相對(duì)于感光細(xì)胞的比例高，黃斑可產(chǎn)生精細(xì)視覺(jué)，特別是在黃斑中心（中 心凹）。血管、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、內(nèi)核層及細(xì)胞和叢狀層都被移位至側(cè)面（而非停留在感光細(xì)胞 之上），因此使光線(xiàn)更直接地到達(dá)視錐。視網(wǎng)膜下面是作為葡萄膜一部分的脈絡(luò)膜，以及視 網(wǎng)膜色素上皮（RPE)(其位于神經(jīng)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間）。脈絡(luò)膜血管為視網(wǎng)膜及其視細(xì)胞 提供營(yíng)養(yǎng)。
[0006] 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)是最常見(jiàn)的黃斑變性，這類(lèi)疾病通常與視野中心部的 視敏度的進(jìn)行性損失、色覺(jué)的變化及異常的暗適應(yīng)和敏感性相關(guān)。AMD的兩種主要臨床表現(xiàn) 已被描述為有干性或萎縮性形式和新生血管性或滲出性形式。所述干性形式與中央視網(wǎng)膜 或黃斑的萎縮性細(xì)胞死亡有關(guān)，中央視網(wǎng)膜或黃斑是如閱讀、駕車(chē)或臉部識(shí)別等活動(dòng)中使 用的精細(xì)視覺(jué)所需要的。這些AMD患者中約有10-20%發(fā)展為AMD的第二種形式，其稱(chēng)為新 生血管性AMD (也稱(chēng)為濕性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD特征為黃斑下血管的異常生長(zhǎng)及血管滲漏，導(dǎo)致視網(wǎng)膜異位、出 血和瘢痕形成。這在數(shù)周至數(shù)年內(nèi)導(dǎo)致視力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干 性AMD。歸因于AMD的法定盲病例的85%都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中， 由于異常的血管滲漏液體及血液，形成了破壞中央視網(wǎng)膜的瘢痕組織。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脈絡(luò)膜，且被稱(chēng)為脈絡(luò)膜新血管形成（CNV)。 雖然對(duì)新的脈絡(luò)膜血管的發(fā)病機(jī)制了解很少，但認(rèn)為如炎癥、缺血及血管生成因子的局部 生成的因素是重要的。已發(fā)表的研究表明：在小鼠激光模型中CNV由補(bǔ)體激活引起（Bora P. S.，J. Immunol. 2005 ;174 ;491-497)。
[0009] 人類(lèi)遺傳學(xué)證據(jù)暗示，在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)的發(fā)病機(jī)制中涉及補(bǔ)體系 統(tǒng)、特別是旁路途徑。已發(fā)現(xiàn)AMD和以下各項(xiàng)之間有明顯的聯(lián)系：補(bǔ)體因子H(CFH)中的 多態(tài)現(xiàn)象（Edwards AO 等人，Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration，Science. 2005 年 4 月 15 日；308(5720):421-4 ;Hageman GS 等 人，Acommon， haplotype in the complement regulatory gene factor H(HFI/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 年 5 月 17 日；102 (20) :7227-32 ;Haines JL 等人，Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science,2005 年 4 月 15 日；308(5720) :419-21 ;Klein RJ 等人，Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration，Science. 2005 年 4 月 15 日；308 (5720):385-9; Lau LI 等人，Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 年 8 月；47(8):3242-6 ;Simonelli F，等人，Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age-related macular degeneration in an Italian population，Br J Ophthalmol. 2006 年 9 月； 90(9):1142-5;以及 Zareparsi S 等人，Strong association of the Y402H variant in complement factor H at lq32with susceptibility to age-related macular degeneration，Am J Hum Genet. 2005 年 7 月；77(1):149-53.),補(bǔ)體因子 B(CFB)和補(bǔ)體 C2 (Gold Bj 等人· Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration，Nat Genet. 2006 年 4 月； 38(4) :458-62和 Jakobsdottir J等人，C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and L0C387715genes，PLoS 0脫.2008年5月21日；3(5)乂2199)， 和新近發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)體 C3 (Despriet DD 等人，Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration，Ophthalmology. 2009 年 3 月；116(3):474-480. e2 ;Maller JB 等人，Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration， Nat Genet.2007 年 10 月；39(10):1200-1 和 Park KH 等人，Complement components (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 年 7 月；50 (7) :3386-93.電子 版2009年2月21日）?？傊谂月吠緩浇M分CFH、CFB和C3中的遺傳變異能預(yù)測(cè)近80% 的病例中的臨床結(jié)果。
[0010] 目前沒(méi)有用于干性AMD的被證明有效的醫(yī)學(xué)治療，而且許多新生血管性AMD患者 變成法定盲，雖然目前有使用抗VEGF劑如Lucentis的治療。因而，需要提供用于治療或預(yù) 防補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病、特別是用于治療AMD的治療劑。
[0011] 發(fā)明概沭
[0012] 本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制補(bǔ)體旁路途徑的激活的化合物。在一些實(shí)施方案中， 本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制因子D活性和/或因子D介導(dǎo)的補(bǔ)體途徑激活的化合物。所 述因子D調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為高親和性因子D抑制劑，抑制補(bǔ)體因子D、如靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物因子D、特別 是人因子D的催化活性。
[0013] 本發(fā)明的化合物抑制或遏制由C3激活引起的補(bǔ)體系統(tǒng)的擴(kuò)增，而不論激活的起 始機(jī)制如何（包括例如經(jīng)典途徑、凝集素途徑和ficolin途徑的激活）。
[0014] 本文描述了本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案。應(yīng)理解的是，各實(shí)施方案中具體說(shuō)明的特征 可與其它的具體說(shuō)明的特征組合以得到另外的實(shí)施方案。
[0015] 在一些方面，本文提供的因子D調(diào)節(jié)劑為式I化合物及其鹽：
[0016]
【權(quán)利要求】
1.根據(jù)下式的化合物或其鹽：
其中 A是選自以下的基團(tuán)：
Z1 是 CO?1)或 N ; Z2 是 C(R2)或 N; Z3是C (R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一個(gè)不是N ; R1選自下組：氫、鹵素 X1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C-C 6烷基、鹵代C-C6烷氧基C1-C6 烷氧基羰基、CO2H和C (0) NRaRb ; R2和R3獨(dú)立地選自下組：氫、鹵素、羥基、NReR11、氰基、C0 2H、C0NRARB、SO2C1-C 6烷基和 SO2NH2、SO2NRaRb、C 1-C6 烷氧基羰基、-C (NRa) NReR11、C1-C6 烷基、鹵代 C1-C6 烷基、C2-C6 鏈烯基、 C1-C6烷氧基、齒代C1-C6烷氧基X 2-C6鏈烯基氧基，其中各烷基、鏈烯基、烷氧基和鏈烯基氧 基是未取代的或被至多4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、四唑X 1-C4烷 氧基、C1-C4齒代烷氧基、C0 2H、C1-C6烷氧基羰基、C(0)NRARB、NR eR11、任選取代的苯基、具有4 至7個(gè)環(huán)原子和1、2或3個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子的雜環(huán)、任選取代的具有5或6個(gè)環(huán) 原子和1或2或3個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子的雜芳基，并且其中任選的苯基和雜芳基取 代基選自鹵素、羥基、C 1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H ; R4選自下組：氫、鹵素和C1-C6烷基； R5是C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基、鹵代C1-C 4烷基、氨基、甲氨 基； X1是CR9R22或硫； X2是CR7R8、氧、硫、N⑶或Ν((^-(：6烷基），其中X 1和X2中的至少一個(gè)是碳；或 X1和X2 -起形成式-C (R7) = C⑶-或-C (R7) = C (C1-C4烷基）-的烯經(jīng)，其中C (R7) 連接于X3 ; X3是（CR6R21),或N(H)，其中q是0、1或2,其中當(dāng)X 1或X2是硫或X2是氧時(shí)，X3是CR6R 21 或（CR6R21)2 ;或 X2 和 X3-起是-N = C(H)-或-N = C(CrC4 烷基）-，其中 C(H)或 C(CrC4 烷基） 連接于X1 ; R6選自下組：氫、C1-C6烷基； R7是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C 6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C 1-C6 烷基、鹵代C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷氧基； R8是氫、鹵素、羥基、疊氮化物、氰基、COOlC1-C6烷氧基羰基、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、NR aRb、N (H) C (O)C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基 C1-C6 烷基、或被 NRaRb、N(H) C (0) H 或 N (H) C (0) (C1-C4 烷基）取代的 C1-C6 烷基； R9選自下組：氫、羥基、鹵素 X1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C 2-C6鏈烯基X2-C6炔基、C1-C 6 烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、NRARB、N⑶C (0) C1-C6烷基、N⑶C (0) 0C「C6烷基和OC (0) NReRD， 烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基取代基中的每一個(gè)可被〇、1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)在每次 出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自下組：鹵素、羥基、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRaR b ; R2tl是氫或C1-C6烷基； R21選自下組：氫*、苯基和C1-C6燒基，所述燒基未被取代或被輕基、氣基、置氣化物和 NHC (O)C1-C6烷基取代； R22選自下組：氫、鹵素、羥基、氨基和C1-C6烷基； CR7R8 -起形成螺環(huán)狀3至6元碳環(huán)，其被0、1、或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和甲基的取代基 取代；或 R7和R8 -起形成環(huán)外亞甲基（=CH2); R7和R22或R8和R9 -起形成環(huán)氧化物環(huán)或3至6元碳環(huán)系統(tǒng)，所述碳環(huán)被0、1、或2個(gè) 獨(dú)立地選自下組的取代基取代：鹵素、甲基、乙基、羥基C1-C4烷基、C1-C 6烷氧基C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRaR b取代的C1-C4烷基； R6和R7或R8和R21 -起形成稠合的3元碳環(huán)系統(tǒng)，所述碳環(huán)系統(tǒng)被0、1或2個(gè)獨(dú)立地 選自下組的取代基取代：齒素、甲基、乙基、羥基C1-C4烷基、C1-C 6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基羰基、CO 2H和被NRaRb取代的C1-C4烷基；或 R2tl和R22 -起形成稠合的3碳環(huán)系統(tǒng)； R9和R21 -起形成1至3個(gè)碳亞烷基接頭； R7和R2tl -起形成1至3個(gè)碳亞烷基接頭； Rltl和R11獨(dú)立地選自氫、鹵素 X1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基和鹵 RC1-C4烷基；或 Rltl和R11合在一起可形成3至6碳環(huán)或含有1個(gè)雜原子0或S的雜環(huán)，其任選地被1 或2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、齒素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)取代； R12是氫、C1-C4烷基、鹵代C1-C 4烷基、羥基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C 1-C4烷基； Ra和Rb獨(dú)立地選自下組：氫和C1-C6烷基、鹵代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷基、羥 基C1-C6烷基，或NRaRb -起形成具有4至7個(gè)環(huán)原子和0或1個(gè)另外的N、0或S環(huán)原子的 雜環(huán)，所述雜環(huán)被〇、1或2個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代=C 1-C4烷基、齒素、羥基、(^-(；烷 氧基；和 Re和Rd各自獨(dú)立地選自下組：氫和C1-C6烷基、鹵代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷 基、或羥基C1-C6烷基。
2.根據(jù)式（II)的化合物或其鹽：
其中 A是選自以下的基團(tuán)： Z1 是 CO?1)或 N ;
Z2 是 C(R2)或 N; Z3是C (R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一個(gè)不是N ; R1選自下組：氫、鹵素 X1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C-C 6烷基、鹵代C-C6烷氧基C1-C6 烷氧基羰基、CO2H和C (0) NRaRb ; R2和R3獨(dú)立地選自下組：氫、齒素、羥基、NReR11、氰基、C0 2H、CONRaRb SO2C1-C6烷基和 SO2NH2、SO2NRaRb、C 1-C6 烷氧基羰基、-C (NRa) NReR11、C1-C6 烷基、鹵代 C1-C6 烷基、C2-C6 鏈烯基、 C1-C6烷氧基、齒代C1-C6烷氧基X 2-C6鏈烯基氧基，其中各烷基、鏈烯基、烷氧基和鏈烯基氧 基是未取代的或被至多4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、四唑X 1-C4烷 氧基、C1-C4齒代烷氧基、C0 2H、C1-C6烷氧基羰基、C(0)NRARB、NR eR11、任選取代的苯基、具有4 至7個(gè)環(huán)原子和1、2或3個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子的雜環(huán)、任選取代的具有5或6個(gè)環(huán) 原子和1或2或3個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子的雜芳基，并且其中任選的苯基和雜芳基取 代基選自鹵素、羥基、C 1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H ; R4選自下組：氫、鹵素和C1-C6烷基； R5是C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基、鹵代C1-C 4烷基、氨基、甲氨 基； R6是氫； R7是氫或氟； R8是氫、甲基或羥甲基； R9是氫、鹵素、輕基或甲氧基；或 R6和R7-起形成環(huán)丙烷環(huán)；或 R8和R9 -起形成環(huán)丙烷環(huán)； Rltl和R11獨(dú)立地選自氫、鹵素 X1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基和鹵 RC1-C4烷基；或 Rltl和R11合在一起可形成3至6碳環(huán)或含有1個(gè)雜原子O或S的雜環(huán)，其任選地被1 或2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)取代； R12是氫、C1-C4烷基鹵代C1-C 4烷基、羥基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C 1-C4烷基； Ra和Rb獨(dú)立地選自下組：氫和C1-C6烷基、鹵代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷基、羥 基C1-C6烷基，或NRaRb -起形成具有4至7個(gè)環(huán)原子和O或1個(gè)另外的N、O或S環(huán)原子的 雜環(huán)，所述雜環(huán)被〇、1或2個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代=C 1-C4烷基、齒素、羥基、(^-(；烷 氧基；和 Re和Rd各自獨(dú)立地選自下組：氫和C1-C6烷基、鹵代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷 基、或羥基C1-C6烷基。
3. 根據(jù)式（III)或（IV)的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其鹽：
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Z1、Z2和Z3中的至少兩個(gè)不是N。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Z3是CR3 ; R1是氫、齒素或C1-C4燒基； R2和R3獨(dú)立地選自下組：氫、鹵素、C02H、C1-C 4烷基和C1-C4烷氧基；其中烷氧基是未取 代的或被任選取代的具有5或6個(gè)環(huán)原子和1、2或3個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子的雜芳基 取代，并且其中所述雜芳基任選被1或2個(gè)鹵素或C 1-C4烷基取代； R4是氫；并且 R5是氨基或C1-C4烷基。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中 R6和R7 -起形成環(huán)丙燒環(huán)； R8是氫、甲基或羥甲基；并且 R9是氫*。
7. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中 R6和R7是氫；并且 R8和R9-起形成環(huán)丙烷環(huán)。
8. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中 R6和R8是氫； R7是氟；和 R9是氫或甲氧基。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Rltl和R11是甲基。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R12是氫。
11. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R12是甲基。
12. 權(quán)利要求2的化合物或其鹽，選自下組： 6-氯{2-[ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二 環(huán)[3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. L 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； l-{2-[(2S，4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲?；?吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (2S，3S，4S) -4-氟-2- (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲?；?3-甲氧基-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； 1- {2-[ (IR, 3S，5S) -3- (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲?；?5-羥甲基-2-氮 雜-二環(huán)[3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； l-{2-[(2S，4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲?；?吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (2S，3S，4S) -4-氟-2- (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲?；?3-甲氧基-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5, 7-二甲基-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰 胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； (lR，3S，5R)-2-[2-(3-乙?；?吲唑-1-基）-乙?；鵠-2-氮雜-二環(huán)[3. 1.0]己 烷-3-甲酸（2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基）-酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； (IR, 3S, 5R) _2_[2-(3-乙醜基-批唑并[3, 4_c]批陡-1-基）-乙醜基]_2_氮雜-二 環(huán)[3. 1.0]己烷-3-甲酸（2-氟-3-甲基-丁-2-烯基）-酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. I. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-7-甲基-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； 5-乙基-1- {2-[ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟_3_甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二 環(huán)[3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； (IR, 3S，5R) -2- {2-[3-乙?；?5-(嘧啶-2-基甲氧基）-吲唑-1-基]-乙?；鶀 -2-氮 雜-二環(huán)[3. 1.0]己烷-3-甲酸（2-氟-3-甲基-丁-2-烯基）-酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-亞環(huán)戊基_2_氟-乙基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán)[3. 1. 0] 己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1-{2_[ (IR, 3S, 5R) -3-(2-氟-3-二-(二氣代-甲基）-烯丙基氨基甲?；?2-氮 雜-二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2-[ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-1, 3-二甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮雜-二環(huán) [3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺；和 (lR，3S，5R)-2-氮雜-二環(huán)[3. 1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲?；?1!1-吲 哚-3-基）-酰胺]3- [ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基）-酰胺]。
13. 權(quán)利要求2的化合物或其鹽，選自下組： 1- (2-氧代-2- ((IR, 3S, 5R) -3- (((Z) -2, 4, 4, 4-四氟丁 -2-烯-1-基）氨基甲酰 基）-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己烷-2-基）乙基）-IH-吲唑-3-甲酰胺； 1-(2-( (IR, 3S, 5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲?；2_氮雜二環(huán) [3. L 0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）-IH-吲唑-3-甲酰胺；和 1-(2-( (IR, 3S, 5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲?；2_氮雜二環(huán) [3. 1.0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）-IH-吲唑-3-甲酰胺。
14. 藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的權(quán)利要求 1-13中任一項(xiàng)的化合物。
15. 組合、特別是藥物組合，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物以 及第二種治療劑。
16. 在個(gè)體中調(diào)節(jié)補(bǔ)體旁路途徑活性的方法，其中所述方法包括給所述個(gè)體施用治療 有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
17. 在個(gè)體中治療由補(bǔ)體激活介導(dǎo)的、特別是由補(bǔ)體旁路途徑的激活介導(dǎo)的障礙或疾 病的方法，其中所述方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化 合物。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、 糖尿病性視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò) 膜炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合征、中間葡萄膜炎、散彈狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、 眼瘢痕性類(lèi)天皰瘡、眼天皰瘡、非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病變、術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、 神經(jīng)病學(xué)病癥、多發(fā)性硬化、卒中、Guillain Barre綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適 當(dāng)?shù)幕虿幌Ｍ难a(bǔ)體激活疾病、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物 排斥、IL-2治療過(guò)程中白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫病的炎癥、局限性回 腸炎、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心 肺分流術(shù)或腎臟分流術(shù)中的泵后綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動(dòng)脈重建后 腸系膜動(dòng)脈再灌注、傳染性疾病或膿毒癥、免疫復(fù)合物疾病和自身免疫性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無(wú)力、 組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、肺氣腫、肺栓 塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過(guò)敏性肺炎、 寄生蟲(chóng)病、古德帕斯丘綜合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)性炎癥、抗磷脂 綜合征、腎小球腎炎和肥胖。
19. 治療年齡相關(guān)性黃斑變性的方法，所述方法包括給有需要的個(gè)體施用有效量的包 含權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物的組合物。
20. 用作藥物的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
21. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在個(gè)體中治 療由補(bǔ)體激活或補(bǔ)體旁路途徑激活介導(dǎo)的障礙或疾病。
22. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性的用途。
23. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，用于治療個(gè)體的由補(bǔ)體激活或補(bǔ)體旁路途徑激 活介導(dǎo)的障礙或疾病。
24. 權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物，用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖 尿病性視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜 炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合征、中間葡萄膜炎、散彈狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼 瘢痕性類(lèi)天皰瘡、眼天皰瘡、非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病變、術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、神 經(jīng)病學(xué)病癥、多發(fā)性硬化、卒中、Guillain Barre綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適當(dāng) 的或不希望的補(bǔ)體激活的疾病、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物 排斥、IL-2治療過(guò)程中白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫病的炎癥、局限性回 腸炎、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心 肺分流術(shù)或腎臟分流術(shù)中的泵后綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動(dòng)脈重建后 腸系膜動(dòng)脈再灌注、傳染性疾病或膿毒癥、免疫復(fù)合物疾病和自身免疫性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無(wú)力、 組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)、肺氣腫、肺栓 塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過(guò)敏性肺炎、 寄生蟲(chóng)病、古德帕斯丘綜合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)性炎癥、抗磷脂 綜合征、腎小球腎炎和肥胖。
【文檔編號(hào)】A61K31/416GK104379579SQ201380033249
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】S·弗洛爾, U·霍美爾, E·L·J·洛蒂瓦, J·K·麥鮑姆, N·奧斯特曼, S·A·蘭德?tīng)? A·伍爾佩蒂, J·奎安卡德, O·羅格爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司