專利名稱：調(diào)節(jié)細胞膜電位的方法
技術領域：
本文提供使用自組裝化合物調(diào)節(jié)細胞膜的膜電位的方法。本文還提供使用本文公開的自組裝化合物調(diào)節(jié)細胞膜中的天然電壓依賴性離子通道的方法。本文進一步提供通過使用本文公開的自組裝化合物治療、預防和/或管理與異常的膜電位響應相關的疾病的方法。
背景技術：
膜電位，即跨活細胞膜的電位差，是活細胞的固有特征。許多重要的生理過程，例如神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導、肌收縮、心血管功能和免疫應答，涉及膜電位的改變。一般而言，細胞的膜電位尤其取決于3種因素1)在細胞內(nèi)側(cè)和外部的離子濃度；2)細胞膜對那些離子通過特定離子通道的通透性；和幻保持跨膜的離子濃度的生電泵的活性。因此，可以選擇性介導離子跨細胞膜轉(zhuǎn)移的離子通道可能對建立和控制細胞的膜電位起關鍵作用。盡管離子通道可控制細胞的膜電位，但是膜電位可以以可逆方式調(diào)節(jié)許多離子通道(尤其是電壓依賴性離子通道)的功能。例如，由某些離子通道的開啟引起的膜電位改變可以影響其它離子通道的行為，并誘導它們的作用級聯(lián)，例如肌細胞的收縮。實際上，異常膜電位響應已涉及許多嚴重的人類疾病，例如高血壓、常染色體顯性長QT綜合征伴耳聾、 常染色體隱性長QT綜合征、良性家族性新生兒驚厥、長QT綜合征、長QT綜合征伴畸形特征、全身性癲癇伴熱性驚厥(GEFS+)、全身性癲癇伴熱性和非熱性驚厥、先天性肌強直病、鉀加重的強直性高鉀型周期性麻痹或Brugada綜合征。盡管大部分研究已集中于天然離子通道，但需要產(chǎn)生模擬天然離子通道的控制膜電位和/或調(diào)節(jié)天然電壓依賴性離子通道的生物功能的合成離子通道系統(tǒng)。然而，迄今為止，仍沒有據(jù)報道能夠在活系統(tǒng)中建立膜電位和/或調(diào)節(jié)天然電壓依賴性離子通道的合成離子通道。因此，需要新的合成離子通道，其可以調(diào)節(jié)膜電位和/或調(diào)節(jié)天然電壓依賴性離子通道和它們在活細胞和組織中的生理功能。此外，需要治療或預防與異常的膜電位響應相關的病癥和疾病的方法。發(fā)明概述本文提供使用自組裝化合物調(diào)節(jié)細胞膜的膜電位、調(diào)節(jié)細胞膜中的天然電壓依賴性離子通道或者治療、管理或預防與異常的膜電位響應相關的疾病的方法。一方面，本文提供調(diào)節(jié)細胞膜的膜電位的方法，其包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；和(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動。在某些實施方案中，所述方法還包括施加跨細胞膜的陰離子梯度的步驟。另一方面，本文提供調(diào)節(jié)細胞膜中的天然電壓依賴性離子通道的方法，所述方法包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動；和(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性離子通道，其中所述自組裝化合物具有如本文定義的式(I)。在某些實施方案中，所述方法進一步包含施加跨細胞膜的陰離子梯度的步驟。 在其它實施方案中，天然電壓依賴性離子通道是電壓依賴性鈉通道、鉀通道或鈣通道。在進一步的實施方案中，所述天然電壓依賴性離子通道為電壓依賴性鈣通道。
另一方面，本文提供調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度的方法，其包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動；(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性鈣通道；和(d)調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度。另一方面，本文提供調(diào)節(jié)肌細胞張力的方法，所述方法包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位轉(zhuǎn)移；(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性鈣通道；(d)調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度；和(e)調(diào)節(jié)肌細胞的張力。另一方面，本文提供調(diào)節(jié)血管緊張度的方法，其包含以下步驟(a)在血管平滑肌細胞膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動；(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性鈣通道；(d)調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度；(e)調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的張力；和 (f)調(diào)節(jié)血管緊張度。在某些實施方案中，所述細胞為肌細胞。在其它實施方案中，所述細胞為平滑肌細胞。在進一步的實施方案中，所述細胞為血管平滑肌細胞。在再進一步的實施方案中，所述天然電壓依賴性鈣通道為L-型鈣通道。在某些實施方案中，所述陰離子為氟、氯、溴、碘、硝酸根、亞硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根或乙酸根。在其它實施方案中，陰離子為氯。在進一步的實施方案中，陰離子通道為氯通道。在再進一步的實施方案中，陰離子梯度是氯梯度。在再進一步的實施方案中，所述細胞膜包含脂質(zhì)雙層。另一方面，本文提供治療、管理或預防與異常的膜電位響應相關的人類疾病的方法，所述方法包括給予具有如下定義的式(I)的自組裝化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子。在某些實施方案中，所述疾病為高血壓、常染色體顯性長QT綜合征伴耳聾、常染色體隱性長QT綜合征、良性家族性新生兒驚厥、長QT綜合征、長QT綜合征伴畸形特征、全身性癲癇伴熱性驚厥(GEFS+)、全身性癲癇伴熱性和非熱性驚厥、先天性肌強直病、鉀加重的強直性高鉀型周期性麻痹或Brugada綜合征。在其它實施方案，所述疾病是高血壓、常染色體顯性長QT綜合征伴耳聾、常染色體隱性長QT綜合征、良性家族性新生兒驚厥、長QT綜合征或長QT綜合征伴畸形特征。在進一步的實施方案中，將自組裝化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體插入哺乳動物細胞的脂質(zhì)雙層。在再進一步的實施方案中， 所述哺乳動物為人。另一方面，本文提供治療、管理或預防與異常的膜電位響應相關的人類疾病的方法，所述方法包括給予包含具有如下定義的式(I)的自組裝化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的藥物組合物。在某些實施方案中，所述藥物組合物進一步包含載體。在某些實施方案中，所述藥物組合物進一步包含至少選自以下的成分賦形劑、載體、稀釋劑及其組合。在其它實施方案中，所述藥物組合物為單一單位劑型。在進一步的實施方案中，所述藥物組合物為適于插入到哺乳動物細胞的脂質(zhì)雙層中的單一單位劑型。在某些實施方案中，合成陰離子通道由具有下式(I)的自組裝化合物的多個分子
形成
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)細胞膜的膜電位的方法，所述方法包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；和(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述細胞膜包含脂質(zhì)雙層。
3.權(quán)利要求1-2中任一項的方法，其中所述陰離子通道為氯化物通道。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中所述合成陰離子通道由具有下式(I)的自組裝化合物或其鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子形成
5.權(quán)利要求4的方法，其中式(I)的Hda由下式(III)表示
6.權(quán)利要求4的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
7.權(quán)利要求4的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
8.權(quán)利要求4-7中任一項的方法，其中式(I)的η為1。
9.權(quán)利要求4-7中任一項的方法，其中式(I)的η為2或3，且X-Hda單元中的至少兩個相同。
10.權(quán)利要求4-7中任一項的方法，其中式(I)的η為2或3，且X-Hda單元中的至少兩個不同。
11.權(quán)利要求4-10中任一項的方法，其中X為烴基或取代的烴基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X為包含1-14個碳原子的烴基或者取代的烴基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中X為具有1-14個碳原子的烷基或取代的烷基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中X為異丁基。
15.權(quán)利要求4-14中任一項的方法，其中Y為通過由未取代的或取代的烷烴、烯烴或炔烴分別除去2個或3個氫原子形成的二價或三價連接基團。
16.權(quán)利要求15的方法，其中Y為通過由未取代的或取代的C2_12烷烴、烯烴或炔烴分別除去2個或3個氫原子形成的二價或三價連接基團。
17.權(quán)利要求16的方法，其中Y為未取代的或取代的亞丙基或亞丙烯基。
18.權(quán)利要求4-14中任一項的方法，其中Y為通過由未取代的或取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香族碳環(huán)分別除去2個或3個氫原子形成的二價或三價連接基團。
19.權(quán)利要求18的方法，其中Y為通過由未取代的或取代的苯分別除去2個或3個氫原子形成的二價或三價連接基團。
20.權(quán)利要求4-14中任一項的方法，其中Y為通過由未取代的或取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)分別除去2個或3個氫原子形成的二價或三價連接基團。
21.權(quán)利要求20的方法，其中Y為通過由未取代的或取代的吡啶分別除去2個或3個氫原子形成的二價或三價連接基團。
22.權(quán)利要求4-21中任一項的方法，其中D為被至少烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基基團取代的Cu亞烷基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中D為被至少異丁基基團取代的CV3亞烷基。
24.權(quán)利要求4-23中任一項的方法，其中A為鍵；D為亞甲基或取代的亞甲基；而k為
25.權(quán)利要求4-23中任一項的方法，其中A為0 ;D為亞甲基或取代的亞甲基；而k為
26.權(quán)利要求4-14中任一項的方法，其中Y為亞芳基、雜亞芳基、亞烷基或亞烯基；且每個X均為未取代的或取代的具有1-14個碳原子的烴基。
27.權(quán)利要求4-26中任一項的方法，其中D為被異丁基取代的亞甲基。
28.權(quán)利要求4的方法，其中所述自組裝化合物為
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述自組裝化合物為
30.一種調(diào)節(jié)細胞膜中的天然電壓依賴性離子通道的方法，所述方法包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動；和(c)調(diào)節(jié)所述天然電壓依賴性離子通道。
31.權(quán)利要求31的方法，其中所述細胞膜包含脂質(zhì)雙層。
32.權(quán)利要求30-32中任一項的方法，其中所述陰離子通道為氯化物通道。
33.權(quán)利要求30-32中任一項的方法，其中所述天然電壓依賴性離子通道為電壓依賴性鈉離子通道、鉀離子通道或鈣離子通道。
34.權(quán)利要求30-32中任一項的方法，其中所述天然電壓依賴性離子通道為電壓依賴性鈣離子通道。
35.權(quán)利要求30-34中任一項的方法，其中所述合成陰離子通道由具有下式(I)的自組裝化合物或其鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子形成 其中X為未取代的或取代的烴基或雜環(huán)基； η為1-6的整數(shù)；Y為通過由未取代的或取代的烴、碳環(huán)或雜環(huán)分別除去1、2、3、4、5和6個氫原子形成單價、二價、三價、四價、五價或六價連接基團；和Hda 為具有下式(II)、(III)、(ΙΙΙΑ)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、(IV)或(IVB) 的二價基團
36.權(quán)利要求35的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
37.權(quán)利要求35的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
38.權(quán)利要求35的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
39.權(quán)利要求35方法，其中所述自組裝化合物為
40.一種調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度的方法，所述方法包括以下步驟(a)在細胞膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位轉(zhuǎn)移；(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性鈣通道；和(d)調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述細胞膜包含脂質(zhì)雙層。
42.權(quán)利要求40-41中任一項的方法，其中所述陰離子通道為氯化物通道。
43.權(quán)利要求40-42中任一項的方法，其中所述細胞為肌細胞。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述細胞為平滑肌細胞。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述細胞為血管平滑肌細胞。
46.權(quán)利要求40-45中任一項的方法，其中所述天然電壓依賴性鈣通道為L-型鈣通道。
47.權(quán)利要求40-46中任一項的方法，其中所述合成陰離子通道由具有下式(I)的自組裝化合物或其鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子形成
48.權(quán)利要求47的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
49.權(quán)利要求47的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
50.權(quán)利要求47的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
51.權(quán)利要求47的方法，其中所述自組裝化合物為
52.一種調(diào)節(jié)肌細胞的張力的方法，所述方法包括以下步驟(a)在肌細胞的膜中形成合成陰離子通道；(b)將肌細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動；(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性鈣通道；(d)調(diào)節(jié)肌細胞的胞內(nèi)鈣濃度；和(e)調(diào)節(jié)肌細胞的張力。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述細胞膜包含脂質(zhì)雙層。
54.權(quán)利要求52-53中任一項的方法，其中所述陰離子通道為氯化物通道。
55.權(quán)利要求52-54中任一項的方法，其中所述肌細胞為平滑肌細胞。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述肌細胞為血管平滑肌細胞。
57.權(quán)利要求52-56中任一項的方法，其中所述天然電壓依賴性鈣通道為L-型鈣通道。
58.權(quán)利要求52-57中任一項的方法，其中所述合成陰離子通道由具有下式(I)的自組裝化合物或其鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子形成X—HDA+Yη其中X為未取代的或取代的烴基或雜環(huán)基； η為1-6的整數(shù)；Y為通過由未取代的或取代的烴、碳環(huán)或雜環(huán)分別除去1、2、3、4、5和6個氫原子形成的單價、二價、三價、四價、五價或六價連接基團；和Hda 為具有下式(II)、(III)、(ΙΙΙΑ)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、(IV)或(IVB) 的二價基團
59.權(quán)利要求58的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
60.權(quán)利要求58的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
61.權(quán)利要求58的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
62.權(quán)利要求58的方法，其中所述自組裝化合物為
63.一種調(diào)節(jié)血管緊張度的方法，所述方法包括以下步驟(a)在血管平滑肌細胞的膜中形成合成陰離子通道；(b)將細胞中的膜電位向陰離子的平衡電位移動；(c)調(diào)節(jié)天然電壓依賴性鈣通道；(d)調(diào)節(jié)細胞的胞內(nèi)鈣濃度；(e)調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的張力；和(f)調(diào)節(jié)血管緊張度。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述細胞膜包含脂質(zhì)雙層。
65.權(quán)利要求63-64中任一項的方法，其中所述陰離子通道為氯化物通道。
66.權(quán)利要求63-65中任一項的方法，其中所述天然電壓依賴性鈣通道為L-型鈣通道。
67.權(quán)利要求63-66中任一項的方法，其中所述合成陰離子通道由具有下式(I)的自組裝化合物或其鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子形成其中X為未取代的或取代的烴基或雜環(huán)基； η為1-6的整數(shù)；Y為通過由未取代的或取代的烴、碳環(huán)或雜環(huán)分別除去1、2、3、4、5和6個氫原子形成的單價、二價、三價、四價、五價或六價連接基團；和Hda 為具有下式(II)、(III)、(ΙΙΙΑ)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、(IV)或(IVB) 的二價基團
68.權(quán)利要求67的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示其中k為1-20的整數(shù)；A為0、S、NR2或者取代的或未取代的C1,亞烷基，其中R2為H、?；?、烴基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；B1為O或NH ；和D為Cu亞烷基或被一個或多個烴基或雜環(huán)基取代的Cu亞烷基。
69.權(quán)利要求67的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
70.權(quán)利要求67的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
71.權(quán)利要求67的方法，其中所述自組裝化合物為
72. —種治療、管理或預防與異常的膜電位響應相關的人類疾病的方法，所述方法包括給予具有下式(I)的自組裝化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多形體或立體異構(gòu)體的多個分子
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述疾病為高血壓、常染色體顯性長QT綜合征伴耳聾、常染色體隱性長QT綜合征、良性家族性新生兒驚厥、長QT綜合征、長QT綜合征伴畸形特征、 全身性癲癇伴熱性驚厥(GEFS+)、全身性癲癇伴熱性和非熱性驚厥、先天性肌強直病、鉀加重的強直性高鉀型周期性麻痹或Brugada綜合征。
74.權(quán)利要求72的方法，其中所述疾病為高血壓、常染色體顯性長QT綜合征伴耳聾、常染色體隱性長QT綜合征、良性家族性新生兒驚厥、長QT綜合征或長QT綜合征伴畸形特征。
75.權(quán)利要求72的方法，其中所述自組裝化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體插入到哺乳動物細胞的脂質(zhì)雙層中。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述哺乳動物為人。
77.權(quán)利要求72的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
78.權(quán)利要求72的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
79.權(quán)利要求72的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
80.權(quán)利要求72的方法，其中所述自組裝化合物為
全文摘要
本文提供使用自組裝化合物調(diào)節(jié)細胞膜的膜電位的方法。本文還提供使用本文公開的自組裝化合物調(diào)節(jié)細胞膜中的天然電壓依賴性離子通道的方法。本文進一步提供通過使用本文公開的自組裝化合物治療、預防和/或管理與異常的膜電位響應相關的疾病的方法。
文檔編號A61K31/16GK102170872SQ200880127474
公開日2011年8月31日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者姚曉強, 李祥, 楊丹, 沈兵 申請人:港大科橋有限公司, 香港中文大學