專(zhuān)利名稱(chēng)：新的c-21-酮基羽扇烷衍生物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
新的C-21-酮基羽扇烷衍生物、其制備方法和應(yīng)用本申請(qǐng)涉及2008年1月3日提交的申請(qǐng)順序號(hào)61/018，766和2008年3月26日 提交的申請(qǐng)順序號(hào)61/039，680，將這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入?yún)⒖肌１蝗嗣庖呷毕莶《?HIV)感染可能導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，即一種不 能治愈的和威脅生命的需要終生治療的疾病。據(jù)估計(jì)，自1981年首次認(rèn)識(shí)到該病以來(lái)HIV/ AIDS疾病的大范圍流行已經(jīng)導(dǎo)致超過(guò)2500萬(wàn)以上的人死亡，并且根據(jù)UNAIDS的報(bào)告，據(jù)估 計(jì)全世界有4000萬(wàn)人感染HIV，在2005年約250萬(wàn)人因AIDS失去了生命。目前沒(méi)有用于 HIV的有效疫苗。HIV主要感染T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的其他重要成員，導(dǎo)致細(xì)胞介 導(dǎo)的免疫力逐步喪失，結(jié)果是HIV患者變得逐步易感大量機(jī)會(huì)致病菌感染和腫瘤，并且如 果不進(jìn)行治療，則在感染后的10年內(nèi)通常導(dǎo)致死亡。病毒生命周期從HIVgpl20表面蛋白與T-細(xì)胞存在的⑶4受體結(jié)合開(kāi)始。這一情 況引起暴露gpl20上另一結(jié)合位點(diǎn)并且導(dǎo)致與趨化因子共受體(CCR5和CXCR4)相互作用 的構(gòu)象變化。另一種來(lái)源于共受體結(jié)合的構(gòu)象變化導(dǎo)致細(xì)胞和病毒膜融合和病毒體釋放入 細(xì)胞。在胞質(zhì)中病毒基因組脫包被和釋放后，病毒逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)隨后將RNA轉(zhuǎn)化成雙鏈 DNA,然后通過(guò)HIV整合酶的作用整合入宿主基因組。然后前病毒DNA被宿主細(xì)胞系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄 和翻譯以表達(dá)HIV RNA和HIV蛋白，然后定向于細(xì)胞膜，在那里它們裝配和萌發(fā)成未成熟病 毒體。在萌發(fā)過(guò)程中或之后，病毒蛋白酶即刻裂解Gag和Gag-Pol釋放必需病毒蛋白和酶 例如病毒殼體、核殼、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和間隔肽類(lèi)SPl和SP2中的特異性位點(diǎn)。這一最后 的步驟是生成功能性病毒酶并且也是形成成熟圓錐形HIV病毒殼體的關(guān)鍵。已經(jīng)研發(fā)了大量抗病毒藥以干擾病毒復(fù)制的不同階段。例如，可以用T-20或馬拉 韋羅(Maraviroc)阻斷病毒進(jìn)入，并且可以用核苷RT抑制劑(實(shí)例拉米夫定、替諾福韋、 齊多夫定、去羥肌苷、恩曲他濱、阿巴卡韋)或非核苷RT抑制劑(實(shí)例奈韋拉平、依法韋 倫和地拉韋啶)阻斷后進(jìn)入步驟例如逆轉(zhuǎn)錄?？梢杂美滋馗耥f阻斷整合并且可以用蛋白酶 抑制劑例如沙奎那韋、茚地那韋、安普那韋、地瑞拉韋、洛匹那韋、阿扎那韋和奈非那韋抑制 HIV蛋白水解活性。其他實(shí)驗(yàn)藥物例如維立韋羅(CCR5)、Elvitegravir (整合酶)、依曲韋 林(RT)、阿立他濱(Apricitabine) (RT)、BeVirimat (成熟)目前處于研究中?？鼓孓D(zhuǎn)錄病 毒藥的組合的應(yīng)用特別有效地將復(fù)制阻斷至不能檢測(cè)到的水平并且已經(jīng)導(dǎo)致HIV/AIDS患 者的健康和壽命顯著改善。然而，長(zhǎng)期療法后耐藥病毒的出現(xiàn)是主要的憂(yōu)慮并且仍然存在 對(duì)其他藥物的巨大需求，這些藥物可為面對(duì)這些問(wèn)題的這些患者提供額外的選擇。已經(jīng)證實(shí)三萜系化合物衍生物具有抗病毒特性。例如，經(jīng)證實(shí)模繞酮酸(D. Yu 等人 J. Med. Chem. 2006、49、5462-5469)、齊墩果酸(H. Assefa 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1889-1894) 、 platanicacid(Τ. Fujioka ^Aj- Nat. Prod. 1994、57、 243-247)、樺木酮酸(0. B. Flekhter 等人 Russ. J. Bioorg. Chem. 2004，30，80-88)和樺木酸 (I. -C. Sun 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998，8，1267-1272)衍生物具有抗-HIV-l 活性。 已經(jīng)描述了來(lái)源于天然產(chǎn)物前體例如樺木醇的修飾的前體三萜類(lèi)，例如參考文獻(xiàn)中所示的 21-酮基衍生物(M. Urban 等人 J. Nat. Prod. 2007、70、526_532 ；Μ. Urban 等人 Synthesis 2006，23，3979-3986 ;J. Sarek 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，4196-4200 ;J.等人 J. Med. Chem. 2003,46, 5402-5414 ；M. Hajduch, J. Sarek WO 2001/090046)。然而，不存 在涉及它們抗-HIV特性的數(shù)據(jù)或涉及的是它們?cè)谥委煼荋IV/AI DS疾病中的應(yīng)用。此外， 這些化合物的細(xì)胞毒性不適合于治療慢性疾病例如HIV/AIDS。本發(fā)明涉及21-酮基三萜類(lèi)和這些新修飾的三萜系化合物衍生物具有顯著 抗-HIV活性的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
[
權(quán)利要求
式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是A是C1 8烷基、C2 8烯基或 (CH2)1 2O(CH2)1 2 ；Y是C＝O或C Ry1Ry2；Ry1和Ry2各自獨(dú)立地是H或 CH3；X是R2是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1 12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2 12烯基或未被取代或被R10取代一次或多次的C2 10炔基；R3是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1 12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2 12烯基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2 12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6 14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7 16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5 12元雜芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的6 18元雜芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3 12元雜環(huán)或未被取代或被R12取代一次或多次的4 18元雜環(huán) 烷基；R2和R3還可以一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的5 12元雜芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的3 12元雜環(huán)；R10是鹵素、氧代、C1 6烷氧基、 NH2、 NH(C1 4烷基)、 N(C1 4烷基)2、 C(O)NH2、 C(O)NH(C1 4烷基)、 C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)C1 4烷基、 NHC(O)C1 4烷基、 NHC(O)OC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)OC1 4烷基、 NHC(O)NH2、、 N(C1 4烷基)C(O)NH2、 NHC(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)N(C1 4烷基)2、 C(O)H、 C(O)C1 4烷基、C(O)OH、 C(O)OC1 4烷基、 OC(O)C1 4烷基、 OC(O)NH(C1 4烷基)、 OC(O)N(C1 4烷基)2、 C(NOH)C1 4烷基、 C(NOH)H、 C(NOC1 4烷基)C1 4烷基、 C(NOC1 4烷基)H、羥基、硝基、疊氮基、氰基、 S(O)0 3H、 S(O)0 3C1 4烷基、 SO2NH2、 SO2NH(C1 4烷基)、 SO2N(C1 4烷基)2、 N(C1 4烷基)SO2C1 4烷基、 NHSO2C1 4烷基、 P(O)(OH)2、 P(O)(OC1 4烷基)OH、 P(O)(OC1 4烷基)2、脒基或胍基；R11是鹵素、C1 4烷基、鹵代C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、 NH2、 NH(C1 4烷基)、 N(C1 4烷基)2、 C(O)NH2、 C(O)NH(C1 4烷基)、 C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)C1 4烷基、 NHC(O)C1 4烷基、 NHC(O)OC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)OC1 4烷基、 NHC(O)NH2、、 N(C1 4烷基)C(O)NH2、 NHC(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)N(C1 4烷基)2、 C(O)H、 C(O)C1 4烷基、C(O)OH、 C(O)OC1 4烷基、 OC(O)C1 4烷基、 OC(O)NH(C1 4烷基)、 OC(O)N(C1 4烷基)2、 C(NOH)C1 4烷基、 C(NOH)H、 C(NOC1 4烷基)C1 4烷基、 C(NOC1 4烷基)H、羥基、硝基、疊氮基、氰基、 S(O)0 3H、 S(O)0 3C1 4烷基、 SO2NH2、 SO2NH(C1 4烷基)、 SO2N(C1 4烷基)2、 N(C1 4烷基)SO2C1 4烷基、 NHSO2C1 4烷基、 P(O)(OH)2、 P(O)(OC1 4烷基)OH、 P(O)(OC1 4烷基)2、脒基或胍基；且R12是鹵素、氧代、C1 6烷基、鹵代C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、 NH2、 NH(C1 4烷基)、 N(C1 4烷基)2、 C(O)NH2、 C(O)NH(C1 4烷基)、 C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)C1 4烷基、 NHC(O)C1 4烷基、 NHC(O)OC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)OC1 4烷基、 NHC(O)NH2、、 N(C1 4烷基)C(O)NH2、 NHC(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N1 4C1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)N(C1 4烷基)2、 C(O)H、 C(O)C1 4烷基、C(O)OH、 C(O)OC1 4烷基、 OC(O)C1 4烷基、 OC(O)NH(C1 4烷基)、 OC(O)N(C1 4烷基)2、 C(NOH)C1 4烷基、 C(NOH)H、 C(NOC1 4烷基)C1 4烷基、 C(NOC1 4烷基)H、羥基、硝基、疊氮基、氰基、 S(O)0 3H、 S(O)0 3C1 4烷基、 SO2NH2、 SO2NH(C1 4烷基)、 SO2N(C1 4烷基)2、 N(C1 4烷基)SO2C1 4烷基、 NHSO2C1 4烷基、 P(O)(OH)2、 P(O)(OC1 4烷基)OH、 P(O)(OC1 4烷基)2、脒基或胍基。FPA00001211534600011.tif,FPA00001211534600012.tif,FPA00001211534600013.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C= 0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C-RylRy2且Ryl和Ry2是-CH3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C-RylRy2且Ryl和Ry2是H。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中禮是琥珀酸單?；⑽於釂熙；?、3'-甲基戊 二酸單?；?、3' _甲基琥珀酸單?；?'，3' -二甲基琥珀酸單?；?'，3' -二甲基戊 二酸單酰基、2'，2' -二甲基丙二酸單?；?、2'，3' -二羥基琥珀酸單?；?、2'，3' -二 甲基琥珀酸單?；?'，2' ,3' ,3'-四甲基琥珀酸單酰基、2'-甲基琥珀酸單?；?2' ,2' -二甲基琥珀酸單酰基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1是3',3' -二甲基琥珀酸單?；?。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2是H或未被取代或被Rltl取代一次或多次的 。1-12焼基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是H或未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是甲基。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是H。
13.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3—起形成未被取代或被R11取代一次 或多次的5-6元雜芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元雜環(huán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2和R3—起形成未被取代或被R11取代一次或多次的 哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
15.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3—起形成未被取代或被R11取代一次 或多次的二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷。
16.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中民是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Ch2 烷基、未被取代或被Rki取代一次或多次的C2_12烯基、未被取代或被Rki取代一次或多次的 C2_12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6_14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次 的C7_16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R11取代 一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元雜環(huán)或未被取 代或被R12取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rki取代一次或多次的Ch2烷基、 未被取代或被R11取代一次或多次的C6芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7_9芳烷 基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元雜芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的 7-8元雜芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元雜環(huán)或未被取代或被R12取代 一次或多次的7-8元雜環(huán)-烷基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rki取代一次或多次的Cp6烷基、未 被取代或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代或被R11取代一次或多次的芐基、未被取代 或被R11取代一次或多次的5-6元雜芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元雜芳 烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元雜環(huán)或未被取代或被R12取代一次或多次 的7-8元雜環(huán)-烷基。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基、未 被取代或被R11取代一次或多次的芐基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元雜芳烷 基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元雜環(huán)或未被取代或被R12取代一次或多次的 7-8元雜環(huán)-烷基。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基、未 被取代或被R11取代一次或多次的芐基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元雜芳烷 基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元雜環(huán)-烷基。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基、 未被取代或被R11取代一次或多次的芐基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元雜 環(huán)-烷基。
22.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
23.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的芐基。
24.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是芐基。
25.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡啶基(CH2)-O
26.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是吡啶基(CH2)-。
27.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R12取代--次或多次的哌啶基。
28.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是哌啶基。
29.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的嘧啶基。
30.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是嘧啶基。
31.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的吡啶基。
32.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是吡啶。
33.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的吡唑。
34.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是甲基吡唑。
35.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是哌嗪基(pyperazinyl)。
36.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的苯基。
37.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是氟苯基。
38.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是苯基。
39.權(quán)利要求ie、的化合物，其中R3是未被取代或被Rki取代一次或多次的環(huán)己基(CH2)-O
40.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被鹵素取代一次或多次的環(huán)己基(CH2)-O
41.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R10 是鹵素、氧代、C1^6 烷氧基、-NH2、-NH(Ch 烷基)、-N((^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON ((V4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCH 烷 基、-NHCOOCh4 烷基、-NHCONHCh4 烷基、_妳卜4 烷基)CONHC^ 烷基、-N((^4 烷基)CON((^4 烷基)2、-NHCON(Ch 烷基)2、_C(0)H、-C(O)C1^4 烷基、羧基、-C(O)OC1^4 烷基、-C(NOH) CV4烷基、-C(NOH)H、-C(Nt)CV4烷基)烷基、_C(NOC^4烷基)H、羥基、硝基、疊氮基、氰 基、-S(0)q_2H、-S(O) Ch2C^4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 烷基)、-SO2N(C1^4 烷基)2、-N((^4 烷 基)SO2CV4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基、-P (0) (OH) 2 或 P (0) (OC1^4 烷基)2 ；R11是鹵素、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-MKCh烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^ 烷基)2、-NHCOH、-N(C1^4 烷基) C0H、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCV4 烷基、-NHCOOC^ 烷基、-NHCONHC^ 烷基、-N (C1^4 烷 基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷 基、羧基、"C (0) OC1^4 烷基、-C (NOH) CV4 烷基、-C (NOH) H、-C (NOC1^4 烷基)Ch 烷基、-C (NOCV4 烷基)H、羥基、硝基、疊氮基、氰基、-S(O)ch2H、-S(O)ch2CV4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 ^ 基)、-SO2N ((V4 烷基)2、-N (Ch 烷基)SO2CV4 烷基、-NHSO2CV4 烷基、-P (0) (0) 2 或 P (0) (OC1^4 烷基)2;且R12是鹵素、氧代、CV6烷基、鹵代CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-Nh ((V4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCV4 烷基、-NHCOOC^ 烷基、-NHCONHC^ 烷基、-N (C1^4 烷 基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷 基、羧基、"C (0) OC1^4 烷基、-C (NOH) CV4 烷基、-C (NOH) H、-C (NOC1^4 烷基)Ch 烷基、-C (NOCV4烷基)H、羥基、硝基、疊氮基、氰基、-S(O)ch2H、-S(O)ch2CV4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 ^ 基)、-SO2N (Ch 烷基)2、-N ((V4 烷基)S2C1^4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基、-P (0) (OH) 2 或-P (0) (OC1^4 燒基)2°
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R10 是鹵素、氧代、C1^6 烷氧基、-NH2、-NH(Ch 烷基)、-N((^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON ((V4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷基)COCH 烷基、-NHCOCh 烷 基、-NHCOOCh4 烷基、-NHCONHCh4 烷基、_妳卜4 烷基)CONHC^ 烷基、-N((^4 烷基)CON((^4 烷基)2、-NHCON((V4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、羧基、-C (0) OC1^4 烷基、-C (NOH) C1^4 烷 基、-C (NOH) H、羥基、硝基、疊氮基、氰基、-S (0) o_2H, -S (0) ^CV4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH (C1^4 烷 基)、-SO2N (C1^4 烷基)2、-N ((V4 烷基)SO2C1^ 烷基、-NHSO2C1^4 烷基或-P (0) (OH) 2 ；Rn是鹵素、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-MKCh烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^ 烷基)2、-NHCOH、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(C1^4 烷基)COCV4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHCOOC1^4 烷基、-NHCONHC1^4 烷基、-N(C1^4 烷基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) CV4烷基、羧基、-C (0) OC1^4烷基、-C (NOH) C1^4烷基、-C (NOH) H、羥基、硝基、疊氮基、氰 基、-S(0)q_2H、-S(O) Ch2C^4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 烷基)、-SO2N(C1^4 烷基)2、-N((^4 烷 基)SO2CV4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基或-P (0) (OH) 2 ；且R12是鹵素、氧代、CV6烷基、鹵代CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-NH ((V4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(C1^4 烷基)COCV4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHCOOC1^4 烷基、-NHCONHC1^4 烷基、-N(C1^4 烷基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) CV4烷基、羧基、-C (0) OC1^4烷基、-C (NOH) C1^4烷基、-C (NOH) H、羥基、硝基、疊氮基、氰 基、-S(0)q_2H、-S(O) Ch2C^4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 烷基)、-SO2N(C1^4 烷基)2、-N((^4 烷 基)SO2CV4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基和-P (0) (OH)20
43.權(quán)利要求41的化合物，其中Rici 是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1^4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷 基)、-CON (C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷基)COC1^4 烷基、-NHCOCV4 烷 基、-NHCOOC1^4 烷基、-NHCONHC1^4 烷基、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、羧基、-C (0) OC1^4 烷基、羥基、 CV4烷氧基、硝基、疊氮基或氰基；Rn是鹵素、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷 基)C0Q_4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHC00C卜4 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、 羧基、-C(O)OC1^4烷基、羥基、CV6烷氧基、硝基、疊氮基或氰基；且R12是鹵素、氧代、C1^6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2, -NHd4烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(CH 烷基)COCh 烷基、-NHCOCH 烷基、-NHCOOCH 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C(O) H、-C (0) Cp4烷基、羧基、-C (0) OCV4烷基、羥基、Cp6烷氧基、硝基、疊氮基或氰基。
44.權(quán)利要求41的化合物，其中Rici 是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1^4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基)C0H、-N(C1^4 烷基)COC1^4 烷基、-NHCOCV4 烷 基、-NHCOOCh 烷基、-NHCONHCH 烷基-C(O) H、-C(O) CV4 烷基、羧基、-C (0) OC1^4 烷基、羥基或 (V4烷氧基；Rn是鹵素、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷 基)C0Q_4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHC00C卜4 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、 羧基、-C (O)OCh烷基、羥基或CV6烷氧基；且R12是鹵素、氧代、C1^6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2, -NHd4烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(CH 烷基)COCH 烷基、-NHCOCH 烷基、-NHCOOCh 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C(O) H、-C (0) C1^4烷基、羧基、-C (0) OC1^4烷基、羥基或Cp6烷氧基。
45.權(quán)利要求41的化合物，其中Rici 是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1^4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷 基)、-CON((V4 烷基)2、-N(C1^4 烷基)COCV4 烷基、-NHCOCh4 烷基、羧基、"C(O) OC1^4 烷基、羥 基、Ch烷氧基或氰基。Rn是鹵素、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCH 烷 基、羧基、-C (0) OCh烷基、羥基或CV6烷氧基。R12是鹵素、氧代、CV4烷基、鹵代Cp6烷基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4烷 基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-N (C1^4 烷基)COC1^4 烷基、-NHCOC1^4 烷 基、羧基、-C (0) OCh烷基、羥基或CV6烷氧基。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-芐基酰胺;`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-甲基酰胺;`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-異丙基酰胺；`3 β -O-(3‘，3'-胺；`3 β -O-(3‘，3' 基酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 哌嗪基)乙酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 嗪基)乙酰胺； 3 β -O-(3‘，3'-二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-環(huán)己基酰 -二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-環(huán)己基甲 _ 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌啶基乙 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嗎啉基乙 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N- (4-乙酰基 _ 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-甲基哌 -二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺；-二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-甲基-N-芐 -二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-氯-芐 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-3-氯-芐 -二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-氯-芐 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲氧 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-2-基 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-3-基 -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-4-基3 β -0- (3‘，3 基酰胺；3 β -0- (3 ‘，3 基酰胺；3 β -0- (3‘，3 基酰胺；3 β -0- (3‘，3 基酰胺；3 β -0- (3 ‘，3 基-芐基酰胺；3 β -0- (3‘，3 甲基酰胺；3 β -0- (3‘，3 甲基酰胺；3 β -0- (3‘，3 甲基酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[2-(4-甲 氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙?；?氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(2-氨基-乙 基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙?；?氨基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[2-(3-異 丙基-脲基)_乙基]-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基 氨基-乙基)-氨基甲酸甲基酯；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡 啶-3-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰 基-哌嗪-4-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌嗪基-乙 酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-l-(4-羥 基-哌啶-1-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰基氨基_哌啶-4-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基哌 啶)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4-氨 基-N-I-乙?；?哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-苯基-乙 基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-甲 基-1-苯基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(叔丁 基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(8-氨基-3， 8- 二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-苯甲酰胺)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-哌 嗪-2-酮乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-Ν'-異 丙基脲基-1-哌嗪)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰 基-哌嗪-4-甲酸甲基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸叔丁基-酯-ι-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4-氨 基-1-哌啶)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-乙?；?氨基-1-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[(4-氨 基-N'-異丙基脲基)-1_哌啶]-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸甲基酯-1-哌啶)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-(l-甲 基-哌嗪-2-酮)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-3-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β -0--(3' ，3'-二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-8-乙?；被?3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯；3β -0--(3 ‘，3'-二甲基琥珀畫(huà)I單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧啶-5-基_乙酰胺；3β -0--(3 ‘，3'-二甲基琥珀菌■單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-4-基-乙酰胺；3β -0--(3'，3'-二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酩 Ν-3-氨基-1-甲基-IH-吡唑-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-5-氨 基-1-甲基-IH-吡唑乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-5-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-氨 基-1-甲基-IH-吡唑乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，6-二甲 基_嘧啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡 嗪-2-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-喹 啉-3-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(5-甲 基-[1，3，4]嚙二唑-2-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-異喹 啉-4-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧 啶-4-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-三氟甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-甲 基-IH-四唑-5-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸乙基酯-1-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸異丙基酯-ι-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-環(huán)丙基甲基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-氮雜環(huán)丁 烷-1乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-三氟-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-環(huán)丙 基-1-甲基-乙基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-二甲基 氨基-哌啶-1-基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(5-甲 基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-叔丁 基-N-甲基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(R)-2-乙 ?；被谆?吡咯烷-ι-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(S)-2-乙 ?；被谆?吡咯烷-ι-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((R)-I-吡 咯烷-2-基甲基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((S)-I-吡 咯烷-2-基甲基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((R)-I-甲 基_吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((S)-I-甲 基_吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4，4-二 氟-環(huán)己基)乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸 Ν-2-氯-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-異丙 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21_氧代羽扇-18-烯-28-酸 Ν-4-氟-苯-1-基乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-喹唑 啉-2-基乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-甲 基-IH-四唑-3-基)-乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(5-甲基-異 嚙唑-3-基)-乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l，3-二 氫-異吲哚-2-基)_乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4，4-二 氟-環(huán)己基甲基)-乙酰胺`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，4-二 氟-哌啶乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-8-乙酰基 氨基-3，8- 二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-乙酰胺； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
47.權(quán)利要求27的化合物，其中該化合物選自`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌嗪基-乙 酰胺鹽酸鹽；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基哌 啶)_乙酰胺鹽酸鹽；`3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(2-氨基-乙 基)_乙酰胺鹽酸鹽；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-5-氨 基-1-甲基-IH-吡唑-乙酰胺鹽酸鹽；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-5-基-乙酰胺鹽酸鹽；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-2-基-乙酰胺鹽酸鹽；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-氨 基-1-甲基-IH-吡唑-乙酰胺鹽酸鹽；和`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，6-二甲 基_嘧啶-2-基-乙酰胺鹽酸鹽。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-芐基酰胺； 3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌啶基乙 酰胺；`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺； 甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙?；鵣3 β -0- (3‘，3'-氨基_哌啶-4-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(8-氨基-3， 8- 二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-苯甲酰胺)-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰 基-哌嗪-4-甲酸甲基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4，4-二 氟-環(huán)己基甲基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸單?；?-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，4-二 氟-哌啶乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
49.化合物，選自
50.化合物，選自
51.權(quán)利要求1-50任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是藥學(xué)上可接受的鹽形式，選自鹽 酸鹽、鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、氨丁三醇鹽、葡甲胺和L-精氨酸鹽。
52.權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是(+)對(duì)映異構(gòu)體或(_)對(duì)映異構(gòu) 體或其混合物形式。
53.藥物組合，包含權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的化合物和至少一種另外的抗病毒藥。
54.權(quán)利要求53的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制 劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、粘附和融合抑制劑、整合酶抑制劑或成熟抑制 劑。
55.權(quán)利要求54的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑，其選自3TC(拉米夫定，gpivir )、AZT(齊多夫定，Retl>C)vii:⑧)、恩曲他濱 (Coviracil ,以前稱(chēng)作FTC)、d4T(2'，3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫-胸苷，司他夫 定和Zerit )、替諾福韋(Viread )、2'，3'-雙脫氧肌苷(ddi，去羥肌苷，Videx )、2'，3'-雙脫氧胞苷(ddc，扎西他濱，Hivid )、Combivir (AZT/3TC或齊多夫 定/拉米夫定藥物組合)、Trivizir (AZT/3TC/阿巴卡韋或齊多夫定/拉米夫定/阿 巴卡韋藥物組合)、阿巴卡韋(i592U89，Ziagen )、Epzicom (阿巴卡韋和拉米夫 定)、TrUVada (替諾福韋和恩曲他濱)、SPD-754(阿立他濱)、艾夫他濱(ACH-126，443， (β -L-Fd4C)、阿洛夫定(MI ν-310)、DAPD(氨多索韋)、Racivir、phosphazid、stampidine、 CMX-157、PPI-801/802(以前稱(chēng)作 MIV-410)、MIV-210、福齊夫定替酯、KP-1461、磷夫定酯 (HDP 99.0003)、9-[(2-羥基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]鳥(niǎo)嘌呤和2-氨基-9-[ (2-羥基 甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]腺嘌呤。
56.權(quán)利要求54的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其選自奈韋拉平(viramune 、NVP、BI_RG_587)、地拉韋啶(Rescriptor , DLV)、依法韋倫(DMP 266、SuStiva )、(+)_胡桐素Α、卡普韋林(AG1549，以前稱(chēng)作 S-1153), DPC 083、MIV-150、TMC120、Intelence (依曲韋林 、TMC125)、TMC-278 或 BHAP (地拉韋啶)、胡桐素類(lèi)、GW695634, RDEA806, RDEA427, RDEAMO、UK-45306U BILR355, VRX 840773和L-697，661 (2-吡啶酮3苯并喊唑MeNH衍生物)。
57.權(quán)利要求54的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是蛋白酶抑制劑， 其選自奈非那韋(Viracept ，NFV)、安普那韋(i4iw94，Agenerase )、茚地那韋 (MK-639, IDV，Crixivan )、沙查那韋(111711&86@，卩011；07&36@，30￥)、禾0托 那韋(Norvir ,RTV)、洛匹那韋(ABT-378，Kaletra )、阿扎那韋(Reyataz , BMS232632)、莫折那韋(DMP-450)、呋山那韋(GW433908)、R0033-4649、替拉那韋 (Apt ivus ，PNU-140690)、地瑞拉韋(Prezi S ta ，TMC114)、SPI-256、布瑞那韋 (GW640385)、P-1946、MK-8122(以前稱(chēng)作 PPL-100)和 VX-385。
58.權(quán)利要求54的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是粘附和融合抑制 劑，其選自 T-20 (恩夫韋地，F(xiàn)uzeon )、T-1249、TRI-999、TRI-1144、先靈 C (SCH-C)、維立 韋羅(先靈 D，SCH-D)、FP21399、PR0-140、PR0 542,PRO 452、TNX_355、阿拉韋羅(GW873140， AK602)、TBR-220 (以前稱(chēng)作 TAK-220)、TBR-652 (以前稱(chēng)作 TAK-652)、PF-232798、馬拉韋 羅(Selzentry ，UK-427，857)或可溶性 CD4、CD4 片段、CD4-雜合分子、BMS-806、 BMS-488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH-2731、KRH-3140、 SJ-3366、SP-OIA、西夫韋肽和 KRH-3955。
59.權(quán)利要求54的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是整合酶抑制劑，其 選自 S-1360、L-870，810、elvitegravir (GS9137, JKT 303)、GS9137、L-870，812、雷特格韋 (IsentreSS ，MK-0518)、MK-2048、GSK1349572 和 C-2507。
60.權(quán)利要求54的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是成熟抑制劑，其選 自 Vivecon(MPC-9055)和 Bevirimat PA-457。
61.權(quán)利要求53的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是鋅指抑制劑且是偶 氮二甲酰胺(ADA)。
62.權(quán)利要求53的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是反義藥物且是 HGTV43。
63.權(quán)利要求53的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥是免疫調(diào)節(jié)劑、免疫 刺激劑或細(xì)胞因子，其選自白介素_2 (IL-2，阿地白介素，普留凈)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺 激因子(GM-CSF)、紅細(xì)胞生成素、細(xì)胞因子混合注射劑、阿普林津、胸腺調(diào)節(jié)素、胸腺?lài)姸　?膦甲酸、HE2000、Reticulose、莫拉丁酯、白藜蘆醇、HRG214、HIV_1 免疫原(Remune)、WF10 和 EP HIV-1090。
64.權(quán)利要求53的藥物組合，其中所述至少一種另外的抗病毒藥選自2',3'-雙脫 氧腺苷、3'-脫氧胸苷、2'，3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫胞苷和利巴韋林；無(wú)環(huán)核苷例 如阿昔洛韋和更昔洛韋；干擾素例如α-、β-和γ-干擾素；葡糖醛酸酯結(jié)合抑制劑例如 丙磺舒；和 TI BO 藥物、HEPT、PictOVir (VGX-410)和 TSAO 衍生物。
65.藥物組合，包含權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的化合物和細(xì)胞色素P450抑制劑。
66.權(quán)利要求65的藥物組合，其中所述細(xì)胞色素P450抑制劑是阿扎那韋、克拉霉素、茚 地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、安普那韋、 紅霉素、氟康唑、呋山那韋、西柚汁、氟伏沙明、氟西汀、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、舍曲林磺胺苯吡 唑、醋竹桃霉素、環(huán)孢菌素、氯美噻唑、阿扎那韋、米貝拉地爾、維生素E、香檸檬素或雙羥基 香檸檬素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
67.權(quán)利要求65的藥物組合，其中所述細(xì)胞色素P450抑制劑是利托那韋或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
68.權(quán)利要求53-67任一項(xiàng)的藥物組合，其中依次給予這種藥物組合的各成分。
69.權(quán)利要求53-67任一項(xiàng)的藥物組合，其中同時(shí)給予這種藥物組合的各成分。
70.權(quán)利要求53-67任一項(xiàng)的藥物組合，其中該藥物組合還包含一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體。
71.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的化合物與一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體。
72.預(yù)防或治療受試者HIV感染的方法，所述方法包括對(duì)有這種治療需要的受試者給 予治療有效量的權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的21-酮基三萜化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物其中R1、X和Y如本文所定義。這些化合物顯示顯著的抗-HIV活性。因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療HIV感染的方法，通過(guò)對(duì)有這種治療需要的受試者給予治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物來(lái)進(jìn)行。
文檔編號(hào)A61K31/575GK101977924SQ200880127502
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月3日
發(fā)明者C·莫伊內(nèi)特, L·哈萊布, L·陳振綱, M·庫(kù)爾切斯尼, N·查魯瑞特 申請(qǐng)人:Viro化學(xué)制藥公司