專利名稱：4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物的藥用用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物的藥用用途，具體涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的用途，尤其涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備多巴胺D3受體抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(schizophrenia)是臨床最常見的一種持續(xù)、慢性的重大精神類疾病，其臨床表現(xiàn)為陽性癥狀和陰性癥狀，前者包括幻覺、妄想、舞蹈癥等；后者主要指認(rèn)知功能缺損、學(xué)習(xí)記憶障礙、工作記憶障礙等。隨著人們工作和生活壓カ的不斷増大，精神問題對整個社會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。研究顯示，早期的第一代抗精神分裂癥藥物以治療陽性癥狀為主，對陰性癥狀的療效甚差，且錐體外系癥狀(Extrapyramidal Symptoms, EPS)的發(fā)生 率高，又稱為經(jīng)典抗精神病藥。20世紀(jì)60年代末氯氮平問世，該藥對精神分裂癥陽性癥狀有很好的療效，對認(rèn)知功能障礙也有一定改善，不會發(fā)生明顯的EPS和運動障礙，稱為非經(jīng)典抗精神病藥。在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，抗精神分裂癥藥氯氮平雖然具有很好的療效，但部分患者會引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥，有的甚至發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥。因此，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、低毒副作用的第二代非經(jīng)典抗精神病藥非常必要。研究表明，精神分裂癥的發(fā)病原因比較復(fù)雜，涉及遺傳因素、性格因素、心理因素、環(huán)境因素和機(jī)體生理因素等，遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病中起重要作用，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前，公認(rèn)的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)不平衡論點指出，(I)病人陽性癥狀的靶區(qū)在皮層下結(jié)構(gòu)，腦內(nèi)這些區(qū)域的多巴胺D2受體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生陽性癥狀，凡具有D2受體拮抗作用的經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥對陽性癥狀都有很好療效；(2)病人的陰性癥狀和認(rèn)知功能缺損是由于大腦皮層前額葉上多巴胺D1受體功能低下，而D1受體激動劑能改善學(xué)習(xí)記憶障礙；D3受體主要位于多巴胺(DA)的邊緣通路，與認(rèn)知和情感功能等有夫，而在D2較多的紋狀體中幾乎不存在D3，因此，對其優(yōu)先阻滯可產(chǎn)生區(qū)域選擇性的抗多巴胺能活性，從而產(chǎn)生突出的陽性癥狀治療效果；再加上同時還具有突觸前D2受體(D2自動受體)拮抗作用，就導(dǎo)致①紋狀體的DA含量増加，從而減少EPS ;②前額葉皮層的DA含量増加，從而治療陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙。另外，隊受體拮抗劑還能降低成癮，這對于治療精神分裂癥具有重要意義。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，是ー種利用計算化學(xué)基本原理，通過模擬藥物與受體生物大分子的相互作用或分析已有藥物結(jié)構(gòu)與活性的內(nèi)在關(guān)系，合理設(shè)計化合物的方法，其高效的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)能力已得到廣泛認(rèn)可。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物的藥用用途，具體涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的用途，尤其涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備多巴胺D3受體抑制劑中的用途。
本發(fā)明所述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是與多巴胺D3受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別涉及由多巴胺系統(tǒng)功能紊亂引起的精神分裂癥及帕金森癥；所述的藥物具有對多巴胺D3受體的親和力和作用特性。本發(fā)明的4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物可通過下述方法獲得
本發(fā)明對最新解析出的多巴胺D3受體晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化；對受體配基結(jié)合口袋進(jìn)行活性位點探測；構(gòu)建受體藥效團(tuán)模型Jf-ASINEX已知化合物數(shù)據(jù)庫(http://www.asinex. com/),從荷蘭ASINEX公司購買并測試命中化合物的活性，獲得本發(fā)明的對D3受體有較高活性的4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類小分子化合物。本發(fā)明所述的化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的用途；所述的4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物具有式(I)的結(jié)構(gòu)，
2.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是與多巴胺D3受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
3.按權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由多巴胺系統(tǒng)功能紊亂引起的精神分裂癥或帕金森癥。
4.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的藥物是多巴胺D3受體抑制劑。
5.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物包括其可用藥鹽及水合物。
6.按權(quán)利要求I或4所述的用途，其特征在于，所述的4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物作為先導(dǎo)化合物制備或合成多巴胺D3受體抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物的藥用用途，具體涉及4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的用途，尤其涉及4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物在制備多巴胺D3受體抑制劑中的用途。本發(fā)明經(jīng)生物活性測試實驗，結(jié)果顯示，所述的4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉類衍生物對D3受體具有良好的抑制作用，本發(fā)明所涉及的化合物可作為藥物先導(dǎo)化合物合成多巴胺D3受體抑制劑，進(jìn)一步用于制備治療由多巴胺系統(tǒng)功能紊亂引起的精神分裂癥及帕金森癥藥物。
文檔編號A61P25/16GK102786483SQ20111013056
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月19日
發(fā)明者付偉, 沈慶, 熊子君, 鄧欣賢, 鎮(zhèn)學(xué)初 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 復(fù)旦大學(xué)