專(zhuān)利名稱(chēng)：9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤雙環(huán)醇酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用雜環(huán)化合物領(lǐng)域，更具體地說(shuō)是關(guān)于膦?；籽趸塑账犷?lèi)似物的雙環(huán)醇酯化合物及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
下列定義適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)。
PMEA＝阿德福韋(Adefovir)，化學(xué)名為9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤；AD＝Adefovir Dipivoxil，阿德福韋的雙新戊酰氧基甲酯；PMEA-DBOL＝化學(xué)名為2-(N9-腺嘌呤基)-乙氧基甲基磷酸雙環(huán)醇酯；“藥用鹽”＝是指一些含有酸性基團(tuán)，并具有保肝、護(hù)肝藥物活性的中藥提取物與(I)式化合物形成的一類(lèi)鹽；PMEA-BOL＝2-(N9-腺嘌呤基)乙氧基甲基磷酸雙環(huán)醇單酯；雙環(huán)醇＝(Bicyclol)，化學(xué)名為4，4’-二甲氧基-5，6，5’6’-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2’-甲氧羰基聯(lián)苯；核苷酸類(lèi)似物阿德福韋化學(xué)名為9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤(簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA)它對(duì)HIV，HBV等病毒具有較強(qiáng)的抗病毒活性和抗耐藥性，用于治療各種類(lèi)型的乙型肝炎，其雙新戊酰氧基甲酯即阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡(jiǎn)稱(chēng)AD)已經(jīng)在國(guó)外上市。
PMEA和AD在US4724233，EP 048241、WO990477、Antiviral Res.(1992)19267-273，和J.Med.Chem.(1994)371857-1864.等專(zhuān)利文獻(xiàn)中有描述。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)阿德福韋耐藥性的變株，非常具有臨床價(jià)值。
雙環(huán)醇(Bicyclol)化學(xué)名為4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2’-甲氧羰基聯(lián)苯，是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制的國(guó)家一類(lèi)抗慢性病毒性肝炎化學(xué)新藥，已在14個(gè)國(guó)家和我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)獲得專(zhuān)利保護(hù)，藥理學(xué)研究證明，該藥具有顯著的保肝作用和一定抗肝炎病毒活性。雙環(huán)醇50，100，200mgokg-lig對(duì)四氯化碳、D-氨基半乳糖、對(duì)乙酰氨基酚引起的小鼠肝損傷以及卡介苗+脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝炎均有明顯降谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)作用，并能減輕肝組織病理?yè)p傷。雙環(huán)醇體外給藥對(duì)2.2.15細(xì)胞株分泌乙型肝炎e抗原(HBeAg)和乙型肝炎表面抗體(HBsAg)有抑制作用，該藥0.4和0.6gokg-lig口服對(duì)鴨病毒性肝炎血清和肝臟的鴨肝病毒(DHBV-DNA)有顯著抑制作用，對(duì)該藥作用的機(jī)制進(jìn)行多方面研究的結(jié)果表明，雙環(huán)醇可清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜，亦可以保護(hù)肝細(xì)胞核DNA免受損傷和減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生。雙環(huán)醇具有一定的抗肝炎病毒和抗肝細(xì)胞損傷兩方面的作用。但是雙環(huán)醇在應(yīng)用抗病毒方面能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
PMEA和AD可用來(lái)抗病毒治療乙型病毒肝炎，無(wú)保肝和護(hù)肝的作用；雙環(huán)醇具有顯著的保肝作用和一定的抗肝炎病毒活性。對(duì)于急、慢性肝炎患者來(lái)說(shuō)，即需要顯著的抗病毒治療，又需要很好的護(hù)肝和保肝治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好，且具有抗病毒活性和保肝、護(hù)肝雙重作用的核苷酸類(lèi)似物的雙環(huán)醇酯的新化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了這種核苷酸類(lèi)似物的雙環(huán)醇酯化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供具有抗肝炎病毒活性，保肝護(hù)肝作用的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的式(I)化合物的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明提供了下面的通式(I)化合物 在上述式(I)化合物定義中所述的R1為式(II)的基團(tuán)；R2表示氫或R1。
在上述(I)式化合物定義中，包括R2為H的單雙環(huán)醇酯，其結(jié)構(gòu)式為
化學(xué)名為2-(N9-腺嘌呤基)乙氧基甲基磷酸雙環(huán)醇單酯，簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA-BOL；或R2為R1的雙環(huán)醇二酯，其結(jié)構(gòu)式為
化學(xué)名為2-(N9-腺嘌呤基)乙氧基甲基磷酸二雙環(huán)醇酯，簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA-DBOL；通式(I)的化合物還可以以多種鹽的形式存在，它包括(I)式化合物的無(wú)機(jī)酸鹽，如它的鹽酸鹽、硫酸鹽等。有機(jī)酸鹽，如富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽等；以及含有酸性基團(tuán)的保肝護(hù)肝類(lèi)藥物的鹽，如(I)式化合物的甘草酸鹽，葡萄糖醛酸鹽、齊墩果酸鹽。
本發(fā)明提供的式(I)化合物的制備方法包括(A)將通式(III)的化合物PMEA 與鹵?；瘎┓磻?yīng)得到通式(IV)的膦酰鹵化合物 這里所說(shuō)的鹵?；瘎┧x自二氯亞砜、五氯化磷等常規(guī)鹵化劑，反應(yīng)是在惰性溶劑或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行；接著式(IV)的膦酰鹵化合物與式(V)的雙環(huán)醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，
與過(guò)量的雙環(huán)醇反應(yīng)生成(VI)式的雙環(huán)醇二酯化合物；相對(duì)于(III)式化合物與等量或不足的雙環(huán)醇反應(yīng)則生成(VII)式的雙環(huán)醇單酯化合物； (B)通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在催化劑存在下，直接與式(V)的雙環(huán)醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到(VI)式的雙環(huán)醇二酯(PMEA-DBOL)和(VII)式的雙環(huán)醇單酯(PMEA-BOL)。這里所說(shuō)的催化劑它選自鹽酸、硫酸、氫溴酸。酯化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑回流溫度下進(jìn)行，所說(shuō)的惰性溶劑它選自苯、甲苯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿等。
PMEA可參照US4724233、EP048241和J、Med、Chen(1994)371857-1864等文獻(xiàn)資料進(jìn)行制備。
本發(fā)明制取的(I)式化合物為白色固體，它還可以與酸成鹽。這些以鹽形式存在的(I)式化合物，仍然具有同等的抗病毒活性與保肝、護(hù)肝作用。這些鹽包括(I)式化合物的無(wú)機(jī)酸鹽。如它的鹽酸鹽、硫酸鹽等；有機(jī)酸鹽，如富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽等；以及含有酸性基團(tuán)，并具有保肝、護(hù)肝藥物活性的藥用鹽，如甘草酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、齊墩果酸鹽等。這些鹽可以用常規(guī)的中和方法制備，通常是在乙醇、乙醚之類(lèi)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
本發(fā)明制取的(I)式化合物及其鹽，還可以以治療上的有效量用于制備治療抗肝炎病毒的藥物組合物，其中可包含有治療有效量的式(I)化合物的活性組分以及藥學(xué)上可以接受的載體。
本發(fā)明提供的這種藥物組合物中，通常含有成人可接受的阿德福韋雙環(huán)醇二酯量為20mg/片；對(duì)于阿德福韋雙環(huán)醇單酯的含量則為12.5mg/片。
為證明(I)式化合物的穩(wěn)定性，用本發(fā)明的PMEA-DBOL做了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，并以WO-9904774專(zhuān)利中報(bào)道的形態(tài)1為對(duì)照。試驗(yàn)樣品分別放與40℃、60℃，75％相對(duì)濕度，4000LX光照條件下，于1 0天，30天，60天取樣，用HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 PMEA-DBOL穩(wěn)定性對(duì)比結(jié)果


實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，(I)式化合物PMEA-DBOL在40℃，60℃，4000LX光照，75％相對(duì)濕度等條件下表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步用大白鼠觀察了本發(fā)明PMEA-DBOL的保肝作用，并與PMEA、雙環(huán)醇作了比較。
選用50只體重為200±20g大白鼠，平均分五個(gè)研究組。第一組為正常對(duì)照組，第二組為肝損傷模型組，第三組為本發(fā)明藥物PMEA-DBOL治療組，第四組阿德福韋酯治療對(duì)照組，第五組為雙環(huán)醇治療對(duì)照組。第二組、第三組、第四組、第五組于試驗(yàn)的第一、五天分別于皮下注射純的四氯化碳(5ml/kg)，第三組于第一天至第六天皮下注射阿德福韋雙環(huán)醇酯生理鹽水溶液70mg/kg，第四組于第一天至第六天皮下注射阿德福韋酯生理鹽水溶液35mg/kg，第五組于第一天至第六天皮下注射雙環(huán)醇生理鹽水溶液140mg/kg，，第一組于第一天至第六天注射相同體積的生理鹽水，于第七天測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，并取肝臟做病理切片檢查，結(jié)果如下表


結(jié)果表明(1)劑量水平為70mg/kg阿德福韋雙環(huán)醇酯和140mg/kg的雙環(huán)醇酯都能明顯抑制谷、丙胺酸酶的升高，而阿德福韋酯幾乎沒(méi)有抑制谷、丙胺酸酶的升高的作用。
(2)病理切片檢查表明，阿德福韋雙環(huán)醇酯和雙環(huán)醇對(duì)肝細(xì)胞變性、浸潤(rùn)、壞死等指標(biāo)都具有明顯的改善作用，而阿德福韋酯幾乎沒(méi)有改善作用。
同時(shí)用體外抗乙肝病毒實(shí)驗(yàn)觀察了本發(fā)明PMEA-DBOL的抗病毒活性，并與PMEA、雙環(huán)醇作為比較。實(shí)驗(yàn)是將HBV-DNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株，在10％的牛血清培養(yǎng)液中進(jìn)行。
將HBV-DNA轉(zhuǎn)染的2.2.15細(xì)胞珠在10％的牛血清培養(yǎng)液中進(jìn)行，培養(yǎng)，分成五個(gè)試驗(yàn)組。第一組為自然對(duì)照組，第二組為治療組和第三組為阿德福韋酯治療對(duì)照組，第四組為雙環(huán)醇治療對(duì)照組。當(dāng)生長(zhǎng)達(dá)到70％培養(yǎng)面積(25CM2)時(shí)，改用2％的牛血清培養(yǎng)液培養(yǎng)，并開(kāi)始分別對(duì)第二組給予35ug/ml的阿德福韋雙環(huán)醇雙酯進(jìn)行治療，第三組給予17.5ug/ml的阿德福韋酯進(jìn)行治療，第匹組給予70ug/ml的雙環(huán)醇進(jìn)行治療。每?jī)商旄鼡Q培養(yǎng)液，治療組都分別補(bǔ)充相同濃度的藥物，共培養(yǎng)10天，培養(yǎng)過(guò)程中測(cè)定兩組培養(yǎng)液中HbsAg的含量，見(jiàn)下表。
培養(yǎng)液中HbsAg的濃度(ug/ml)

從表中數(shù)據(jù)可見(jiàn)，(1)對(duì)照組培養(yǎng)液中HbsAg濃度隨著時(shí)間延長(zhǎng)在持續(xù)地增加，治療組在治療2天后開(kāi)始下降，這表明治療組都具有抗HBV病毒作用。
(2)阿德福韋酯和阿德福韋雙環(huán)醇酯治療組的培養(yǎng)液中HbsAg濃度變小比雙環(huán)醇大，這表明阿德福韋酯和阿德福韋雙環(huán)醇酯具有更為顯著的抗HBV病毒作用，而且阿德福韋雙環(huán)醇酯作用效果更好。
總之，本發(fā)明研制成功的9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤雙環(huán)醇酯為白色固體，實(shí)驗(yàn)證明該化合物具有熔點(diǎn)高，吸濕性小，對(duì)光、熱等穩(wěn)定性好，具有顯著抗病毒和良好的保肝、護(hù)肝雙重功效，可作為治療乙肝的優(yōu)選藥物。
具體實(shí)施例方式
下面再用一些實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，給出本發(fā)明的一些實(shí)施細(xì)節(jié)，但是并不旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
例1制備對(duì)甲苯磺酰甲基膦酸二乙酯(中間體1)將74ml亞磷酸二乙酯、9ml三乙胺、22g多聚甲醛與340ml甲苯加入三口瓶中，控溫87℃反應(yīng)2hr，然后升溫回流5hr，停止反應(yīng)，冷卻至0℃，加入100g苯磺酰氯后滴加三乙胺82g(控制溫度小于10℃，約3小時(shí)滴完)，室溫反應(yīng)24hr，降溫、過(guò)濾、甲苯洗滌、水洗、無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、濃縮得到100g中間體1。
例2制備9-[2-羥乙基)腺嘌呤(中間體2)將4g氫氧化鈉、200g腺膘呤、160g碳酸亞乙酯和1000mlDMF加入三口瓶中，升溫135℃反應(yīng)8hr-10hr(TLC檢測(cè)無(wú)腺膘呤停止反應(yīng)，展開(kāi)劑丙酮∶乙酸乙酯∶氨水＝4∶3∶1)，冷卻至50℃，加入甲苯1400ml，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾、冷甲苯和無(wú)水乙醇洗滌、真空干燥(60℃)得到類(lèi)白色固體290g。
例3制備9-[2-[二乙基氧磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(中間體3，簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA乙酯)將9-(2-羥乙基)腺膘呤20g、DMF 80ml加入三口瓶中，升溫125℃反應(yīng)1hr，冷卻條件下，分批加入叔丁醇鈉19g(加料控制溫度小于20℃)，加料完畢，冰浴冷卻，滴加54g苯磺酰甲基膦酸二乙酯的80ml DMF的溶液(控溫0℃)，滴加完畢，0℃反應(yīng)5hr(TLC檢測(cè)無(wú)9-(2-羥乙基)腺膘呤原料，展開(kāi)劑乙醇∶二氯甲烷＝1∶4)，加入冰醋酸67g，20℃反應(yīng)1hr，真空濃縮至半固體，加入二氯甲烷，過(guò)濾，濾液濃縮，用二氯甲烷萃取、水洗、干燥、濃縮、濃縮液加入150ml甲苯，冷凍析晶，過(guò)濾，乙醚洗滌，真空干燥(30℃)得到13g白色物質(zhì)。
例4制備PMEA將10g中間體3、43g三甲基溴硅烷、乙腈200g加入三口瓶中，升溫回流5hr，濃縮，加60ml水升溫?cái)嚢枞芙?，隨后加入120ml丙酮，冷凍析晶，過(guò)濾，丙酮洗滌，乙醚洗滌，真空干燥(80℃)，得到8g白色固體。
例5合成阿德福韋二雙環(huán)醇酯將10g 9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤(簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA)、20ml二氯亞砜加入到三口瓶中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮除去過(guò)量的二氯亞砜。加入干燥的四氫呋喃溶解，慢慢滴加含有40克雙環(huán)醇的四氫呋喃溶液，冰浴冷卻，加畢后室溫?cái)嚢?小時(shí)，靜止過(guò)夜，過(guò)濾，得到阿德福韋雙環(huán)醇酯鹽酸鹽粗品。
阿德福韋雙環(huán)醇二酯鹽酸溶于水過(guò)濾，除去不溶物，用飽和溶碳酸鈉調(diào)制PH＝8，用二氯甲烷萃取，濃縮近干，加入乙醚，得到白色固體，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到5g阿德福韋雙環(huán)醇雙酯HPLC檢測(cè)≥99％，mp105℃。
元素分析(％)(C68H64N5O21P)

IR(KBr)以cm-1表示特征吸收峰特征吸收峰，以CM-1表示3224(O-H)、3107-3152(N-H，C＝C-H)2986-2939(C-H)、1759(C＝O)，1678(C＝N)，1620(C＝C)，1269(P＝O)，1102(C-O-C)例6制備阿德福韋雙環(huán)醇雙酯將10g 9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤(簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA)、100ml四氫呋喃、40g雙環(huán)醇加入到三口瓶中，通入干氯化氫氣體，至飽和，回流3小時(shí)，冷至室溫靜止2小時(shí)過(guò)濾，得到阿德福韋二雙環(huán)醇酯鹽酸鹽粗品。如例1相同的方法處理阿德福韋二雙環(huán)醇酯鹽酸鹽得到3.5g阿德福韋二雙環(huán)醇酯，mp104-105℃例7制備阿德福韋雙環(huán)醇單酯將10g 9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤(簡(jiǎn)稱(chēng)PMEA)、100ml四氫呋喃、15.4g雙環(huán)醇加入到三口瓶中，通入干氯化氫氣體，至飽和，回流3小時(shí)，冷至室溫靜止2小時(shí)過(guò)濾，得到阿德福韋雙環(huán)醇單酯粗品。用甲醇-四氫呋喃重結(jié)晶得到13.5g阿德福韋雙環(huán)醇單酯，mp144-146℃例9制備阿德福韋雙環(huán)醇雙酯.葡萄糖醛酸鹽將10g阿德福韋二雙環(huán)醇酯酯、18ml乙醇，≤35℃攪拌至溶解，加入17g甘草酸+10ml乙醇溶液，攪拌30分鐘慢慢加入100ml乙醚，攪拌過(guò)夜，有固體析出，過(guò)濾，室溫真空干燥得白色晶體，mp124.5-126.5℃為阿德福韋雙環(huán)醇雙酯的葡萄糖醛酸鹽。
例10制備阿德福韋雙環(huán)醇鹽酸鹽將10g阿德福韋雙環(huán)醇雙酯、20ml乙醇，≤50℃攪拌至溶解，加入10ml 10％鹽酸乙醇溶液，攪拌30分鐘慢慢加入100ml乙醚，攪拌過(guò)夜，有固體析出，過(guò)濾，室溫真空干燥得白色晶體，mp154-156.5℃。
例11制備阿德福韋雙環(huán)醇富馬酸鹽將10g阿德福韋雙環(huán)醇雙酯、20ml乙醇，≤50℃攪拌至溶解，加入10g富馬酸溶解于10ml乙醇溶液，攪拌30分鐘慢慢加入100ml乙醚，攪拌過(guò)夜，有固體析出，過(guò)濾，室溫真空干燥得白色晶體，mp142-144℃。
例12制備阿德福韋雙環(huán)醇雙酯制劑20mg處方阿德福韋雙環(huán)醇雙酯20g乳糖 25g微晶纖維素20.5交聯(lián)羥甲基纖維素鈉2.5g硬脂酸鎂 1g微分硅膠 1g制成1000片。
權(quán)利要求
1.一種具抗病毒活性通式(I)化合物 (I)其中R1 (II)R2為氫或R1。
2.依照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于包括R2為H的單酯或R2為R1的二酯。
3.依照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所說(shuō)的通式(I)化合物包括它以鹽的形式存在的通式(I)化合物，所說(shuō)的鹽包括(I)式化合物無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽以及含有酸性基團(tuán)的保肝護(hù)肝類(lèi)藥的的鹽。
4.依照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所說(shuō)的無(wú)機(jī)酸鹽它選自鹽酸鹽、硫酸鹽。
5.依照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)酸鹽它選自富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽。
6.依照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所說(shuō)的含有酸性基團(tuán)的保肝護(hù)肝類(lèi)藥物的鹽，它選自甘草酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、齊墩果酸鹽。
7.依照權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括(A)將通式(III)的化合物 與鹵?；瘎┓磻?yīng)得到通式(IV)的膦酰鹵化合物 通式(IV)的膦酰鹵化合物，再與式(V)的雙環(huán)醇進(jìn)行酯化反應(yīng)， 反應(yīng)生成(VI)式的雙環(huán)醇二酯化合物；或(VII)式的雙環(huán)醇單酯化合物； (B)通式(II)的化合物在催化劑存在下與式(V)的雙環(huán)醇反應(yīng)得到(VI)式的雙環(huán)醇二酯化合物，或(VII)式的雙環(huán)醇單酯的化合物。
8.依照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于方法(A)所說(shuō)的鹵?；瘎?，它選自二氯亞砜或五氯化磷中的一種。
9.依照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于方法(B)中所說(shuō)的催化劑，它選自鹽酸，硫酸，氫溴酸等酸催化劑中的一種。
10.依照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于以治療上的有效量用于制備治療抗肝炎病毒的藥物組合物，其中包含有治療有效量的式(I)化合物的活性組分，以及藥學(xué)上可以接受的載體。
全文摘要
一種新的抗病素活性化合物9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤雙環(huán)醇酯，是由9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤與4，4′－二甲氧基－5，6，5′，6′－雙(亞甲二氧基)－2－羥甲基－2′－甲氧羰基聯(lián)苯反應(yīng)生成。這種阿德福韋雙環(huán)醇酯還可以鹽的形式而存在。該阿德福韋雙環(huán)醇酯及其鹽為白色固體，實(shí)驗(yàn)表明該化合物具有熔點(diǎn)高、吸濕性少，對(duì)光、熱等穩(wěn)定性好，具有顯著的抗病毒活性和良好的保肝、護(hù)肝雙重功效，可作為制備抗肝炎病毒的優(yōu)選藥物。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1583769SQ20041002427
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月16日
發(fā)明者王法平, 李曉翔 申請(qǐng)人:山東中科泰斗化學(xué)有限公司