專利名稱：：三嗪衍生化合物和包含該化合物的用于治療癌癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用于治療癌癥特別是可用于治療乳腺癌的新化合物和包含該化合物的組合物以及使用它們的治療方法。
背景技術(shù)：
：根據(jù)近來的地方報告，他們分析，例如高血壓、腦血管病、糖尿病等慢性疾病以及癌癥的發(fā)病率正在持續(xù)上升，由此造成的經(jīng)濟損失已經(jīng)達到約37萬億韓元。特別是，癌癥在韓國的因病致死率中已成為排名第一的主要病因，癌癥所帶來的痛苦不僅造成相當大的經(jīng)濟損失，而且還帶來精神上的損失。然而，隨著癌癥治療的發(fā)展，癌癥死亡人數(shù)正在不斷下降，不過，癌癥患者本身的數(shù)量卻在不斷增加，治療藥物的施用期也在延長。同時，由于乳腺癌發(fā)于乳房，而且乳房中多種細胞都有可能發(fā)展成癌癥，從而導致存在多種乳腺癌。然而，由于大多數(shù)乳腺癌同時發(fā)于乳管和乳葉中的細胞，尤其是發(fā)于乳管細胞，因此乳腺癌通常是指發(fā)于乳管和乳葉的上皮細胞的癌癥。盡管乳腺癌是已被研究得最多的癌癥之一，但乳腺癌的成因仍然未得到清楚的論證。由于乳腺癌是韓國所有的癌癥中排在胃癌、肺癌、肝癌和結(jié)直腸癌之后的第五大癌癥，在2000年它的發(fā)生率占所有癌癥的6.5%(5444例)，并在女性惡性腫瘤中繼胃癌之后位列第二大常見癌癥。然而，在2002年它的發(fā)生率是7.4%(7359例)，乳腺癌取代胃癌在女性惡性腫瘤中占第一位(16.8%)(韓國國家癌癥中心2005年研究報告)。同時，乳腺癌多發(fā)于婦女；不過，它也有可能發(fā)于男性，據(jù)估計，男性發(fā)生率為女性的1/100。在現(xiàn)有的抗癌療法中，使用化學療法的抗癌劑約占35%,作為實例，臨床上使用了多于40至50種的抗癌劑，其中包括用于前列腺癌的醋酸亮丙瑞林(Lupron);用于卵巢癌的紫杉醇；和用于乳腺癌的諾雷德(Zoladex)，其他化療劑正在開發(fā)中。開發(fā)抗癌劑的目的在于，在有選^^地從根本上戰(zhàn)勝癌癥的同時，克服毒性副作用、誘導耐受性和防止復發(fā)。特別是，由于常^見治療方法的乳腺癌死亡率非常高，乳腺癌治療需求尤其迫切。因此，本發(fā)明的目的在于提供可用于治療癌癥的新化合物、包含該化合物的組合物和使用它們的治療方法。為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了以下的式(I)三喚衍生化合物、其藥用鹽、用于治療癌癥的包含所述化合物和/或其鹽的組合物和治療癌癥的方法，其中，在式(I)中，&是-灰數(shù)為18的線性或支化烷基，R2是選自由碳數(shù)為1~8的線性或支化的烷基、烯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基和吡啶丙基組成的組中的任一基團，R3是非取代的苯甲?；蚓哂刑紨?shù)為1~3的烷基取代基的苯甲?；?，n是l3的整數(shù)。優(yōu)選的是，在式(I)中，R,是丁基，R2是選自由烯丙基、1-乙基丙基和吡咬甲基組成的組中的任一基團，R3是非取代的苯甲酰基，n是2，更優(yōu)選的是，在式(I)中，R2是烯丙基。本申請包括以下用于更深入地理解本發(fā)明的附圖，這些附圖合并到本申請中而構(gòu)成了本申請的一部分，它們闡述本發(fā)明的實施方式，并與說明書一起用于解釋本發(fā)明的原理。在附圖中圖1是》文大200倍的照片，其顯示本發(fā)明的實施例所述的多種化合物均抑制了MCF-7乳腺癌細胞的生長；圖2是顯示在用100pM的本發(fā)明的實施例所述的化合物處理MCF-7乳腺癌細胞后的生長抑制度的圖表；
發(fā)明內(nèi)容4圖3是作為陰性對照組的實驗結(jié)果的照片，顯示通過將MCF-7乳腺癌細胞注入作為陰性對照組的棵鼠而誘發(fā)的乳腺癌肺塊；圖4照片分別顯示在向通過將乳腺癌細胞注入棵鼠而誘發(fā)的乳腺癌腫塊內(nèi)施用本發(fā)明的實施例所述的Dan-BCl化合物后，腫塊尺寸的變化；圖5照片分別顯示在向通過將乳腺癌細胞注入棵鼠而誘發(fā)的乳腺癌腫塊內(nèi)施用本發(fā)明的實施例所述的Dan-BC2化合物后，腫塊尺寸的變化；圖6照片分別顯示在向通過將乳腺癌細胞注入棵鼠而誘發(fā)的乳腺癌腫塊內(nèi)施用本發(fā)明的實施例所述的Dan-BC3化合物后，腫塊尺寸的變化；圖7是比較本發(fā)明的實施例所述的三嗪衍生化合物Dan-BCl、Dan-BC2和Dan-BC3在已被誘發(fā)乳腺癌的棵鼠中的胂瘤抑制效果的圖表；圖8是顯示在向于癌癥形成轉(zhuǎn)基因動物模型中自然誘發(fā)的乳腺癌腫塊內(nèi)施用本發(fā)明的實施例所述的Dan-BCl化合物后腫塊尺寸變化的照片；圖9是顯示在向于癌癥形成轉(zhuǎn)基因動物模型中自然誘發(fā)的乳腺癌腫塊內(nèi)施用本發(fā)明的實施例所述的Dan-BC2化合物后腫塊尺寸變化的照片；圖10是顯示在向于癌癥形成轉(zhuǎn)基因動物^t型中自然誘發(fā)的乳腺癌腫塊內(nèi)施用本發(fā)明的實施例所述的Dan-BC3化合物后的腫塊尺寸變化照片；圖11是比較本發(fā)明的實施例所述的三"秦衍生化合物Dan-BCl、Dan-BC2和Dan-BC3在癌癥形成轉(zhuǎn)基因動物模型中的腫瘤抑制效果的圖表。具體實施例方式以下將對有關(guān)本發(fā)明的新癌癥治療劑、含該治療劑的組合物和使用它們來治療癌癥的方法的更詳細的情況進行描述。本發(fā)明基于以下事實式(I)所示的三溱衍生化合物在治療癌癥特別是乳腺癌時顯示出極好的效杲。三喚衍生化合物庫最初是為了開發(fā)肌割蛋白(myoseverin)假抗微管蛋白藥物，從肌割蛋白衍生物出發(fā)，利用已知的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)數(shù)據(jù)和計算機輔助建模而設計的(參見Moon,H-S.,ea/.,J.AmChemSoc.,124(39),11608-11609(2002))。通過在使用該三溱衍生化合物庫而培養(yǎng)的包括乳腺癌細胞在內(nèi)的一系列癌細胞中檢驗所發(fā)現(xiàn)的抗癌化合物的效力，已確認三。秦衍生化合物及其藥用鹽在治療癌癥特別是乳腺癌方面顯示出極好的效果。此外，在式(T)所示的三。秦衍生化合物之中，以下式(II)所示的化合物Dan-BCl(C31H42N804，分子量590.724)、以下式(III)所示的化合物Dan-BC2(C34H43N904,分子量641.772)和以下式(IV)所示的化合物(C33H48N804,分子量620.793)在治療癌癥時在例如癌癥抑制效果等多個方面更為有效。(II)為了查明所發(fā)現(xiàn)的三。秦衍生化合物的抗癌效果，在乳腺癌細胞、結(jié)直腸癌細胞、腎癌細胞、腦癌細胞等中進行了化學和基因篩選，并證實以上三噪衍生物庫中的式(T)化合物、更優(yōu)選Dan-BCl、Dan-BC2和Dan-BC3這三種化合物在癌細胞抑制活性方面更有用。更確切地說，本發(fā)明的化合物在MCF-7乳腺癌細胞系(ATCC號:HTB-22)中顯示出最強的生長抑制效果,接著依次是MDA-MB-435(ATCC號HTB-129)乳腺癌細胞系、MDA-N乳腺癌細胞系(Wang，丄丄，efa/.，AnticancerDrugs,15(3),277-286(2004))。這些化合物還在以下的癌細胞中顯示出生長抑制效果HCT15(ATCC號CCL-225)結(jié)直腸癌細胞系、NCI/ADR-RES乳腺癌細胞系(Ehrlichova,M.,Wa/.,AnticancerRes.,25(6B),4215-4224(2005》、CAKI畫1(ATCC號HTB-46)腎癌細胞系、ACHN(ATCC號CRL-1611)腎癌細胞系、SF295腦癌細胞系(Rao,V.K.,"/.,CancerGenetCytogenet,160(2)，126-133(2005))和UO-31腎癌細胞系(Jansen,A.P.,e,"/.,Mol,CancerTher.,3(2),103-110(2004);Chen,Y-L.,W"/"EurJMedChem.,40,928-934(2005))。本發(fā)明的三溱衍生化合物的ICs。值約為10^M,它們的活性濃度約為110^M,在高至約100)iiM時未觀察到細胞毒性，這些數(shù)值可能隨所用的細胞系和具體化合物的種類而有所不同。本發(fā)明中的"藥用鹽"是指由無毒性或低毒性的酸或堿產(chǎn)生的鹽。在本發(fā)明的化合物較酸性的情況下，可通過使該化合物的中性形式與足夠的期望的堿和適當?shù)亩栊匀軇┙佑|而獲得堿加成鹽。藥用的堿加成鹽包括但不限于例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽或有機胺鹽等鹽。在本發(fā)明的化合物較堿性的情況下，可通過使該化合物的中性形式與足夠的期望的酸和適當?shù)亩栊匀軇┙佑|而獲得酸加成鹽。藥用的酸加成鹽包括但不限于例如丙酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸(PTSA)鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氬鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氬鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽、亞磷酸鹽，但不限于此。此外，它還包括例如精氨酸鹽等氨基酸鹽和例如葡萄糖醛酸鹽或半乳糖醛酸鹽等有機酸類似物的鹽。本發(fā)明的一些化合物包括水合形式，并由此可同時以溶劑化態(tài)和非溶劑化態(tài)存在。本發(fā)明的一些化合物可同時以結(jié)晶態(tài)或非晶態(tài)存在。所有的這樣7的物理形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明的一些化合物可具有作為光學中心的不對稱碳原子或雙鍵，因此可存在外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體等，它們也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的三嗪衍生化合物或其藥用鹽以及藥用賦形劑或添加劑的藥物組合物。本發(fā)明的三溱衍生化合物或其藥用鹽可以獨立施用，或與適宜的載體、賦形劑等組合施用。所述施用的劑量形式可以是單劑量形式或多劑量形式。劑可以是酸、顆粒劑、口片劑、膠、囊劑、栓劑等:'固體型制劑可包含賦形劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、填料等，但并不限于此。作為液體型制劑，它們可以是例如水溶液、丙二醇溶液等溶液劑、懸浮液劑、乳化劑等，但并不限于此，可以通過添加著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定化劑、增稠劑等而制得。取決于所要治療的疾病和患者狀況，可以將本發(fā)明的組合物作為以下形式來進行施用恩替卡韋(entecavir)、施用藥劑(例如肌肉內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、輸注、皮下施用、植入)、吸入器、鼻內(nèi)施用藥、陰道劑、直腸施用藥、舌下制劑、透皮藥、局部藥等，但不限于此。根據(jù)施用途徑，可以將該組合物配制成適當?shù)膭┝繂挝恢苿┬问?，其中包含常用、無毒且可藥用的載體、添加劑和賦形劑。可在一定時間內(nèi)緩釋藥物的儲存制劑形式也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的三嗪衍生化合物或其藥用鹽可以以每日約0.04mg/kg至約20mg/kg進行施用，每日約0.4mg/kg至約2mg/kg的劑量是優(yōu)選的。不過，該劑量可隨患者的狀況(年齡、性別、體重等)、所治療的病癥的嚴重程度、所用的化合物等而變化。為了便于施用，必要時可將每日的總劑量分開，在一天內(nèi)進行多次施用。為了更詳細地描述本發(fā)明，下文將引用實施例。不過，本發(fā)明的實施例可被修改為不同的形式，而且本發(fā)明的范圍不應被解釋為局限于如下所述的實施例。本發(fā)明的實施例僅用于舉例說明以幫助具體理解本發(fā)明。實施例三溱衍生化合物庫的設計和合成根據(jù)由Khersonsky,S.M.等人公開的方法(JAmChemSoc.,125,11804-11805(2003))進行基于三口秦結(jié)構(gòu)的三。秦衍生化合物庫的設計和合成。簡而言之，為了產(chǎn)生三溱衍生化合物庫，使用固相法，分別單獨制得三種構(gòu)件單元(buildingblock),通過將它們正交結(jié)合產(chǎn)生了1536種純?nèi)嵫苌衔?。更具體地說，如以下反應l所示，三種構(gòu)件單元是(I)結(jié)合有伯胺的PAL樹脂、(11)2位連接有胺、醇或硫醇的4,6-二氯-[l,3,5]三溱和(ni)—系列伯胺或仲胺。構(gòu)件單元I是通過利用還原性氨基化反應將含有各種千胺的伯胺連接至PAL醛樹脂而產(chǎn)生的。同樣，構(gòu)件單元n是通過利用三氯化三溱上的第一取代反應的高反應性而引入具有低親核活性的烷基/芳基醇、位阻胺或笨胺而制得的。預先準備各種伯胺和仲胺而作為構(gòu)件單元m。通過使用預先制成的或市售的構(gòu)件單元的簡單合成過程，制得了本發(fā)明的三喚衍生化合物，所有制得的化合物已由LC-MS(液相色語-質(zhì)譜聯(lián)用)確認，其純度均大于98%。反應(I)9(a)R!NH2(5當量)，在THF中的2%乙酸，室溫，1小時，之后，NaB(OAc)3H(7當量)，室溫，12小時。(b)在THF中的R2R2'NH、R2OH或R2SH(1當量)，0。C,1小時。(c)在THF中的構(gòu)件單元11(4當量),DIEA(4當量)，60°C,3小時。(d)在NMP與正丁醇的1:1溶劑混合物中的R3R3'NH(4當量)，DIEA(4當量)，120°C，3小時。(e)5%TFA(三氟乙酸)的DCM溶液，10分鐘。[實施例2]細胞培養(yǎng)在37。C的含5。/oC02的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)以下癌細胞MCF-7乳腺癌細胞系(ATCC號:HTB-22)、MDA-MB-435(ATCC號HTB-129)乳腺癌細胞系、MDA-N乳腺癌纟田月包系(Wang,丄J.,a/.,AnticancerDrugs,15(3),277-286(2004))、HCT15(ATCC號:CCL隱225)結(jié)直腸癌細胞系、NCI/ADR-RES乳腺癌細胞系(Ehrlichova,M.,W"/，AnticancerRes.，25(6B),4215-4224(2005》、CAKI-1(ATCC號HTB-46)腎癌細胞系、AC麗(ATCC號CRL-1611)腎癌細胞系、SF295腦癌細胞系(Rao,V.K.,",CancerGenetCytogenet,160(2),126-133(2005))和UO-31腎癌細胞系(Jansen,A.P.,""/.,Mol,CancerTher.,3(2),103-110(2004);Chen,Y-L.,"a/.，EurJMedChem.,40,928-934(2005))。在培養(yǎng)和繼代培養(yǎng)期間，癌細胞在含10%胎牛血清的DMEM(Dulbcco'sModifedEagleMedium)培養(yǎng)基中生長。[實施例3-l]使用癌細胞篩選三喚衍生化合物通過用二甲基亞砜(DMSO)將凍干的庫化合物再懸浮而將其重新懸浮至最終濃度為10mM。在添加庫化合物的前一天將癌細胞放入24孔板中，以使每孔具有1ml培養(yǎng)基和5xl(^個細胞。將每種化合物添加至指定的最終濃度。在每一實驗中，使用DMSO作為陰性對照。除非另有說明，將細胞均培養(yǎng)72小時，使用CellTilter96水溶液非放射性細胞增殖檢測試劑盒(CellTilter96aqueousnon-radioactivecellproliferationassay)(Promega,Madison,美國威斯康星州)來測定細胞的存活率。CellTilter96水溶液非放射性細胞增殖檢測是細胞毒性檢測、細胞增殖檢測或化學敏感性檢測中的一種可測定存活細胞的數(shù)量的統(tǒng)一的非比色方法。CellTilter96TM水溶液檢測試劑盒由四唑化合物((3-(4,5-二甲基唑-2-基)_5-(3-羧基甲氧基苯基(caboximetoxipenyl))-2-(4-磺基苯基(sulpopenyl))-2H-四唑，內(nèi)鹽，MTS)和電子偶合指示劑(吩溱硫酸甲酯，PMS)構(gòu)成。MTS被細胞生物還原，溶于體系培養(yǎng)基，在該培養(yǎng)基中溶解了甲臜(formazan)產(chǎn)物?？稍跓o額外步驟的情況下在96孔檢測^反上直接測得該甲臜產(chǎn)物在490nm處的吸光度。MTS向水性甲臜產(chǎn)物的轉(zhuǎn)變是通過在代謝活性的細胞中發(fā)現(xiàn)的脫氫酶來進行的。根據(jù)490nm吸收強度值測得的水溶性甲臜產(chǎn)物的量與培養(yǎng)液中存活細胞的數(shù)量成正比。評估化合物Dan-BCl、Dan-BC2或Dan-BC3對乳腺癌細胞系的活力的作用。在向MCF-7乳腺癌細胞系施用多種濃度的各化合物后，觀察乳腺癌細胞的活性。向各6孔板中各自分配2xl()S個MCF-7細胞，使其生長。然后，將化合物Dan-BCl、Dan-BC2或Dan-BC3稀釋至劑量濃度為10、50和100MM,根據(jù)濃度將它們處理癌兩日后，通過測量細胞活力，將它們與未藥物處理組的情況進行比較。結(jié)果顯示在圖1和圖2中。在圖1所示的照片(i丈大200倍)中，所述的三種化合物抑制了MCF-7乳腺癌細胞的生長。如圖1所示，Dan-BCl、Dan-BC2或Dan-BC3在10濃度時對細胞僅顯示出弱生長抑制作用，甚至在50濃度時也未對細胞顯示出顯著的生長抑制作用，但在100pM濃度時，其對細胞的殺滅作用是肉眼顯而易見的。因此，我們進行后續(xù)實驗時使用的三溱衍生化合物均為100,施用濃度。在圖2中，顯示了用各IOOiliM的所述三種化合物處理MCF-7乳腺癌細胞后的生長抑制度。測試了Dan-BCl、Dan-BC2或Dan-BC3對乳腺癌細胞的生長抑制作用，其結(jié)果顯示，在施用100的Dan-BC3后12小時，與未施用藥物制劑的乳腺癌細胞系的細胞相比，處理過的細胞存活約60%;與未施用藥物制劑的乳腺癌細胞系的細胞相比，處理過的細胞在24小時后僅存活約37%;在36小時后，細胞存活約7%，在48小時后，所有的細胞都已被殺滅。就Dan-BCl而言，與未施用藥物制劑的乳腺癌細胞系的細胞相比，在施用100的該化合物后12小時，處理過的細胞存活約68%，處理過的細ii胞在24小時后僅存活約37%，在36小時后，細胞存活約27%,在48小時后，所有的細胞都已被殺滅。就Dan-BC2而言，在施用100的該化合物后12小時，與未施用藥物制劑的乳腺癌細胞系的細胞相比，處理過的細胞存活約75%;與未施用藥物制劑的乳腺癌細胞系的細胞相比，處理過的細胞在24小時后僅存活約49%,在36小時后，存活約33%，在48小時后，僅存活20%?？檬笾腥橄侔┠[塊的形成和試驗化合物的評估為了測量MCF-7腫瘤細胞在棵鼠中形成腫瘤的能力，對出生后4~5周齡的30只雌性棵鼠皮下注射5xl06個MCF-7腫瘤細胞(在200夂ilPBS中)(BALB/clineathymicnu/nu)，根據(jù)臺盼藍染料排除檢驗，其具有大于95%的細胞活力，然后，在2周至2月后形成的腫瘤的直徑大于1025mm時，開始施用試驗化合物。每周在測定腫瘤尺寸后兩日開始施用試驗化合物。第一次施用的濃度均為500pM。尚未施用試驗化合物的已形成癌癥的棵鼠的照片顯示于圖3，其中，肝瘤尺寸的長軸為25mm，短軸為20mm，高15mm,重27g。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[表2]化合物Dan-BC2藥物濃度0iM)長軸(mm)短軸(mm)高度(mm)重量(g)首次施用前l(fā)日-42219.5首次施用當日500121021.2首次施用后l周5001510320.5化合物Dan-BC2藥物濃度(^M)長軸(mm)短軸(mm)高度(mm)重量(g)首次施用前l(fā)日-4219.5首次施用當日50012721.2首次施用后l周5001510220.5以上表1、2和3的結(jié)果表示在圖7中。如圖7所示，各化合物對棵鼠中乳腺癌細胞的殺滅作用的高低依次為Dan-BCl、Dan-BC3和Dan-BC2。使用轉(zhuǎn)化致癌基因動物模型來評估化合物Dan-BCl、Dan-BC3和Dan-BC2的抗癌作用使用以可致癌的人原癌基因(在哺乳動物中過表達)轉(zhuǎn)化的小鼠評估本發(fā)明的Dan-BCl、Dan-BC3和Dan-BC2的抗癌作用。由于用于轉(zhuǎn)化小鼠的細胞系具有致癌能力，它在被植入哺乳動物時形成了例如可觸摸的腫瘤等癌癥。用于本實驗的細胞系通過過表達人原癌基因產(chǎn)生了大量的HCCR-1蛋白(下文中稱為HCCR-1),該蛋白與D52蛋白(GenBank注冊號NM003288)相互作用，D52蛋白據(jù)報道與癌癥相關(guān)(參考Byrne,J.A.W"/.,CancerRes.,55,2896-2903(1995);禾QBryne,J.A.W"/.,Oncogene,16,873-881(1998))，激活蛋白激酶C和端粒酶，喪失控制細胞循環(huán)檢驗點的功能，通過減少egr-l基因表達的過程而轉(zhuǎn)變成惡性胂瘤。特別是，在該過程中，盡管涉及細胞循環(huán)控制的腫瘤抑制基因p53的表達增多，但似乎是由于所產(chǎn)生的大多數(shù)p53蛋白失活而不能發(fā)揮腫瘤抑制功能，細胞被轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤。換言之，可以認為HCCR-1使腫瘤抑制基因p53喪失了功能(參考韓國專矛h主冊號426452"charactertransformedmammalintohumanproto隱oncogeneanddiagnostickitforbreastcancer,kidneycancer,ovariancancerorstomachcancer";韓國專利注冊號367978'luimancervicalcancer1proto-oncogeneand13proteincodedhereby")。因此，由于該轉(zhuǎn)化的哺乳動物通過將人原癌基因HCCR-1過表達而形成癌癥，它可以用于檢測抗癌物質(zhì)等，特別是可用于篩選對乳腺癌、腎癌、卵巢癌或胃癌有效的藥物。在向轉(zhuǎn)化而形成癌癥的雌性小鼠中自然形成的乳腺癌每周分別施用100的本發(fā)明的化合物Dan-BCl、Dan-BC3和Dan-BC2后，觀察腫瘤抑制效果，其結(jié)果顯示于圖8、9、lO和圖ll。如圖8所示，向自然形成有乳腺癌的轉(zhuǎn)化小鼠中施用兩次各100的化合物Dan-BCl。在化合物Dan-BCl的情況中，即使僅施用一次也能產(chǎn)生乳腺癌殺滅效果，因此，化合物Dan-BCl在活體內(nèi)對轉(zhuǎn)化小鼠中形成的乳腺癌顯示出強抗癌作用。如圖9所示，向自然形成有乳腺癌的轉(zhuǎn)化小鼠中施用一次100的化合物Dan-BC2。在化合物Dan-BC2的情況中，即使僅施用一次也能產(chǎn)生乳腺癌殺滅效果，但在第二次注射時又誘發(fā)了癌癥形成。化合物Dan-BC2在活體內(nèi)對轉(zhuǎn)化小鼠中形成的乳腺癌顯示出抗癌作用。如圖10所示，向自然形成有乳腺癌的轉(zhuǎn)化小鼠中施用一次100jiM的化合物Dan-BC3后，乳腺癌被殺滅。在化合物Dan-BC3的情況中，即使僅施用一次也能產(chǎn)生乳腺癌殺滅效果，但在第二次注射時又發(fā)生了癌癥形成。化合物Dan-BC3對轉(zhuǎn)化小鼠中形成的乳腺癌顯示出抗癌作用。前述結(jié)果表示在圖11中。如圖11所示，在本發(fā)明的三嚷衍生化合物Dan-BCl、Dan-BC2和Dan-BC3中，Dan-BCl對轉(zhuǎn)化的具有癌的動物模型的效果是最好的，接著依次是Dan-BC3和Dan-BC2，它們也可檢測到抗癌效果。本發(fā)明提供了式(I)三嗪衍生化合物或其藥用鹽、包含它們的組合物和將它們用于治療癌癥的治療方法。1權(quán)利要求1.式(I)三嗪衍生化合物或其藥用鹽，(I)其中，R1是碳數(shù)為1～8的線性或支化烷基，R2是選自由碳數(shù)為1～8的線性或支化的烷基、烯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基和吡啶丙基組成的組中的任一基團，R3是非取代的苯甲?；蚓哂刑紨?shù)為1～3的烷基取代基的苯甲酰基，n是1～3的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三"秦衍生化合物或其藥用鹽，其中，r^是丁基，r2是選自由烯丙基、1-乙基丙基和吡啶甲基組成的組中的任一基團，R3是非取代的苯曱酰基，n是2。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的三溱衍生化合物或其藥用鹽，其中，R2是烯丙基。4.用于治療癌癥的組合物，該組合物包含權(quán)利要求1~3中任一項所述的三嗪衍生化合物或其藥用鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于治療癌癥的組合物，其中，所述癌癥選自由以下癌癥組成的組乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、宮頸癌、肺癌、白血病、'淋巴瘤、肝癌和子宮癌。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于治療癌癥的組合物，其中，所述癌癥是乳腺癌。全文摘要本發(fā)明涉及三嗪衍生化合物、其藥用鹽和包含它們的組合物。本發(fā)明的化合物或組合物可用于癌癥治療，特別是在乳腺癌治療中具有優(yōu)良的效果。文檔編號A61K31/53GK101511801SQ200780031349公開日2009年8月19日申請日期2007年7月6日優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日發(fā)明者金弦起,金振宇申請人:金弦起