專利名稱：(r)-1(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺的固態(tài)形式，例如結(jié)晶和無(wú)定形形式，其藥用組合物及其使用方法。發(fā)明背景 CFTR為在多種細(xì)胞類型，包括吸收和分泌上皮細(xì)胞表達(dá)的cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，在這里所述通道調(diào)節(jié)跨膜的陰離子通量以及其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常運(yùn)作對(duì)于保持電解質(zhì)在整個(gè)身體包括在呼吸和消化組織的運(yùn)輸至關(guān)重要。CFTR由約1480個(gè)氨基酸組成，其編碼由串聯(lián)重復(fù)的跨膜結(jié)構(gòu)域組成的蛋白質(zhì)，每一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域含有6個(gè)跨膜螺旋和核苷酸結(jié)合域。兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域由大的極性調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域連接，后者具有多個(gè)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸?shù)牧姿峄稽c(diǎn)。編碼CFTR的基因已被鑒定和測(cè)序(參見(jiàn)Gregory, R. J. et al. (1990) Nature347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. etal. (1989) Science 245:1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化("CF")，后者為人類中最常見(jiàn)的致命的遺傳性疾病。在美國(guó)，囊性纖維化影響每約二千五百個(gè)嬰兒中的一個(gè)。在一般的美國(guó)人口中，高達(dá)1000萬(wàn)人帶有單拷貝的缺陷基因而沒(méi)有明顯的不良影響。相比之下，帶有雙拷貝的CF相關(guān)基因的個(gè)體遭受CF的衰弱和致命影響，包括慢性肺病。在患有囊性纖維化的患者，在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變導(dǎo)致頂端陰離子分泌減少，造成離子和流體輸送不平衡。所生成的陰離子運(yùn)輸減少有助于增強(qiáng)肺部的粘液積聚和伴隨的微生物感染，這最終導(dǎo)致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃腸道問(wèn)題和胰腺功能不全，如果不及時(shí)治療將導(dǎo)致死亡。另外，大多數(shù)患有囊性纖維化的男性不能生育并且在患有囊性纖維化的女性當(dāng)中生育率下降。與雙拷貝CF相關(guān)基因的嚴(yán)重影響形成對(duì)照，帶有單拷貝的CF相關(guān)基因的個(gè)體呈現(xiàn)對(duì)霍亂和對(duì)由于腹瀉造成的脫水的耐受性增加一這也許可以解釋在人口中存在相對(duì)高頻率的CF基因。CF染色體的CFTR基因的序列分析揭示了多種致病突變(Cutting，G. R. et al.(1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870;和 Kerem,B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，CF基因的多于1000種致病突變已被鑒定，如由科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的那樣。最普遍的突變是在CFTR氨基酸序列的508位(并且通常稱為AF508-CFTR)苯丙氨酸缺失。這種突變發(fā)生于約70%的囊性纖維化病例，并且與嚴(yán)重疾病相關(guān)。其它突變包括R117H和G551D。AF508-CFTR的508殘基缺失阻止初生蛋白的正確折疊。這導(dǎo)致突變蛋白不能離開(kāi)ER和通過(guò)質(zhì)膜。結(jié)果，存在于膜上的通道數(shù)目遠(yuǎn)少于在表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞觀察到的。除了通量受損，突變還導(dǎo)致通道門控缺陷。膜上的通道數(shù)目減少和門控缺陷一同導(dǎo)致陰離子跨上皮細(xì)胞運(yùn)輸減少，造成離子和流體輸送缺陷。(Quinton，P.M. (1990)，F(xiàn)ASEBJ. 4: 2709-2727)。然而研究顯示，膜上的Λ F508-CFTR數(shù)目減少為功能性的，盡管少于野生型 CFTR。(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning etal.,在上；Pasyk and Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了AF508-CFTR，造成通量、合成和/或通道門控缺陷的CFTR的其它致病突變可被上-或下調(diào)，以改變陰離子分泌和修改疾病進(jìn)展和/或嚴(yán)重性。盡管除陰離子外CFTR還運(yùn)送多種分子，很清楚這種作用(陰離子運(yùn)送)代表跨上皮細(xì)胞運(yùn)送離子和水的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC,Na+/2C17K+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)吸收氯進(jìn)入細(xì)胞。這些要素共同起效以實(shí)現(xiàn)經(jīng)其細(xì)胞內(nèi)的選擇性表達(dá)和定位跨上皮細(xì)胞的定向輸送。通過(guò)存在于頂端膜上的ENaC和CFTR和在細(xì)胞的基底外側(cè)表面表達(dá)的Na+-K+-ATPase·泵和Cl—通道的協(xié)調(diào)活性來(lái)發(fā)生氯吸收。氯自腔側(cè)的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致氯在細(xì)胞內(nèi)累計(jì)，這些氯然后可經(jīng)Cl—通道被動(dòng)離開(kāi)細(xì)胞，造成矢量運(yùn)輸。在基底外側(cè)表面排列的Na+/2C17K+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基側(cè)膜K+通道和在腔側(cè)的CFTR協(xié)調(diào)氯經(jīng)腔側(cè)的CFTR分泌。因?yàn)樗陨砜赡軓奈粗鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其跨上皮細(xì)胞的流動(dòng)取決于鈉和氯的總體流動(dòng)產(chǎn)生的微小經(jīng)上皮的滲透梯度。如以上討論的那樣，認(rèn)為AF508-CFTR的508殘基缺失阻止初生蛋白的正確折疊，導(dǎo)致這種突變蛋白不能離開(kāi)ER和通過(guò)質(zhì)膜。結(jié)果，在質(zhì)膜上存在數(shù)量不足的成熟蛋白，并且在上皮組織中的氯轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)ER機(jī)構(gòu)的有缺陷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)處理的這種細(xì)胞現(xiàn)象，已經(jīng)顯示不僅是CF疾病，而且是廣泛范圍的其它相關(guān)和遺傳性疾病的基礎(chǔ)。ER機(jī)構(gòu)可能不起作用的兩種方式為通過(guò)失去與蛋白的ER輸出偶合導(dǎo)致降解，或者通過(guò)這些有缺陷的/錯(cuò)誤折疊蛋白的ER累積[Aridor M, etal. , Nature Med. , 5 (7),第 745-751 頁(yè)(1999); Shastry, B. S. , et al. , Neurochem.International, 43,第 1-7 頁(yè)(2003) ; Rutishauser, J. , et al. , Swiss Med Wkly,132,第 211-222 頁(yè)(2002) ; Morello, JP et al. , TIPS, 21,第 466-469 頁(yè)(2000);Bross P. , et al. , Human Mut. , H,第 186-198 頁(yè)(1999)]。在美國(guó)出版的專利申請(qǐng)US20090131492(所述出版物通過(guò)引用以其全部結(jié)合到本文中)中公開(kāi)了作為CFTR活性的調(diào)節(jié)劑，并因此用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病比如囊性纖維化的0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二輕基丙基)-6-氟-2-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺。然而，需要所述化合物的穩(wěn)定固體形式，這種形式可易于用于適合用作治療劑的藥用組合物。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的0 )-1-(2，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺(下文稱為“化合物I”)的固體形式^OH
化合物I
化合物I及其藥學(xué)上可接受的組合物用于治療或減輕CFTR介導(dǎo)的疾病比如囊性纖維化的嚴(yán)重性。一方面，化合物I以本文描述和表征的稱為形式A的基本上結(jié)晶和鹽游離形式存在。另一方面，化合物I以本文描述和表征的無(wú)定形形式存在。與其作為藥物的效力有關(guān)的固體的性質(zhì)可能取決于固體的形式。例如，在藥物物質(zhì)，固體形式的變化可導(dǎo)致性質(zhì)比如熔點(diǎn)、溶出度、口服吸收、生物利用度、毒理學(xué)結(jié)果并且甚至臨床試驗(yàn)結(jié)果的差異。本文描述的方法可用于制備包含化合物I的形式A或無(wú)定形形式或兩者兼而有之的本發(fā)明組合物。用于這種方法的組分的量和特征如本文描述的那樣。繪圖的簡(jiǎn)短描述
圖I為化合物I的X-射線粉末衍射圖。
·
圖2為化合物I的差示掃描量熱法(DSC)示蹤圖。圖3為化合物I的熱重分析(TGA)圖。圖4為自化合物I形式A的單晶計(jì)算的X-射線粉末衍射圖。圖5為用DCM作為溶劑，通過(guò)料漿技術(shù)(2周)制備的化合物I形式A的實(shí)際X-射線粉末衍射圖。圖6為化合物I形式A的差示掃描量熱法(DSC)示蹤圖。圖7為自乙腈通過(guò)快速蒸發(fā)法制備的化合物I形式A的實(shí)際X-射線粉末衍射圖。圖8為使用EtOAc和庚烷，通過(guò)抗溶劑法制備的化合物I形式A的實(shí)際X-射線粉末衍射圖。圖9為化合物I形式A基于單晶X-射線分析的構(gòu)象圖。

圖10為顯示化合物I形式A的堆垛次序的構(gòu)象圖。圖11為化合物I形式A的固態(tài)13C NMR譜(15. O kHz自旋)。圖12為化合物I形式A的固態(tài)19F NMR譜(12. 5 kHz自旋)。圖13為來(lái)自快速蒸發(fā)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法的化合物I無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。圖14為通過(guò)快速蒸發(fā)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備的化合物I無(wú)定形形式的調(diào)制式差示掃描量熱法(MDSC)示蹤圖。圖15為通過(guò)快速蒸發(fā)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備的化合物I無(wú)定形形式的熱重分析(TGA)圖。圖16為通過(guò)噴霧干燥法制備的化合物I無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。圖17為通過(guò)噴霧干燥法制備的化合物I無(wú)定形形式的調(diào)制式差示掃描量熱法(MDSC)示蹤圖。圖18為化合物I無(wú)定形形式的固態(tài)13C NMR譜(15. O kHz自旋)。圖19為化合物I無(wú)定形形式的固態(tài)19F NMR譜(12. 5 kHz自旋)。
發(fā)明詳述
定義
除非另外指明，應(yīng)適用本文使用的以下定義。本文使用的術(shù)語(yǔ)“CFTR”意指囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)因子或其能夠調(diào)節(jié)活性，非限制地包括AF508 CFTR和G551D CFTR的突變(對(duì)于CFTR突變參見(jiàn)例如http://www.genet.sickkids. on. ca/cftr/)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“無(wú)定形”指的是由無(wú)序排列的分子組成并且不具有可辨別的晶格的固體形式。本文使用的“結(jié)晶”指的是其中結(jié)構(gòu)單元以固定的幾何模式或格排列，使得結(jié)晶固體具有剛性長(zhǎng)程序的化合物或組成。構(gòu)成晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)單元可為原子、分子或離子。結(jié)晶固體顯示固定熔點(diǎn)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)制”意指增加或減少例如活性達(dá)可測(cè)量。本文使用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)穩(wěn)定的”意指固體形式的化合物I在受到指定條件時(shí)不分解為一種或多種不同的化合物，例如受到40°C /75%相對(duì)濕度特定的時(shí)間段，例如I天、2天、3天、I周、2周或者更長(zhǎng)。在一些實(shí)施方案中，固體形式的化合物I中有少于25%分解，在一些實(shí)施方案中，少于約20%，少于約15%，少于約10%，少于約5%，少于約3%，少于約1%，少于約O. 5%的所述形式的化合物I在所指定的條件下分解。在一些實(shí)施方案中，沒(méi)有可測(cè)量的固體形式的化合物I分解。本文使用的術(shù)語(yǔ)“物理穩(wěn)定的”意指化合物I的固體形式在受到特定條件時(shí)不變成為化合物I的一種或多種不同物理形式(例如如經(jīng)XRPD、DSC等測(cè)量的不同固體形式)，例如受到40°C /75%相對(duì)濕度特定的時(shí)間段，例如I天、2天、3天、I周、2周或者更長(zhǎng)。在一些實(shí)施方案中，少于25%的化合物I的固體形式在受到指定條件時(shí)變成為一種或多種不同的物理形式。在一些實(shí)施方案中，化合物I的少于約20%，少于約15%，少于約10%，少于約5%，少于約3%，少于約1%，少于約O. 5%的固體形式在受到指定條件時(shí)變成為化合物I的一種或多種不同物理形式。在一些實(shí)施方案中，沒(méi)有可測(cè)量的化合物I的固體形式變成為化合物I的一種或多種不同物理形式。本文使用的短語(yǔ)“基本上無(wú)定形的化合物I”與短語(yǔ)“無(wú)定形的化合物1”、“基本上不含結(jié)晶化合物I的無(wú)定形的化合物”和“基本上無(wú)定形的0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺”可互換使用。在一些實(shí)施方案中，基本上無(wú)定形的化合物I具有少于約30%的結(jié)晶化合物I，例如少于約30%的結(jié)晶化合物1，例如少于約25%的結(jié)晶化合物1，少于約20%的結(jié)晶化合物1，少于約15%的結(jié)晶化合物1，少于約10%的結(jié)晶化合物1，少于約5%的結(jié)晶化合物1，少于約2%的結(jié)晶化合物I。本文使用的短語(yǔ)“基本上結(jié)晶的化合物I形式A”與“化合物I形式A”和“基本上不含無(wú)定形化合物I的結(jié)晶化合物I形式A”可互換使用。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶的化合物I形式A具有少于約30%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，例如少于約30%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，少于約25%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，少于約20%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，少于約15%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，少于約10%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，少于約5%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式，少于約2%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶的化合物I形式A具有少于約1%的無(wú)定形化合物I或其它固體形式.
術(shù)語(yǔ)“基本上不含”(如在短語(yǔ)“基本上不含形式X”中)，當(dāng)關(guān)于化合物I的指定固體形式(例如本文描述的無(wú)定形或結(jié)晶形式)時(shí)，意指存在少于20% (按重量計(jì))的指定形式或co-form (例如化合物I的結(jié)晶或無(wú)定形形式)，更優(yōu)選地存在少于10% (按重量計(jì))的指定形式，更優(yōu)選地存在少于5% (按重量計(jì))的指定形式，和最優(yōu)選地存在少于1% (按重量計(jì))的指定形式。術(shù)語(yǔ)“基本上純的”，當(dāng)關(guān)于化合物I的指定固體形式(例如本文描述的無(wú)定形或結(jié)晶固體形式)時(shí)，意指指定的固體形式含有少于20% (按重量計(jì))的殘余組分比如化合物I的備選多晶形或同構(gòu)結(jié)晶形式或者co-form。優(yōu)選的是化合物I的基本上純的固體形式含有少于10% (按重量計(jì))的化合物I的備選多晶形或同構(gòu)結(jié)晶形式，更優(yōu)選地含有少于5% (按重量計(jì))的化合物I的備選多晶形或同構(gòu)結(jié)晶形式，和最優(yōu)選地含有少于1% (按重量計(jì))的化合物I的備選多晶形或同構(gòu)結(jié)晶形式。
本文使用的“分散體”指的是其中一種物質(zhì)(分散相)以離散單元分布于全部第二種物質(zhì)(連續(xù)相或溶媒)中的分散系統(tǒng)。分散相的大小可顯著變化(例如納米尺寸的膠體粒子，至大小為多個(gè)微米)。通常，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散體的情況下，分散和連續(xù)相兩者為固體。在藥學(xué)應(yīng)用中，固體分散體可包括在無(wú)定形聚合物(連續(xù)相)中的結(jié)晶藥物(分散相)或者在無(wú)定形聚合物(連續(xù)相)中的無(wú)定形藥物(分散相)。在一些實(shí)施方案中，無(wú)定形固體分散體包括構(gòu)成分散相的聚合物和構(gòu)成連續(xù)相的藥物。在一些實(shí)施方案中，分散體包括無(wú)定形化合物I或基本上無(wú)定形的化合物I。術(shù)語(yǔ)“固體無(wú)定形分散體”一般指兩種或更多種組分，通常為藥物和聚合物的固體分散體，但是可能含有其它組分比如表面活性劑或其它藥用賦形劑，其中化合物I為無(wú)定形或基本上無(wú)定形(例如基本上不含結(jié)晶化合物I)，并且無(wú)定形藥物的物理穩(wěn)定性和/或溶出和/或溶解度被其它組分增強(qiáng)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“約”和“大約”，當(dāng)與組合物或劑型中的成分的劑量、量或重量百分?jǐn)?shù)結(jié)合使用時(shí)，意指由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認(rèn)提供相當(dāng)于自指定劑量、量或重量百分?jǐn)?shù)得到的藥理作用的劑量、量或重量百分?jǐn)?shù)。具體地講，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”意指如由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測(cè)定的對(duì)特定值可接受的誤差，其部分地取決于所述數(shù)值被如何測(cè)量或測(cè)定。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”意指在1、2、3或4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”意指在給定數(shù)值或范圍的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0· 5%、0· 1% 或 O. 05% 內(nèi)?？s寫“MTBE”和“DCM”分別代表甲基叔丁基醚和二氯甲烷?？s寫“XRPD”代表X-射線粉末衍射?？s寫“DSC”代表差示掃描量熱法。縮寫“TGA”代表熱重分析。除非另外指出，本文描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括所述結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對(duì)映、非對(duì)映和幾何(或構(gòu)象))形式，例如對(duì)每一個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體的混合物處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文包括化合物I的所有互變異構(gòu)形式。例如，化合物I可作為互變異構(gòu)體存在，本文包括其兩者
權(quán)利要求
1.特征為結(jié)晶形式A的0 )-1-(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺。
2.權(quán)利要求I的形式A，其中形式A的特征在于在使用CuKa輻射得到的X-射線粉末衍射中，在19. 3-19. 7° ,21.5-21.9°和16. 9-17. 3°的一個(gè)或多個(gè)峰。
3.權(quán)利要求2的形式A，其中形式A的特征在于在約19.5、21. 7和17. 1°的一個(gè)或多個(gè)峰。
4.權(quán)利要求2或3的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在20.2-20. 6°的峰。
5.權(quán)利要求2-4中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約20.4°的峰。
6.權(quán)利要求2-5中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在18.6-19. 0°的峰。
7.權(quán)利要求2-6中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約18.8°的峰。
8.權(quán)利要求2-7中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在24.5-24. 9°的峰。
9.權(quán)利要求2-8中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約24.7°的峰。
10.權(quán)利要求2-9中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在9.8-10. 2°的峰。
11.權(quán)利要求2-10中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約10.0°的峰。
12.權(quán)利要求2-11中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在4.8-5. 2°的峰。
13.權(quán)利要求2-12中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約5.0°的峰。
14.權(quán)利要求2-13中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在24.0-24. 4°的峰。
15.權(quán)利要求2-14中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約24.2°的峰。
16.權(quán)利要求2-15中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在18.3-18. 7°的峰。
17.權(quán)利要求2-16中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的進(jìn)一步特征在于在約18.5°的峰。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的特征在于與圖4基本上相似的衍射圖。
19.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的形式A，其中形式A的特征在于與圖5基本上相似的衍射圖。
20.一種(/ )-I-(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺的晶體形式，其具有單斜晶系、C2空間群和以下晶胞大小 a = 21. 0952(16) A α = 90°b = 6. 6287(5) A β = 95. 867(6) ° c = 17. 7917(15) A γ = 90。。
21.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的形式A和藥學(xué)上可接受的載體。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，所述組合物還包含另外的治療劑。
23.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中所述另外的治療劑選自粘液溶解劑、支氣管擴(kuò)張齊IJ、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR增效劑或營(yíng)養(yǎng)劑。
24.一種制備權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的形式A的方法，所述方法包括將(TP)-I-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5_基)-Ν-(1_(2, 3- 二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺在溶劑中漿化有效量的時(shí)間。
25.權(quán)利要求24的方法，其中的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、MTBE、乙酸異丙酯、水/乙醇、水/乙腈、水/甲醇或水/異丙醇。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中有效量的時(shí)間為24小時(shí)-2周。
27.—種制備權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的形式A的方法，所述方法包括將(TP)-I-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5_基)-Ν-(1_(2, 3- 二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺溶解于溶劑中并蒸發(fā)溶劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中溶劑為丙酮、乙腈、甲醇或異丙醇。
29.—種制備權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的形式A的方法，所述方法包括將(TP)-I-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5_基)-Ν-(1_(2, 3- 二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺溶解于第一溶劑中，并加入0 )-1-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-Ν-(1_(2, 3- 二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺不溶于其中的第二溶劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述第一溶劑為乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或丙酮。
31.權(quán)利要求29或30的方法，其中所述第二溶劑為庚烷或水。
32.權(quán)利要求29-31中任何一項(xiàng)的方法，其中在攪拌第一溶劑和0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1Η-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺的溶液的同時(shí)加入第二溶劑。
33.固體基本上無(wú)定形的0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺。
34.權(quán)利要求33的無(wú)定形的0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺，其包含少于約5%的結(jié)晶0 )-1_(2，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺。
35.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求33或34的無(wú)定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1Η-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺和藥學(xué)上可接受的載體。
36.權(quán)利要求35的藥用組合物，所述組合物還包含另外的治療劑。
37.權(quán)利要求36的藥用組合物，其中所述另外的治療劑選自粘液溶解劑、支氣管擴(kuò)張齊IJ、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR增效劑或營(yíng)養(yǎng)劑。
38.一種制備權(quán)利要求33或34的無(wú)定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺的方法，所述方法包括將0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺溶解于合適的溶劑中，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述溶劑為甲醇。
40.一種固體分散體，其包含權(quán)利要求33或34的無(wú)定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1Η-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺和聚合物。
41.權(quán)利要求40的固體分散體，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
42.權(quán)利要求40或41的固體分散體，其中所述聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。
43.權(quán)利要求40-42中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中所述聚合物以10%重量-80%重量的量存在。
44.權(quán)利要求40-43中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中所述聚合物以30%重量-60%重量的量存在。
45.權(quán)利要求40-44中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中所述聚合物以約49.5%重量的量存在。
46.權(quán)利要求40-45中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中0 )-1-(2，2_二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺以10%重量-80%重量的量存在。
47.權(quán)利要求40-46中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中0 )-1-(2，2_二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺以30%重量-60%重量的量存在。
48.權(quán)利要求40-47中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中0 )-1-(2，2_二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺以約50%重量的量存在。
49.權(quán)利要求40-48中任何一項(xiàng)的固體分散體，其還包含表面活性劑。
50.權(quán)利要求49的固體分散體，其中表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
51.權(quán)利要求49或50的固體分散體，其中所述表面活性劑以O(shè).1%重量-5%重量的量存在。
52.權(quán)利要求49-51中任何一項(xiàng)的固體分散體，其中所述表面活性劑以約O.5%重量的量存在。
53.權(quán)利要求49的固體分散體，其中所述聚合物為以49.5%重量的量存在的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述表面活性劑為以O(shè). 5%重量的量存在的十二烷基硫酸鈉，和0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺以50%重量的量存在。
54.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求40-53中任何一項(xiàng)的固體分散體和藥學(xué)上可接受的載體。
55.權(quán)利要求54的藥用組合物，所述組合物還包含另外的治療劑。
56.權(quán)利要求55的藥用組合物，其中所述另外的治療劑選自粘液溶解劑、支氣管擴(kuò)張齊IJ、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR增效劑或營(yíng)養(yǎng)劑。
57.—種制備無(wú)定形0 )-1-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺的方法，所述方法包括將0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺噴霧干燥。
58.權(quán)利要求57的方法，所述方法包括將0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺和合適的溶劑混合，然后將所述混合物噴霧干燥，得到無(wú)定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戍烯_5_基)-N-(I-(2，3-二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述溶劑為醇。
60.權(quán)利要求58或59的方法，其中所述溶劑為甲醇。
61.權(quán)利要求57-60中任何一項(xiàng)的方法，所述方法包括 a)形成包含0 )_1_(2，2-二氟苯并[d][I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺、聚合物和溶劑的混合物；和 b)將所述混合物噴霧干燥以形成固體分散體。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。
63.權(quán)利要求61或62的方法，其中所述聚合物以固體分散體的10%重量-80%重量的量存在。
64.權(quán)利要求61-63中任何一項(xiàng)的方法，其中所述聚合物以固體分散體的約49.5%重量的量存在。
65.權(quán)利要求61-64中任何一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑為甲醇。
66.權(quán)利要求61-65中任何一項(xiàng)的方法，其中所述混合物進(jìn)一步包含表面活性劑。
67.權(quán)利要求66的方法，其中的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉(SLS)。
68.權(quán)利要求66或67的方法，其中所述表面活性劑以固體分散體的O.1%重量-5%重 量的量存在。
69.權(quán)利要求66-68中任何一項(xiàng)的方法，其中所述表面活性劑以固體分散體的約O.5%重量的量存在。
70.權(quán)利要求61的方法，其中所述聚合物為以固體分散體的約49.5%重量的量存在的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述溶劑為甲醇，并且所述混合物進(jìn)一步包含以固體分散體的約O. 5%重量的量存在的十二烷基硫酸鈉。
71.一種在受試者治療CFTR介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的形式A、權(quán)利要求33或34的無(wú)定形的0 )_1_(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺，或者權(quán)利要求40的固體分散體。
72.權(quán)利要求71的方法，其中CFTR介導(dǎo)的疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙引起的COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性雙側(cè)輸精管缺如(CBAVD)引起的男性不育、輕度肺病、特發(fā)性胰腺炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色病、凝血纖溶缺陷、蛋白C缺乏癥、I型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)處理缺陷、家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無(wú)β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病、I-細(xì)胞疾病/假性赫爾勒病、粘多醣癥、Sandhof病/黑蒙性癡呆、克里格勒-納賈爾II型綜合征、多內(nèi)分泌病變/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過(guò)氧化物酶缺乏、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、I型糖酵解CDG、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺乏、尿崩癥(DI)、神經(jīng)性DI、腎性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅氏病、神經(jīng)退行性疾病、阿耳茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病、一些多聚谷氨酰胺神經(jīng)障礙、亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球路易斯體萎縮、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、海綿狀腦病、遺傳性克雅氏病(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、斯脫斯勒-史茵克綜合征、C0PD、干眼病、斯耶格倫氏病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、戈漢綜合征、氯離子通道病、先天性肌強(qiáng)直癥(湯姆孫和貝克爾形式)、III型巴特氏綜合征、Dent病、驚跳癥、癲癇、驚跳癥、溶酶體貯積病、Angelman綜合征、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(P⑶)、纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能的遺傳性疾病、伴隨內(nèi)臟逆位的P⑶(也稱為卡塔格內(nèi)綜合征)、不伴隨內(nèi)臟逆位的PCD或纖毛發(fā)育不全。
73.權(quán)利要求71的方法，其中CFTR介導(dǎo)的疾病選自囊性纖維化、C0PD、骨質(zhì)疏松癥或肺氣腫。
74.權(quán)利要求71的方法，其中CFTR介導(dǎo)的疾病為囊性纖維化。
75.權(quán)利要求71-74中任何一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有伴隨AF508突變的囊性纖維化跨膜受體(CFTR)。
76.權(quán)利要求71-74中任何一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有伴隨R117H突變的囊性纖維化跨膜受體(CFTR)。
77.權(quán)利要求71-74中任何一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有伴隨G551D突變的囊性纖維化跨膜受體(CFTR)。
78.權(quán)利要求71-77中任何一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括給予另外的治療劑。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述治療劑選自粘液溶解劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR增效劑或營(yíng)養(yǎng)劑。
80.一種藥劑盒，其包含權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的形式Α、權(quán)利要求33或34的無(wú)定形的0 ) _1_(2，2-二氟苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二輕基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺，或者權(quán)利要求40的固體分散體，及其使用說(shuō)明書 。
全文摘要
本發(fā)明涉及(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺(化合物1)以基本上結(jié)晶形式(形式A)或無(wú)定形形式存在的固體形式、其藥用組合物及其治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/404GK102892764SQ201180025743
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月25日
發(fā)明者A.克沙瓦什霍克里, B.張, T.E.阿爾卡焦, E.C.李, Y.張, M.克拉維奇 申請(qǐng)人:弗特克斯藥品有限公司