雜環(huán)基取代的吲哚并萘酮衍生物及其醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及雜環(huán)基取代的吲哚并萘酮衍生物及其醫(yī)藥用途。具體地，本發(fā)明涉及一類具有酪氨酸激酶ALK選擇性抑制活性的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預(yù)防或治療與生物體內(nèi)的漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的伴隨細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化和/或運動功能亢進(jìn)等的疾病的藥物中的用途，以及在制備用于治療或預(yù)防與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物中的用途，尤其是在制備用于治療或預(yù)防腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
【專利說明】雜環(huán)基取代的吲哚并萘酮衍生物及其醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化合物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一類具有酪氨酸激酶選擇性抑制活性的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預(yù)防或治療與生物體內(nèi)漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的伴隨細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進(jìn)等的疾病的藥物中的用途，以及在制備用于預(yù)防或治療與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防或治療腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]漸變性淋巴瘤酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，隸屬于胰島素受體超家族。最早發(fā)現(xiàn)于漸變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)中，約60%-85%的ALCL中有ALK的表達(dá)，而正常的ALK專一表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其是新生兒的腦中。人體中ALK基因表達(dá)水平隨著腦的發(fā)育成熟而下降，成熟腦組織中的量很低，表達(dá)存在一定的區(qū)域性；其他系統(tǒng)尤其是造血系統(tǒng)中未發(fā)現(xiàn)ALK的表達(dá)。ALK基因在絕大多數(shù)非造血系統(tǒng)腫瘤和正常組織中缺乏表達(dá)，表明ALK蛋白的分布范圍是極其狹窄的。
[0003]ALK基因位于染色體2p23位點，正常情況下人源的ALK可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生大小為6222bp的mRNA，由29個外顯子構(gòu)成，編碼1620個氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常處于休眠狀態(tài)，由于與其他基因發(fā)生融合而導(dǎo)致細(xì)胞惡化發(fā)展為惡性腫瘤。然而能和它發(fā)生融合的基因有很多，在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中主要是與EML4基因(棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4)發(fā)生融合，棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4 一間變淋巴瘤激酶(EML4- ALK)融合基因在NSCLC的發(fā)生率為20Z0~7%。
[0004]隨著非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)分子生物學(xué)研究的不斷深入，基于分子標(biāo)記物的個體化治療已經(jīng)從實驗室走到了臨床，并在晚期NSCLC患者的治療上取得了顯著的臨床進(jìn)展。同樣重要的是，除了傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類之外，NSCLC還可以根據(jù)各種分子標(biāo)記物表達(dá)的不同，進(jìn)行分子表型分類，并以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動性基因為靶點，研發(fā)新的藥物，進(jìn)行有針對性的個體化分子靶向治療，改善患者預(yù)后。在理想狀態(tài)下，所有NSCLC患者應(yīng)該在治療前進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測，在充分了解患者腫瘤分子表達(dá)特征的情況下實施有針對性的治療，提高治療效果。在這樣的背景下，酪氨酸激酶已成為近年來炙手可熱的分子靶點，其選擇性抑制劑或圍繞ALK的多靶點小分子抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0005]目前，Pfizer公司開發(fā)的小分子抑制劑Crizotinib已經(jīng)被美國FDA于2011年8月26日批準(zhǔn)上市，這也是是唯一一個已經(jīng)上市的ALK的小分子抑制劑。但是，已有臨床研究表明對Crizotinib已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性，同時Crizotinib在體內(nèi)的生物利用度有待提高?，F(xiàn)并沒有一種單一的靶向ALK的抑制劑上市，處于臨床2期的alectinib (又名CH5424802)為ALK選擇性抑制劑，其獨特的四環(huán)結(jié)構(gòu)引起大家廣泛關(guān)注。(參考文獻(xiàn)B10rganic&Medicinal Chemistry20(2012) 1271 - 1280 ；J.Med.Chem.2011, 54, 6286 -6294)。為了提高alectinib在體內(nèi)的生物利用度及代謝穩(wěn)定性，并獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新ALK抑制劑，我們設(shè)計在保留其主體骨架的基礎(chǔ)上，采用不同的措施對alectinib進(jìn)行改造，尤其是在側(cè)鏈上引入水溶性基團(tuán)和代謝穩(wěn)定性基團(tuán)，獲得了一類新的衍生物，具有較好ALK的抑制活性。
[0006]

【權(quán)利要求】
1.一種由如下通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物:
通式I 其中: R1為氫原子或Cl~C4烷基； X、Y、Z、M各自獨立地為C原子或N原子，并且X、Y、Z和M中的至少一個為N原子； T 為-(CH2)mC0-、-CO(CH2)n-或-(CH2)p-,其中，m 為 O 至 2 的整數(shù)，η 為 I 或 2，ρ 為 O 至2的整數(shù)； R2為取代或未取代的含有1-2個雜原子的4元至10元飽和雜環(huán)基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述雜原子為N、O或S，所述取代的取代基為C1-C4烷基、F、Cl、Br或I ; 其中，所述C1-C4烷基為C1-C4直鏈或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物: 其中，Χ、Υ、Ζ和M中的兩個為N原子； R2為取代或未取代的含有1-2個雜原子的4元至10元飽和雜環(huán)基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述雜原子為N或O，所述取代的取代基為C1-C4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物: 其中，R2為未取代的含有1-2個雜原子的4元、5元或6元飽和雜環(huán)基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述雜原子為N或O，所述取代的取代基為C1-C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物: 其中，
取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的取代基為C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，所述通式I所示的化合物為以下化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、烷基磺酸鹽或苯磺酸鹽；優(yōu)選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的溶劑合物為所述通式I所示的化合物與水、乙醇、異丙醇、乙醚或丙酮的溶劑合物。
8.—種藥物組合物，其包含選自權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物中一種或多種；和藥學(xué)上可接受的輔料。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于預(yù)防或治療與生物體內(nèi)漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中，所述疾病伴隨細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化和/或運動功能亢進(jìn)癥狀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于預(yù)防或治療與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物中的用途，優(yōu)選地為所述化合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P35/04GK104177342SQ201310190374
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月21日
【發(fā)明者】張翱, 耿美玉, 丁健, 宋子蘭, 艾菁, 李曉剛, 彭霞 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所