專利名稱：3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及能夠抑制某些蛋白激酶活性的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是一類催化蛋白質(zhì)中特定的酪氨酸、纈氨酸或蘇氨酸殘基的羥基基團(tuán)磷酸化的酶。這種磷酸化可干擾蛋白質(zhì)的功能，因此，蛋白激酶在調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程(包括代謝、細(xì)胞增生、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活)及血管生長中起關(guān)鍵作用。這些過程與腫瘤、糖尿病、 牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生相關(guān)，尤其對實(shí)體腫瘤的生長而言是必需的。21世紀(jì)以來，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了很多能夠抑制蛋白激酶活性的小分子結(jié)構(gòu)對細(xì)胞異常增生及血管生長有關(guān)的疾病，尤其是癌癥。其中3-芳香甲烯吲哚-2-酮是比較成功的結(jié)構(gòu)類型。從最早研發(fā)出的司馬沙尼(Semaxanib)到改進(jìn)的SU_6668、SU_14813，及已上市的舒尼替尼(Sunitinib)和正處于臨床三期研究的英特丹尼(Intedanib)，見Figurel， 均對VEGFR、PDGFR等多種蛋白激酶有抑制作用，具有抗腫瘤生長與抗血管生成雙重活性， 表現(xiàn)出對多種腫瘤的潛在療效。文獻(xiàn)J.Med. Chem, 2003,4 :1116-1119表明5位鹵素取代使活性增強(qiáng)，但是毒性也增大，其中以氟取代毒性較小。因此，5-氟吲哚-2-酮是產(chǎn)生抗腫瘤活性的重要基團(tuán)。
權(quán)利要求
1. 一種由下述通式(I)表示的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物、藥用鹽或其溶劑化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物，其特征在于， R1為未取代的Cy烷基、鹵素、硝基、氫、或用鹵素、硝基、Cu烷基、C"烷氧基中選出1 3 個取代基取代的Cy烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物，其特征在于， R2為未取代的Cy烷基、胺磺?；?、鹵素、硝基、氰基、氫、或用鹵素、硝基、CV3烷基、C"烷氧基中選出1 3個取代基取代的Cy烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物，其特征在于， R3為未取代的Cy烷基、未取代的Cu烷氧基、鹵素、氫、或用鹵素、硝基、CV3烷基、C1^2烷氧基中選出1 3個取代基取代的C"烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物，其特征在于， R4為未取代的Ci_3烷氧基、鹵素、氫、或用鹵素、硝基、CV3烷基、CV2烷氧基中選出1 3個取代基取代的Cu烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物，其特征在于， R5為未取代的Cy烷基、未取代的Cu烷氧基、鹵素或氫。
7.權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)芳香苯胺化合物(II)與3-乙氧基丙烯酰氯按照常規(guī)方法合成酰胺化合物(III)；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的酸為對甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸。
9.權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物在制備抑制細(xì)胞的異常增殖或血管生成藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物在制備抗腫瘤、糖尿病、皮炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由下述通式(I)表示的3-雜環(huán)席夫堿-5-氟-吲哚-2-酮類化合物、藥用鹽或其溶劑化合物，R1、R2、R3、R4或R5各自獨(dú)立為未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、鹵素、胺磺?；?、硝基、氫、或用鹵素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中選出1～3個取代基取代的C1-4烷基、或用鹵素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中選出1～3個取代基取代的C1-3烷氧基；所述的鹵素為氟、氯、或溴；X為S或NH。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明化合物能調(diào)節(jié)酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)，抑制不良的細(xì)胞增生及血管生長，特別是對于腫瘤、糖尿病、皮炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病具有顯著的療效。
文檔編號A61P19/02GK102295640SQ20111017913
公開日2011年12月28日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月29日
發(fā)明者方正, 楊照, 鄒寶華, 韋萍 申請人:南京工業(yè)大學(xué)