專利名稱：取代的聚酮化合物,包含它們的藥物組合物及其在治療腫瘤中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)治療劑領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及取代的聚酮化合物(polyketide)，以及所述聚酮化合物在治療腫瘤中的用途。
背景技術(shù)：
在化療領(lǐng)域，已有人進(jìn)行研究以開(kāi)發(fā)對(duì)各種類型的癌癥有效的抗腫瘤劑。但不幸的是，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)并發(fā)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞有效的抗腫瘤劑對(duì)正常的細(xì)胞也有毒性。這種毒性表現(xiàn)在，在對(duì)需要進(jìn)行癌癥化療的患者給藥抗腫瘤劑后，會(huì)造成體重下降、惡心、嘔吐、脫毛、疲乏、瘙癢、幻覺(jué)、缺乏食欲等。此外，常規(guī)采用的化療劑還可能不具有所需的效果，或者不能根據(jù)需要廣泛有效地用于對(duì)不同類型的癌癥進(jìn)行治療。因此，目前仍需要找到不僅對(duì)各種類型的癌癥更有效，而且在殺死癌細(xì)胞方面具有更高選擇性的化療劑，其對(duì)正常的健康細(xì)胞沒(méi)有或只有很少的作用。此外，還需要尤其是針對(duì)以下癌癥高度有效和選擇性的抗腫瘤劑結(jié)腸癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、腦癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、陰道癌和小腸癌。此外，由于目前還沒(méi)有任何特殊有效的治療手段，因此特別期望針對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌以及黑素瘤的抗腫瘤活性。
(+)-海綿內(nèi)酯是由Harbor Branch Oceano-graphic Institution(HBOI)的研究人員從海洋的海綿動(dòng)物深海海綿(Discodermolide dissolute)的提取物中分離出的一種新的聚酮化合物天然產(chǎn)物[Gunasekera SP，Gunasekera M，Longley RE，Schulte GK.“海綿內(nèi)酯一種來(lái)自海洋的海綿動(dòng)物深海海綿Discodermia dissolute的新的生物活性的多羥基化內(nèi)酯?！?，J.Org.Chem.1990；554912-15(公開(kāi)的勘誤表見(jiàn)J.Org.Chem.1991；561346)]。海綿內(nèi)酯與紫杉醇的結(jié)構(gòu)沒(méi)有明顯的相似之處，但它卻與紫杉醇(藥物Taxol_中的活性物質(zhì))一樣具有穩(wěn)定微管的能力。在基于機(jī)理的實(shí)驗(yàn)中，海綿內(nèi)酯比紫杉醇更有效。由于已證實(shí)紫杉醇可用于治療某些癌癥，其它具有相同機(jī)械分類的化合物也對(duì)高增殖性疾病有用。
由于缺乏可靠的化合物天然來(lái)源或可行的合成路線，對(duì)海綿內(nèi)酯或結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)受到阻礙。天然的海綿內(nèi)酯非常稀少并且收獲生產(chǎn)生物存在后勤方面的問(wèn)題。因此，需要一種改進(jìn)的合成方法，以能夠生產(chǎn)出大量的海綿內(nèi)酯和結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一類新的針對(duì)各種癌細(xì)胞有效的抗腫瘤劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及某些取代的聚酮化合物，其對(duì)殺死癌細(xì)胞具有很高的選擇性。此外，本發(fā)明還提供了用于治療腫瘤的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的取代的聚酮化合物。此外，本發(fā)明還提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向患有腫瘤疾病的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的某些取代的聚酮化合物或其與一種或多種其它治療劑的組合。
發(fā)明詳述本發(fā)明的實(shí)質(zhì)是發(fā)現(xiàn)了某些取代的聚酮化合物可用于治療腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的新的抗腫瘤劑
其中，A為H、(C1-6)烷基、(C1-6)羥基烷基、-(CH2)qCH(CO2R1)R4、 或 B為-CH2CH(OR1)-、-CH2CH(OC(O)R1)-、-OCH(R4)-、-N(R1)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C為-C(R4)＝C(R4)-、-OCH(R4)-、-N(R1)CH2-、-N(R1)C(O)-或-CH2CH2-；D為-CH＝C(R4)CH2-；E為-CH(R4)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4)R5、-CH(R4)CH＝CHR1、-CH(R4)CH＝CHC(O)OR5、-CH(R4)CH＝CHC(O)N(R4)R1、-CH(R4)CH2OR5或Ar；F為H、-C(O)N(R1)2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2或-C(O)NHCH2(CH2)n-4-嗎啉代；R1為H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-Ar或Ar；Ar為芳環(huán)或雜芳環(huán)，選自 和 R2和R3彼此獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6)烷基、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；
R4為H或(C1-6)烷基；R5為(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-Ar或Ar；m 為0或1；n 為1或2；且q 為0-6；條件是，當(dāng)A為Ar或 時(shí)，其中，R4a和R5a均為(C1-6)烷基，則或者B不能是-CH2CH(OH)-或-CH2C(O)-，或者C不能是-CH＝CH-，或者D不能是-CH＝C(CH3)CH2-，或者E不能是-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2，或者F不能是-C(O)NH2，并且，條件是，當(dāng)A為如下基團(tuán)時(shí) 或 則B不能是-OCH(R4)-或-N(R1)C(O)-，并且，當(dāng)B為-CH2CH(OH)-或-OCH(R4)-時(shí)，則C不能是-OCH(R4)-、-N(R1)CH2-或-N(R1)C(O)-，并且，進(jìn)一步的條件是，式I化合物不是下式的化合物
和 或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
優(yōu)選的化合物為式Ia的化合物 其中，A’為H、(C1-6)烷基，
或 B’ 為-CH2CH(OR1′)-、-CH2CH(OC(O)R1′)-、-OCH2-、-N(R1’)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C’ 為-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1’)CH2-、-N(R1’)C(O)-或-CH2CH2-；D’ 為-CH＝C(R4’)CH2-；E’ 為-CH(R4’)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4’)R5’、-CH(R4’)CH＝CHR1’、-CH(R4’)CH＝CHC(O)OR5’、-CH(R4’)CH＝CHC(O)N(R4’)R1’、-CH(R4’)CH2OR5’或Ar’；F’ 為H、-C(O)N(R1’)2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2或-C(O)NHCH2(CH2)n-4-嗎啉代；R1’為H、(C1-3)烷基、(C1-3)烷基-Ar’或Ar’；Ar’ 選自 和 R2’和R3’彼此獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、OH、O(C1-3)烷基、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4’為H或(C1-3)烷基；
R5’為(C1-6)烷基、(C1-3)烷基-Ar’或Ar’；m 為0或1；且n 為1或2；并且，其中，應(yīng)用前述條件；或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
更優(yōu)選的化合物為式Ib的化合物 其中，A”為H、(C1-6)烷基， 或 B” 為-CH2CH(OR1”)-、-CH2CH(OC(O)R1”)-、-OCH2-、-N(R1”)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C” 為-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1”)CH2-、-N(R1”)C(O)-或-CH2CH2-；D” 為-CH＝C(R4”)CH2-；E” 為-CH(R4”)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4”)R5”、-CH(R4”)CH＝CHR1”、-CH(R4”)CH＝CHC(O)OR5”、-CH(R4”)CH＝CHC(O)N(R4”)R1”、-CH(R4”)CH2OR5”或Ar”；R1”為H、(C1-3)烷基、CH2-Ar”或Ar”；Ar” 選自 和
R2”和R3”彼此獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、OH、OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4”為H或CH3；R5”為(C1-6)烷基、-CH2-Ar”或Ar”；m為0或1；且n為1或2；并且，其中，應(yīng)用前述條件；或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為式Ic的化合物 其中，A_為H、(C1-6)烷基、 或 B_ 為-CH2CH(OR1_)-、-CH2CH(OC(O)R1_)-、-OCH2-、-N(R1_)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C_ 為-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1_)CH2-、-N(R1_)C(O)-或-CH2CH2-；E_ 為-CH(R4_)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4_)R5_、-CH(R4_)CH＝CHR1_、-CH(R4_)CH＝CHC(O)OR5_、-CH(R4_)CH＝CHC(O)N(R4_)R1_、-CH(R4_)CH2OR5_或Ar_；R1_為H、-CH3、CH2-Ar_或Ar_；
Ar_選自 和 R2_和R3_彼此獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基、OH、OCH3、OCH2CO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4”如前所定義；R5_為(C1-6)烷基、-CH2-Ar_或Ar_；m為0或1；且n為1或2；并且，其中，應(yīng)用前述條件；或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含可藥用載體或稀釋劑和治療有效量的上式I化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，優(yōu)選上述式Ia的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，更優(yōu)選上述式Ib的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，更為優(yōu)選的是上述式Ic的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療腫瘤的方法，包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的上式I化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，優(yōu)選上述式Ia的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，更優(yōu)選上述式Ib的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，更為優(yōu)選的是上述式Ic的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽，包括單獨(dú)給藥或與一種或多種其它治療劑組合給藥。
在上述定義中1)包含1-6個(gè)碳原子的烷基為直鏈或支鏈的，或者為環(huán)烷烴，其實(shí)例包括異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1，2，2-四甲基乙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
雖然優(yōu)選可藥用酸或堿加成鹽，但應(yīng)當(dāng)理解，所有式I化合物的酸或堿加成鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I化合物的酸加成鹽可為那些可藥用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的加成鹽。雖然優(yōu)選的酸加成鹽為鹽酸鹽和甲磺酸鹽，但也可采用硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽和乙酸鹽。
類似地，式I化合物的堿加成鹽可為那些可藥用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的加成鹽。優(yōu)選的堿加成鹽是得自可藥用無(wú)機(jī)堿的鹽，更優(yōu)選得自氫氧化銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂和氫氧化錳的鹽。
式I的取代的聚酮化合物可按照如下所示制備。當(dāng)基團(tuán)A-F包含游離的羥基時(shí)，星號(hào)(例如A*)是指這些基團(tuán)用酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)(例如TBS)保護(hù)。用星號(hào)代表的所有酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)在最后的步驟中除去(HCl)。
反應(yīng)路線1 其中，A、D、E和F均如前所定義。
如在反應(yīng)路線1的單個(gè)步驟中所述，步驟A涉及用式1的膦酸酯烯化式2的醛獲得式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選鉀鹽如六甲基二硅氮烷鉀；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的烯烴得到式4的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑存在下，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及還原氨基甲酸酯4得到式5的羥基化合物。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氫化物，優(yōu)選硼烷如兒茶酚硼烷；2)催化劑，優(yōu)選手性烷基硼催化劑如(R)-四氫-1-丁基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)至7天，優(yōu)選1-4天。
步驟D涉及水解羥基化合物5得到式6的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
與還原反應(yīng)不同，步驟C’涉及水解氨基甲酸酯4得到式7的不同的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線2 關(guān)于反應(yīng)路線2的單個(gè)步驟，步驟A涉及將式EtO2CCH2(CH2)nC(O)CH3的酮(其中n如前所定義)與式1的醛加成得到式2的羥基酮。相對(duì)于醛1，加成反應(yīng)需要1至20當(dāng)量的酮EtO2CCH2(CH2)nC(O)CH3，優(yōu)選5至15當(dāng)量的酮EtO2CCH2(CH2)nC(O)CH3。偶聯(lián)反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)二烷基硼鹵化物或三氟甲磺酸鹽，優(yōu)選手性硼氯化物或三氟甲磺酸鹽，更優(yōu)選B-氯二異松莰烷基(pinocampheyl)硼烷；2)堿，優(yōu)選胺，更優(yōu)選三乙胺；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚，更優(yōu)選乙醚，反應(yīng)溫度為-100℃至20℃，優(yōu)選-78℃至-20℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟B涉及還原式2的羥基酮的酮基，獲得式3的1，3-二醇化合物。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)酮還原劑，優(yōu)選硼氫化物如四甲基銨三乙酰氧基硼氫化物；2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選腈；和3)質(zhì)子溶劑，優(yōu)選羧酸，如乙酸，反應(yīng)溫度為-78℃至20℃，優(yōu)選-40℃至-10℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟C涉及水解和環(huán)化1，3-二醇化合物3得到式4的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線3 關(guān)于反應(yīng)路線3的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用?；衔?、優(yōu)選氯甲酸酯如4-硝基苯基氯甲酸酯?；?的醇，獲得式2的碳酸酯。?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)弱堿，優(yōu)選胺，更優(yōu)選三乙胺；2)?；呋瘎瑑?yōu)選吡啶如4-二甲基氨基吡啶；和3)極性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-10℃至50℃，優(yōu)選-5℃至20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟B涉及氨基甲酰化式2的碳酸酯，獲得式3的氨基甲酸酯化合物。氨基甲?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*NHR1*的胺，其中，A*和R1*如前所定義；和2)極性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-78℃至50℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟C涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲酰化式3的氨基甲酸酯，得到式4的雙(氨基甲酸酯)。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟D涉及水解式4的雙(氨基甲酸酯)得到式5的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線4 關(guān)于反應(yīng)路線4中的各個(gè)步驟，步驟A涉及氨基甲?；?的二醇，獲得式2的氨基甲酸酯化合物。氨基甲?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*NCO的異氰酸酯，其中，A*如前所定義；2)極性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或乙酸乙酯；和3)路易斯酸催化劑如二丁基錫二乙酸鹽或弱堿如三乙胺，反應(yīng)溫度為-78℃至60℃，優(yōu)選0℃至40℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的氨基甲酸酯得到式3的雙(氨基甲酸酯)。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式3的雙(氨基甲酸酯)得到取代的式4的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線5 關(guān)于反應(yīng)路線5中的各個(gè)步驟，步驟A涉及烷基化式1的醇得到式2的醚化合物。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*OH的醇，其中，A*如前所定義；2)偶聯(lián)劑如偶氮二甲酸二乙酯；3)膦如三苯膦；和4)極性有機(jī)溶劑，如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至60℃，優(yōu)選-20℃至40℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟B涉及水解式2的醚得到式3的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線6 關(guān)于反應(yīng)路線6中的各個(gè)步驟，步驟A涉及用式1的膦酸酯烯化式2的醛得到式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選鉀鹽如六甲基二硅氮烷鉀；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的烯烴得到式4的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式4的氨基甲酸酯得到式5的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線7
關(guān)于反應(yīng)路線7中的各個(gè)步驟，步驟A涉及用式1的鏻鹽烯化式2的醛得到式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選堿金屬鹽如六甲基二硅氮烷鉀或丁基鋰；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，或醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲酰化式3的烯烴得到式4的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式4的氨基甲酸酯得到式5的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線8
關(guān)于反應(yīng)路線8中的步驟，其涉及氫化式1的取代的聚酮化合物得到式2的取代的聚酮化合物。氫化在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氫氣；2)過(guò)渡金屬催化劑如鈀或鉑氧化物；和3)有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇，或酯如乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為0℃至35℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。
反應(yīng)路線9 關(guān)于反應(yīng)路線9中的各個(gè)步驟，步驟A涉及氧化式1的醇得到式2的醛。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選溫和的氧化劑如下述物質(zhì)的組合草酰氯、DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及還原胺化式2的醛得到式3的胺。還原胺化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式R1*NH2的胺，其中，R1*如前所定義；2)還原劑，優(yōu)選氫化物，更優(yōu)選硼氫化物鹽如硼氫化鈉；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙醇，反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選5℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟C涉及采用酰化化合物、優(yōu)選氯甲酸酯如4-硝基苯基氯甲酸酯酰化式3的胺得到式4的碳酸酯。酰化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)弱堿，優(yōu)選胺，更優(yōu)選三乙胺；2)?；呋瘎?，優(yōu)選吡啶如4-二甲基氨基吡啶；和3)極性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-10℃至50℃，優(yōu)選-5℃至20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟D涉及酰胺化式4的氨基甲酸酯得到式5的脲化合物。氨基甲酰化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*NHR1*的胺，其中，A*和R1*如前所定義；和2)極性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-78℃至50℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟E涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的脲，得到式6的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟F涉及水解式6的氨基甲酸酯得到式7的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線10 關(guān)于反應(yīng)路線10中的各個(gè)步驟，步驟A涉及?；?的醇得到式2的酯。?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*CH2CO2H的羧酸，其中，A*如前所定義；2)羧酸偶聯(lián)劑，優(yōu)選二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，和適宜的用于二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)中的活化劑，優(yōu)選取代的吡啶如4-二甲基氨基吡啶；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯代烷烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
步驟B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的酯，得到式3的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式3的氨基甲酸酯得到式4的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線11 關(guān)于反應(yīng)路線11中的各個(gè)步驟，步驟A涉及?；?的胺得到式2的酰胺。?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*CH2CO2H的羧酸，其中，A*如前所定義；2)羧酸偶聯(lián)劑，優(yōu)選二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，和適宜的用于二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)的活化劑，如1-羥基苯并三唑；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選低分子量的酰胺如DMF，反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
步驟B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲酰化式2的酰胺，得到式3的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式3的氨基甲酸酯得到式4的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線12 關(guān)于反應(yīng)路線12中的各個(gè)步驟，步驟A涉及烷基化式1的醇獲得式2的醚。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*CH2CH2I的烷基碘，其中，A*如前所定義；2)強(qiáng)堿，如氫化鈉、LDA或氧化銀；和3)極性有機(jī)溶劑，如DMF或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
步驟B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的醚，得到式3的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式3的氨基甲酸酯得到式4的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線13
關(guān)于反應(yīng)路線13中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式1的胺進(jìn)行還原胺化反應(yīng)獲得式2的胺。還原胺化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*CHO的醛，其中，A*如前所定義；2)還原劑，優(yōu)選氫化物，更優(yōu)選硼氫化物鹽如硼氫化鈉；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙醇，反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選5℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的胺，得到式3的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式3的氨基甲酸酯得到式4的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線14 關(guān)于反應(yīng)路線14中的各個(gè)步驟，步驟A涉及氧化式1的醛得到式2的羧酸。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑如亞氯酸鈉；2)磷酸鹽，優(yōu)選磷酸二氫鈉；3)質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如叔丁醇；和4)烯烴，優(yōu)選2-甲基丙烯，反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟B涉及酰化式2的羧酸得到式3的酰胺。?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*CH2CH2NHR1*的胺，其中，A*和R1*如前所定義；2)羧酸偶聯(lián)劑，優(yōu)選二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，和適宜的用于二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)的活化劑，如1-羥基苯并三唑；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選低分子量的酰胺如DMF，反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
步驟C涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的酰胺，得到式4的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟D涉及水解式4的氨基甲酸酯得到式5的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線15
關(guān)于反應(yīng)路線15中的各個(gè)步驟，步驟A涉及鈀介導(dǎo)的式1的烷基碘和式2的乙烯基碘的偶聯(lián)，得到式3的烯烴。鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)受阻有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選受阻有機(jī)鋰試劑如叔丁基鋰；2)鹵化鋅如氯化鋅或受阻硼試劑如9-甲氧基-9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3)鈀試劑如四(三苯膦)鈀(0)或[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)；和4)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)。
步驟B涉及氧化水解式3的烯烴得到式4的二醇。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線16 關(guān)于反應(yīng)路線16中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式1的鏻鹽烯化式2的醛得到式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選堿金屬鹽如六甲基二硅氮烷鉀或丁基鋰；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，或醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及氧化水解式3的烯烴得到式4的二醇。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線17 關(guān)于反應(yīng)路線17中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式2的鏻鹽烯化式1的醛得到式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選堿金屬鹽如六甲基二硅氮烷鉀或丁基鋰；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，或醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及氧化水解式3的烯烴得到式4的二醇。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線18 關(guān)于反應(yīng)路線18中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式2的膦酸酯烯化式1的醛得到式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選鉀鹽如六甲基二硅氮烷鉀；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及氧化水解式3的烯烴得到式4的二醇。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線19 關(guān)于反應(yīng)路線19中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式2的膦酸酯烯化式1的醛得到式3的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選鉀鹽如六甲基二硅氮烷鉀；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及氧化水解式3的烯烴得到式4的二醇。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線20 反應(yīng)路線20中所述的合成方法適用于當(dāng)E*不是-CH(R7)CH＝CH-CH＝CH2或-CH(R7)CH＝CH2時(shí)的情況。關(guān)于反應(yīng)路線20中的各個(gè)步驟，步驟A涉及加成丁烯基團(tuán)至式1的醛得到式2的醇。加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)巴豆基硼試劑，優(yōu)選手性巴豆基硼試劑，更優(yōu)選由酒石酸二異丙酯得到的Z-巴豆基硼酸酯；2)選擇性存在的干燥劑如分子篩；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及烷基化式2的醇得到式3的醇。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)反應(yīng)性芐基化試劑，優(yōu)選反應(yīng)性對(duì)甲氧基芐基化試劑如對(duì)甲氧基芐基-2，2，2-三氯亞氨基乙酸酯；2)質(zhì)子源，優(yōu)選磺酸如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟C涉及兩階段氧化裂解式3的醇得到式4的醛。氧化裂解的第一階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)二羥基化試劑，優(yōu)選鋨試劑如四氧化鋨；2)共氧化劑如N-嗎啉-N-氧化物；和3)非質(zhì)子極性和質(zhì)子溶劑的混合物，如丙酮、水和叔丁醇的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。氧化裂解的第二階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)高碘酸鹽如高碘酸鈉；和2)非質(zhì)子極性和質(zhì)子溶劑的混合物，如四氫呋喃和水的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟D涉及加成丁烯基團(tuán)至式4的醛獲得式5的醇。加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)巴豆基加成試劑，優(yōu)選巴豆基錫試劑如巴豆基三丁基錫；2)路易斯酸如三氟化硼醚合物；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟E涉及甲硅烷基化式5的醇得到式6的甲硅烷基醚。甲硅烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)甲硅烷基化試劑，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基化試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱堿，優(yōu)選含氮堿，更優(yōu)選吡啶堿如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
反應(yīng)路線21 反應(yīng)路線21中所述的合成過(guò)程適用于E*不是-CH(R7)CH＝CH-CH＝CH2或-CH(R7)CH＝CH2時(shí)的情況。關(guān)于反應(yīng)路線21中的各個(gè)步驟，步驟A涉及兩階段氧化裂解式1的烯烴得到式2的醛。氧化裂解的第一階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)二羥基化試劑，優(yōu)選鋨試劑如四氧化鋨；2)共氧化劑如N-嗎啉-N-氧化物；和3)非質(zhì)子極性和質(zhì)子溶劑的混合物如丙酮、水和叔丁醇的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。氧化裂解的第二階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)高碘酸鹽如高碘酸鈉；2)非質(zhì)子極性和質(zhì)子溶劑的混合物如四氫呋喃和水的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及還原式2的醛得到式3的醇。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氫化物還原劑，優(yōu)選氫化鋁如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁，或硼氫化物如硼氫化鈉；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟C涉及碘化式3的醇得到式4的碘化物。碘化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)碘化試劑如I2；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱堿，優(yōu)選弱的含氮堿如咪唑；和4)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選酯如乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟D涉及兩階段羥基化式1的烯烴得到式5的醇。羥基化反應(yīng)的第一階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)硼烷如9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至48小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。羥基化反應(yīng)的第二階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫；2)強(qiáng)堿，優(yōu)選氫氧化物堿如氫氧化鈉；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟E涉及碘化式5的醇得到式6的碘化物。碘化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)碘化試劑如I2；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱堿，優(yōu)選弱的含氮堿如咪唑；和4)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選酯如乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟F涉及兩階段碘化式1的烯烴得到式6的碘化物。碘化反應(yīng)的第一階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)硼烷如9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至48小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。碘化反應(yīng)的第二階段在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)I2；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)。
步驟G涉及對(duì)式6的碘化物進(jìn)行膦加成反應(yīng)得到式7的碘化鏻鹽。膦加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)磷試劑如三苯膦；2)堿，優(yōu)選胺堿如二異丙基乙基胺；和3)有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性非質(zhì)子溶劑如腈，反應(yīng)溫度為25℃至150℃，優(yōu)選90℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)。
反應(yīng)路線22 關(guān)于反應(yīng)路線22中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式2的酰氯?；?的膦酸酯得到式3的酮基膦酸酯。?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選胺鹽，更優(yōu)選二取代的胺鹽如二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮烷鋰；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-100℃至-40℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟B涉及采用式4的酰胺?；?的膦酸酯得到式3的酮基膦酸酯。?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選胺鹽，更優(yōu)選二取代的胺鹽如二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮烷鋰；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至20℃，優(yōu)選-78℃至0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
反應(yīng)路線23 關(guān)于反應(yīng)路線23中的各個(gè)步驟，步驟A涉及烷基化式1的醇得到式2的醚。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)反應(yīng)性芐基化試劑，優(yōu)選反應(yīng)性對(duì)甲氧基芐基化試劑如對(duì)甲氧基芐基-2，2，2-三氯亞氨基乙酸酯；2)質(zhì)子源，優(yōu)選磺酸如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟B涉及還原式2的醚得到式3的醇。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)金屬氫化物，優(yōu)選氫化鋁如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至10℃，優(yōu)選-78℃至0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟C涉及烷基化式3的醇得到式4的醚。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)式A*OH的醇，其中，A*如前所定義；2)偶聯(lián)劑如偶氮二甲酸二乙酯；3)膦如三苯膦；和4)極性有機(jī)溶劑，如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至60℃，優(yōu)選-20℃至40℃，反應(yīng)時(shí)間為2至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟D涉及氧化水解式4的醚得到式5的醇。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟E涉及氧化式5的醇得到式6的醛。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選溫和的氧化劑如下述物質(zhì)的組合草酰氯、DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
反應(yīng)路線24 關(guān)于反應(yīng)路線24中的各個(gè)步驟，步驟A涉及鈀介導(dǎo)的式1的烷基鋅溴化物和式2的乙烯基碘的偶聯(lián)，得到式3的烯烴。鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)鈀試劑如四(三苯膦)鈀(0)；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)。
步驟B涉及酰胺化式3的烯烴得到式4的酰胺。酰胺化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)O，N-二烷基化的羥基胺如N，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽；2)有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選烷基鎂鹵化物或三烷基鋁試劑如三甲基鋁；和3)有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯或己烷，或兩者的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟C涉及式4的酰胺與金屬烷烴、優(yōu)選烷基鋰或烷基鎂鹵化物試劑如乙基溴化鎂的加成反應(yīng)，得到式5的酮。加成反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑如四氫呋喃的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。
步驟D涉及式5的酮與式E*CHO的醛的加成反應(yīng)，得到式6的羥基酮。加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)路易斯酸，優(yōu)選硼或鈦試劑如三異丙氧基鈦氯化物；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟E涉及烷基化式6的羥基酮得到式7的醚。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)反應(yīng)性芐基化試劑，優(yōu)選反應(yīng)性對(duì)甲氧基芐基化試劑如對(duì)甲氧基芐基-2，2，2-三氯亞氨基乙酸酯；2)質(zhì)子源，優(yōu)選磺酸如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟F涉及還原式7的醚得到式8的醇。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)還原劑，優(yōu)選氫化鋁或硼氫化物，如三叔丁氧基氫化鋁鋰；2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟G涉及甲硅烷基化式8的醇獲得式9的醚。甲硅烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)甲硅烷基化試劑，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基化試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱堿，優(yōu)選含氮堿，更優(yōu)選吡啶堿如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
反應(yīng)路線25 關(guān)于反應(yīng)路線25中的各個(gè)步驟，步驟A涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲?；?的烯烴得到式2的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲酰化反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟B涉及還原式2的氨基甲酸酯得到式3的醇。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)還原劑，優(yōu)選氫化鋁或硼氫化物，如三叔丁氧基氫化鋁鋰；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟C涉及使式3的醇進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)獲得式4醚。甲硅烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)甲硅烷基化試劑，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基化試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱堿，優(yōu)選含氮堿，更優(yōu)選吡啶堿如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
反應(yīng)路線26 關(guān)于反應(yīng)路線26中的各個(gè)步驟，步驟A涉及使式1的醇進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)獲得式2的醚。甲硅烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)甲硅烷基化試劑，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基化試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱堿，優(yōu)選含氮堿，更優(yōu)選吡啶堿如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲酰化式2的醚得到式3的氨基甲酸酯。當(dāng)采用F*NCO時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱堿如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)時(shí)，氨基甲?；磻?yīng)在下述條件下進(jìn)行在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷的存在下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟C涉及水解式3的氨基甲酸酯得到式4的取代的聚酮化合物。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液，如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)至7天，優(yōu)選16至72小時(shí)，更優(yōu)選24至48小時(shí)。
反應(yīng)路線27 關(guān)于反應(yīng)路線27中的各個(gè)步驟，步驟A涉及使式1的烯烴進(jìn)行加成反應(yīng)獲得式2的酮。加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)O，N-二烷基化的羥基胺如N，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽；2)有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選乙基溴化鎂；和3)有機(jī)溶劑，如甲苯、己烷或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟B涉及使式2的酮與2-甲基丙烯醛進(jìn)行加成反應(yīng)得到式3的羥基酮。加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)路易斯酸、優(yōu)選錫試劑如三氟甲磺酸錫(II)；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟C涉及還原式3的羥基酮得到式4的醇。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)還原劑，優(yōu)選氫化鋁，如二異丁基氫化鋁；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟D涉及氧化式4的醇得到式5的環(huán)醚。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-40℃至20℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟E涉及使式5的醇進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)，獲得式6的甲硅烷基醚。甲硅烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)甲硅烷基化試劑，優(yōu)選三乙基甲硅烷基化試劑如三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱堿，優(yōu)選含氮堿，更優(yōu)選吡啶堿如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟F涉及兩階段羥基化式6的甲硅烷基醚得到式7的醇。第一階段羥基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)硼烷如9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至48小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。第二階段羥基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫；2)強(qiáng)堿，優(yōu)選氫氧化物堿如氫氧化鈉；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟G涉及氧化式7的醇得到式8的醛。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選溫和的氧化劑如下述物質(zhì)的組合草酰氯、DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟H涉及烯化式8的醛得到式9的二烯。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行1)鹵化的甲硅烷基丙烯如1-溴-1-三甲基甲硅烷基-2-丙烯；2)鉻(II)試劑如氯化鉻(II)；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至40℃，優(yōu)選20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟I涉及還原水解式9的二烯獲得式10的醇。還原水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)路易斯酸性氫化物，優(yōu)選氫化鋁如二異丁基氫化鋁；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟J涉及碘化式10的醇得到式11的碘化物。碘化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)碘化試劑如碘；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱堿，優(yōu)選弱的含氮堿如咪唑；和4)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選酯如乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
反應(yīng)路線28 關(guān)于反應(yīng)路線28中的各個(gè)步驟，步驟A涉及鈀介導(dǎo)的式1的乙烯基碘和式2的烷基碘的偶聯(lián)得到式3的烯烴。鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)受阻有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選受阻有機(jī)鋰試劑如叔丁基鋰；2)鹵化鋅如氯化鋅或受阻硼試劑如9-甲氧基-9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3)鈀試劑如四(三苯膦)鈀(0)或[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)；和4)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如乙醚，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)。
步驟B涉及水解式3的烯烴得到式4的醇。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，更優(yōu)選鹵化氫水溶液如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，更優(yōu)選脂族醇和醚的混合物如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5和12小時(shí)。
步驟C涉及采用式Cl3C(O)NCO的異氰酸酯氨基甲酰化式4的醇得到式5的氨基甲酸酯。氨基甲?；磻?yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)；該步驟的后處理在下述條件下進(jìn)行在質(zhì)子有機(jī)溶劑、優(yōu)選醇如甲醇的存在下，在堿、例如碳酸鹽如碳酸鉀的存在下，反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
步驟D涉及氧化水解式5的氨基甲酸酯得到式6的取代的聚酮化合物。氧化水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
本發(fā)明特別涉及制備式Id化合物或當(dāng)可能時(shí)其酸或堿加成鹽的方法 其中，A具有如上關(guān)于式I化合物所定義的含義，其特征在于，在第一步中，使式II的碘化物 其中，PMB代表對(duì)甲氧基芐基并且TES是指三乙基甲硅烷基，在Pd介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)中與式(III)的乙烯基碘反應(yīng)
其中，PMB代表對(duì)甲氧基芐基并且A具有權(quán)利要求1中關(guān)于式I化合物所定義的含義，在第二步中，在質(zhì)子酸的存在下從獲得的偶聯(lián)產(chǎn)物中水解掉TES保護(hù)基團(tuán)，得到含一個(gè)游離羥基的中間體，在第三步中，通過(guò)與異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)將游離羥基轉(zhuǎn)化成氨基甲酰氧基，并且在最后一步中，通過(guò)氧化水解除去PMB保護(hù)基團(tuán)得到式Id化合物。
反應(yīng)路線29 關(guān)于反應(yīng)路線29中的各個(gè)步驟，步驟A涉及還原式1的酰亞胺獲得式2的醇。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氫化物還原劑如硼氫化鋰；2)質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選低級(jí)鏈烷醇如乙醇；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)。
步驟B涉及氧化式2的醇獲得式3的環(huán)醚。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-40℃至20℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
步驟C涉及兩階段羥基化式3的環(huán)醚獲得式4的醇。第一階段的羥基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)硼烷如9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至48小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。第二階段的羥基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫；2)強(qiáng)堿，優(yōu)選氫氧化物堿如氫氧化鈉；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟D涉及碘化式4的醇獲得式5的碘化物。碘化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)碘化試劑如碘；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱堿，優(yōu)選弱的含氮堿如咪唑；和4)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選酯如乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟E涉及式5的碘化物的膦加成得到式6的磷鎓碘鹽。膦加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)磷試劑如三苯膦；2)堿，優(yōu)選胺堿如二異丙基乙基胺；和3)有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性非質(zhì)子溶劑如乙腈，反應(yīng)溫度為25℃至150℃，優(yōu)選90℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)。
步驟F涉及采用式6的磷鎓碘鹽烯化式7的醛得到式8的烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行1)強(qiáng)堿，優(yōu)選堿金屬鹽如六甲基二硅氮烷鉀或丁基鋰；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，或醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟G涉及還原水解式8的烯烴獲得式9的醇。還原水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)路易斯酸性氫化物，優(yōu)選氫化鋁如二異丁基氫化鋁；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-100℃至5℃，優(yōu)選-78℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟H涉及氧化式9的醇獲得式10的醛。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選溫和的氧化劑如下述物質(zhì)的組合草酰氯、DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟I涉及烯化式10的醛獲得式11的碘代烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)烷基三苯基磷鎓鹽如乙基三苯基磷鎓碘化物；2)強(qiáng)堿，優(yōu)選堿金屬鹽如六甲基二硅氮烷鉀或丁基鋰；3)碘化劑如碘；和4)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，或醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線30 關(guān)于反應(yīng)路線30中的各個(gè)步驟，步驟A涉及式1的醛的加成反應(yīng)得到式2的炔烴。加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)炔丙醇，甲磺酸鹽如3-丁炔-2-醇，甲磺酸鹽；2)鈀試劑如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)；3)銦試劑如碘化銦(I)；和4)極性有機(jī)溶劑的混合物如四氫呋喃和六甲基磷酰胺的混合物，反應(yīng)溫度為-10℃至20℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
步驟B涉及使式2的炔與式ACH2CHO的醛進(jìn)行加成反應(yīng)得到式3的炔丙醇。炔烴加成反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)路易斯酸，優(yōu)選路易斯酸鋅如三氟甲磺酸鋅；2)羥基胺，優(yōu)選乙醇胺如N-甲基-麻黃堿；3)堿，優(yōu)選胺堿如三乙胺；和4)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，反應(yīng)溫度為0℃至50℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
步驟C涉及部分氫化式3的炔丙醇獲得式4的烯烴。氫化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氫氣；2)過(guò)渡金屬催化劑如鈀；3)任選存在的鈀中毒物質(zhì)如喹啉；和4)有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇，或酯如乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為0℃至35℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選30分鐘。
步驟D涉及烷基化式4的烯烴獲得式5的醚。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)反應(yīng)性芐基化試劑，優(yōu)選反應(yīng)性對(duì)甲氧基芐基化試劑如對(duì)甲氧基芐基-2，2，2-三氯亞氨基乙酸酯；2)質(zhì)子源，優(yōu)選磺酸如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟E涉及水解式5的醚得到式6的醇。水解反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸，優(yōu)選質(zhì)子酸水溶液，優(yōu)選鹵化氫水溶液如鹽酸；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑的混合物，更優(yōu)選脂族醇和醚的混合物如甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5至12小時(shí)。
步驟F涉及氧化式6的醇得到式7的醛。氧化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選溫和的氧化劑如下述物質(zhì)的組合草酰氯、DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-20℃至25℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟G涉及烯化式7的醛獲得式8的碘代烯烴。烯化反應(yīng)在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行1)烷基三苯基磷鎓鹽如乙基三苯基磷鎓碘化物；2)強(qiáng)堿，優(yōu)選堿金屬鹽如六甲基二硅氮烷鉀或丁基鋰；3)碘化劑如碘；和4)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選烴如甲苯，或醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選-20℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)路線31 關(guān)于反應(yīng)路線31中的各個(gè)步驟，步驟A涉及酰胺化式1的羧酸得到式2的酰胺。酰胺化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)O，N-二烷基化的羥基胺如N，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽；2)羧酸偶聯(lián)劑，優(yōu)選二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，和適宜的用于二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)的活化劑，如1-羥基苯并三唑；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選低分子量的酰胺如DMF，反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選25℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
步驟B涉及烷基化式2的酰胺得到式3的醚。烷基化反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)反應(yīng)性芐基化試劑，優(yōu)選反應(yīng)性對(duì)甲氧基芐基化試劑如對(duì)甲氧基芐基-2，2，2-三氯亞氨基乙酸酯；2)質(zhì)子源，優(yōu)選磺酸如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-78℃至25℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
步驟C涉及還原式3的醚得到式4的醛。還原反應(yīng)在下述物質(zhì)的存在下進(jìn)行1)金屬氫化物，優(yōu)選氫化鋁如二異丁基氫化鋁；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚如四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-100℃至10℃，優(yōu)選-78℃至0℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至8小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
雖然上述每一反應(yīng)中的產(chǎn)物如果需要時(shí)均可通過(guò)常規(guī)技術(shù)如色譜法或重結(jié)晶(如果是固體的話)進(jìn)行純化，但有利的是，一個(gè)反應(yīng)的粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化而用于下一反應(yīng)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是，式I化合物含有不對(duì)稱碳原子。因此，可以理解，各個(gè)立體異構(gòu)體均應(yīng)被視為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如以上所指出的，所有式I化合物均為抗腫瘤劑，并且因此可用于抑制各種淋巴瘤、肉瘤、癌、骨髓瘤和白血病細(xì)胞系的生長(zhǎng)。式I化合物的抗腫瘤活性可通過(guò)貼壁依賴性生長(zhǎng)單層實(shí)驗(yàn)(ADGMA)進(jìn)行證明，該實(shí)驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)貼壁細(xì)胞單層增殖的生長(zhǎng)抑制作用。該實(shí)驗(yàn)是按照改進(jìn)的國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)使用的60細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)而進(jìn)行的，所作的改動(dòng)如下1)采用4種代表重要腫瘤類型即MIP101結(jié)腸癌、HCT116結(jié)腸癌、1A9卵巢癌和1A9PTX22卵巢癌的細(xì)胞系；和2)使用四氮唑衍生物、即MTT來(lái)測(cè)定細(xì)胞密度。
ADGMA可對(duì)暴露于試驗(yàn)化合物3天后的存活細(xì)胞數(shù)與加入試驗(yàn)化合物時(shí)存在的細(xì)胞數(shù)進(jìn)行比較。用四氮唑衍生物，即溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基-四氮唑(MTT)測(cè)定細(xì)胞的存活能力，所述MTT在電子偶聯(lián)劑(PMS；吩嗪硫酸甲酯)存在下可被活細(xì)胞代謝還原成水溶性的甲_衍生物。甲_衍生物在540nm處的吸光度(A540)與存活細(xì)胞數(shù)成正比。試驗(yàn)化合物的IC50是指將最終細(xì)胞數(shù)減少到最終對(duì)照細(xì)胞數(shù)的50％所需的化合物濃度。如果細(xì)胞增殖受到抑制，所述實(shí)驗(yàn)可進(jìn)一步將化合物定義為抑制細(xì)胞化合物(化合物培育3天后的細(xì)胞數(shù)＞加入化合物時(shí)的細(xì)胞數(shù))或細(xì)胞毒性化合物(化合物培育3天后的細(xì)胞數(shù)＜加入化合物時(shí)的細(xì)胞數(shù))。
HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞系得自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(American TypeCulture Collection(ATCC)，Rockville，MD)。MIP101結(jié)腸癌細(xì)胞系由Robert Kramer博士(Bristol Meyers Squibb)提供并且以前曾有記載(NilesRM，Wilhem SA，Steele GD JR，Burke B，Christensen T，Dexter D，O’Brien MJ，Thomas P，Zamcheck N.“未分化的人結(jié)腸癌細(xì)胞系(MIP-101)的分離及鑒定”，Cancer Invest.1987；5(6)545-52.)。1A9和1A9PTX22卵巢腫瘤細(xì)胞系得自Tito Fojo博士(國(guó)家癌癥研究所，國(guó)家衛(wèi)生研究所，臨床科學(xué)部，藥學(xué)分部，Bethesda，MD 20892)。1A9是卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780的克隆(Giannakakou P，Sackett，DL，Kang Y-K，Zhan Z，ButersJTM，F(xiàn)ojo T，Poruchynsky MS.“紫杉醇耐藥性的人卵巢癌細(xì)胞具有可削弱紫杉醇誘導(dǎo)的聚合作用的突變?chǔ)?微管蛋白”，J.Biol.Chem.1997，272(4)17118-17125)。1A9PTX22亞系是通過(guò)在5μg/mL的維拉帕米存在下將1A9細(xì)胞系暴露于5ng/mL紫杉醇進(jìn)行的單步選擇反應(yīng)中作為單個(gè)克隆從1A9細(xì)胞系中分離得到的。所有細(xì)胞系在解凍后傳代4至20次時(shí)使用。使MIP101結(jié)腸癌、HCT116結(jié)腸癌、1A9卵巢癌和1A9PTX22卵巢癌細(xì)胞系保持并接種在含有10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基的平板上。
將細(xì)胞用胰蛋白酶消化并用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)以測(cè)定細(xì)胞濃度。然后將細(xì)胞接種于96孔板中的它們各自的維持培養(yǎng)基中(200μL/孔)，濃度如下MIP101，2000個(gè)細(xì)胞/孔；HCT116，2000個(gè)細(xì)胞/孔；1A9，10000個(gè)細(xì)胞/孔；1A9PTX22，10000個(gè)細(xì)胞/孔。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定每孔的細(xì)胞數(shù)，并在平板接種后的第4天得到75至90％的融合。平板接種后1天時(shí)測(cè)量的初始細(xì)胞密度比培養(yǎng)基空白大約0.10至0.20個(gè)A540吸光度單位。在第0天接種96孔平板并在第1天加入試驗(yàn)化合物。A行僅接受培養(yǎng)基，B至E行每行接受一個(gè)細(xì)胞系，由此制得“0時(shí)間”平板。接種24小時(shí)后(當(dāng)將藥物加到實(shí)驗(yàn)平板中時(shí))對(duì)“0時(shí)間”平板進(jìn)行如下處理向每孔中加入5μL的MTT儲(chǔ)備液(0.5mg/ml的PBS溶液)，然后在37℃、5％CO2、潮濕的環(huán)境中培育3小時(shí)。然后小心地將培養(yǎng)基完全除去。使平板在暗處干燥。向每孔中加入DMSO(二甲亞砜)(100μl/孔)并將平板置于定軌搖擺器上搖擺2小時(shí)。將平板置于Molecular Devices平板讀數(shù)器中的96孔平板讀數(shù)器中，使用2.35版的Softmax，以吸收模式-終點(diǎn)L-1于540nm處讀數(shù)，以DMSO作為空白。平板接種1天后，向試驗(yàn)平板中加入試驗(yàn)化合物(最終稀釋度為1∶10)然后連續(xù)稀釋10次。對(duì)照平板僅接受溶劑的1∶10稀釋物(10％DMSO/90％RPMI1640)。加入試驗(yàn)化合物3天后，按照以上處理“0時(shí)間”平板的方法對(duì)所有試驗(yàn)平板和對(duì)照平板進(jìn)行處理。從凈生長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)相對(duì)化合物濃度所作的圖中確定IC50值。凈生長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)按照以下公式計(jì)算[(細(xì)胞+藥物)A540-初始A540]/[(細(xì)胞+藥物賦形劑)A540-初始A540]。
可以得到以下IC50值(平均值±S.E.M.)，單位為μM
*兩次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值用于抑制腫瘤的式I化合物的精確劑量取決于多種因素，包括宿主、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、給藥方式和所使用的具體化合物。然而，一般而言，當(dāng)式I化合物以每周期(每周期＝3至6周)1至300mg/kg體重的單劑量或?qū)τ诖蠖鄶?shù)大型靈長(zhǎng)類動(dòng)物以每治療周期50至5000mg的單劑量經(jīng)胃腸外(例如經(jīng)腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi))或經(jīng)直腸或腸道(例如經(jīng)口服)、優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)口服、更優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)施用時(shí)，可得到滿意的腫瘤抑制效果。優(yōu)選的每3至6周治療周期的靜脈單劑量為1至75mg/kg體重，或?qū)τ诖蠖鄶?shù)大型靈長(zhǎng)類動(dòng)物的日劑量為50至1500mg。通常的靜脈內(nèi)劑量為45mg/kg，每3周1次。
通常，最初施用小劑量，然后逐漸增加劑量直到所治療宿主的最佳劑量被確定。劑量的上限為產(chǎn)生副作用時(shí)的劑量，并可通過(guò)對(duì)所治療的宿主進(jìn)行試驗(yàn)而確定。
式I化合物可以和一種或多種可藥用的載體以及任選地一種或多種其它常用的藥物輔料組合使用，并以片劑、膠囊、囊形片等的形式經(jīng)腸道例如經(jīng)口服施用，或以無(wú)菌注射液或混懸液的形式經(jīng)胃腸外(例如經(jīng)腹膜內(nèi)或經(jīng)靜脈內(nèi))施用?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法制備經(jīng)腸道和經(jīng)胃腸外施用的組合物。
式I化合物可配制成包含抑制腫瘤有效量的活性物質(zhì)的經(jīng)腸道和經(jīng)胃腸外施用的藥物組合物，該組合物為單位劑量的形式且含有可藥用的載體。
式I化合物可單獨(dú)給藥或和其它治療劑聯(lián)合給藥，可能的聯(lián)合治療采用固定組合的形式，或者本發(fā)明的化合物和一種或多種其它治療劑的給藥交錯(cuò)進(jìn)行或彼此獨(dú)立地進(jìn)行，或者將固定組合與一種或多種其它治療劑聯(lián)合進(jìn)行給藥。具體而言，在治療腫瘤時(shí)，例如可將式I化合物與化療、放射療法、免疫療法、外科介入術(shù)以及這些治療方法的組合進(jìn)行聯(lián)合給藥。在如上所述的其它治療策略中，長(zhǎng)期治療同樣可以作為輔助治療手段。其它可能的治療是腫瘤消退后保持患者狀態(tài)的治療，甚至是例如對(duì)于有危險(xiǎn)的患者的化學(xué)預(yù)防性治療。
用于可能的組合的治療劑尤其為一種或多種抗增殖化合物、細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒性化合物，例如化療劑或多種選自下列的試劑，其包括但不限于多胺生物合成抑制劑；蛋白激酶抑制劑，特別是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C的抑制劑，或者是酪氨酸蛋白激酶如EGF受體酪氨酸激酶(例如PKI166)、VEGF受體酪氨酸激酶(例如PTK787)或PDGF受體酪氨酸激酶(例如STI571)的抑制劑；細(xì)胞因子；負(fù)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制劑如來(lái)曲唑或阿那曲唑；SH2結(jié)構(gòu)域和磷酸化蛋白相互作用的抑制劑；抗雌激素藥物；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑如伊立替康；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活化劑如紫杉醇、海綿內(nèi)酯或埃坡霉素(epothilone)；烷化劑；抗腫瘤的抗代謝藥物，如吉西他濱或卡培他濱；鉑化合物，如卡鉑或順鉑；抗血管生成化合物；戈那瑞林激動(dòng)劑；抗雄激素藥物；二膦酸酯例如AREDIA_或ZOMETA_以及曲妥珠單抗(trastuzumab)。以編號(hào)、通用名或商品名標(biāo)識(shí)的活性藥物的結(jié)構(gòu)可從現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)目錄“默克索引(TheMerck Index)”或從數(shù)據(jù)庫(kù)例如國(guó)際專利數(shù)據(jù)庫(kù)(例如IMS WorldPublications)中得到。因此其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。
此外，本發(fā)明還涉及本文所述的化合物和當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽在治療人或動(dòng)物體的方法中的用途或在生產(chǎn)用于治療腫瘤疾病的藥物制劑中的用途。
以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所包含的代表性化合物及其合成進(jìn)行了說(shuō)明。然而，應(yīng)該清楚地知道，該實(shí)施例僅僅起說(shuō)明的作用。
實(shí)施例16-[(2S，3Z，8Z，11S，12R，13S，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-2，6，12-三羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯基]四氫-(6R)-2H-吡喃-2-酮a)(7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧基]-11，17-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-7-羥基-10，12，14，16，18，20-六甲基-5-氧代-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯的制備在0℃下，向攪拌中的(+)-DIPCl(484mg，10當(dāng)量，1.51mmol)的Et2O(2.0mL)溶液中加入蒸餾的三乙胺(0.23mL，11當(dāng)量)，隨后通過(guò)注射器加入5-氧代己酸乙酯(239mg，1.51mmol，10當(dāng)量)。在0℃下攪拌120分鐘后，將混合物冷卻至-78℃。經(jīng)套管加入(2R，3S，4R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-5-氧代-己酰胺(100mg，0.151mmol)的Et2O(1.0mL)溶液。在-78℃下3小時(shí)后，將混合物轉(zhuǎn)移至冰箱(-27℃)中，使其在該溫度下放置16小時(shí)。通過(guò)在0℃下加入MeOH(1mL)、pH＝7的緩沖溶液(2mL)和過(guò)氧化氫溶液(50％水溶液，1mL)使反應(yīng)終止。在室溫下攪拌2小時(shí)后，分層并將水層用二氯甲烷萃取(3×10mL)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)并通過(guò)快速色譜純化(biotage，硅膠，梯度10-30％EtOAc/己烷)得到目的化合物，為一種無(wú)色高粘性的油。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.61(1H，ddd，J＝16.6，10.6，10.5Hz)，6.03(1H，t，J＝11.0)，5.58(1H，t，J＝10.1Hz)，5.37(1H，dd，J＝10.6，11.2Hz)，5.35(2H，m)，5.22(1H，d，J＝17.0Hz)，5.13(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H，d，J＝9.8Hz)，4.70(3H，m)，3.40(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.8，3.8Hz)，2.99(2H，m)，266(1H，m)，2.60-2.51(2H，m)，2.35(2H，m)，2.13(1H，t，J＝12.4Hz)，1.90-1.87(2H，m)，1.59(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，0.94-0.83(21H，m)，0.70(3H，d，J＝6.8Hz)，0.10-0.01(4×3H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ173.6，157.3，135.6，133.9，132.4，132.2，131.2，129.2，128.8，118.2，80.79，80.9，78.6，77.2，64.5，60.7，49.5，42.5，38.1，37.2，36.8，36.7，34.9，34.6，33.4，26.4(6C)，23.1，19.3，18.8，18.7，18.6，17.8，17.6，14.4，13.5，10.3，-2.9，-3.1，-3.2，-3.6。
b)(5R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧基]-11，17-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7-二羥基-10，12，14，16，18，20-六甲基-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯的制備向250mg(0.95mmol)四甲基銨三乙酰氧基硼氫化物的0.52mL無(wú)水腈溶液中加入0.52mL無(wú)水乙酸并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-29℃，加入50mg(0.453mmol)(7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧基]-11，17-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-7-羥基-10，12，14，16，18，20-六甲基-5-氧代-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯的0.5mL無(wú)水腈溶液。將混合物在-29℃下攪拌18小時(shí)。用1mL的0.5N酒石酸鉀鈉水溶液使反應(yīng)停止，將混合物緩慢升溫至室溫。將混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將水層用CH2Cl2返萃取四次。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到白色固體狀的粗產(chǎn)物；m/z(ESI+)846(100(M+Na+))。
c)6-[(2S，3Z，8Z，11S，12R，13S，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-2，6，12-三羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯基]四氫-(6R)-2H-吡喃-2-酮的制備向(5R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧基]-11，17-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7-二羥基-10，12，14，16，18，20-六甲基-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯(來(lái)自上一步驟b)的粗產(chǎn)物)(50mg，0.452mmol)的THF(56mL)溶液中加入4N HCl(56mL)。將形成的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，加入MeOH(10mL)，將混合物再攪拌24小時(shí)。向溶液中加入EtOAc(50mL)，再在0C下加入NaHCO3至pH＝8。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌。水層用EtOAc(3×30mL)萃取，將合并的萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾、濃縮并通過(guò)HPLC純化(50％CH2Cl2-EtOAc，然后是100％EtOAc)得到目的化合物。
1H NMR(499MHz，CD3CN)，δ6.68(ddd，J＝16.7，10.9，10.5Hz，1H)，6.08(t，J＝11.0，Hz，1H)，5.54(t，J＝10.7Hz，1H)，5.48(t，J＝10.6，1H)，5.38(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，5.25(d，J＝16.8，Hz，1H)，5.15(d，J＝10.1Hz，1H)，5.07(br，CONH22H)，4.98(d，J＝10.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.41(m，1H)，3.14(dd，J＝7.0，3.8Hz，1H)，3.08(m，2H)，2.63(m，1H)，2.50(m，1H)，2.35(t，J＝7.9Hz，1H)，2.30(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.85-1.83(m，1H)，1.63(m，1H)，1.62(m，2H)，1.61(s，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(124.75MHz，CD3CN)，δ172.9，158.7，134.7，134.6，134.4，134.1，133.6，131.5，130.9，118.9，80.2，79.7，77.8，76.4，63.9，45.2，38.9，37.4，36.7，36.5，35.1，34.7，30.5，29.5，23.7，20.1，19.6，18.6，17.8，15.9，9.5；HRMS 572.3564(M+Na+)，計(jì)算值572.3565。
實(shí)施例2環(huán)己基氨基甲酸(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯
a)環(huán)己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯的制備將(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯-1，11-二醇(215mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。向反應(yīng)混合物中加入二乙酸二丁基錫(113mg，0.90mmol)并攪拌5分鐘。然后，向反應(yīng)混合物中滴加異氰酸環(huán)己酯。將形成的混合物攪拌過(guò)夜。除去溶劑。將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理(己烷至10％EtOAc的己烷溶液)得到目的化合物a)，為無(wú)色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.60(m，1H)，6.09(t，J＝7，1H)，5.29-4.94(m，4H)，3.99-3.98(bs，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.52-3.24(m，3H)，2.76-2.53(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.15(t，J＝8，1H)，1.85-1.51(m，6H)，1.27-1.00(m，6H)，0.89-0.62(m，34H)，-0.01--0.11(m，12H)；質(zhì)譜(ESI)，m/z 722，739(m+NH3)。
b)環(huán)己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯的制備將環(huán)己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯(100mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。向反應(yīng)混合物中滴加三氯乙酰基異氰酸酯(40mg，0.21mmol)并攪拌30分鐘。真空除去溶劑，加入甲醇(3mL)，然后加入碳酸鉀(50mg)。將混合物攪拌2小時(shí)。然后除去溶劑。將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理(己烷至10％EtOAc的己烷溶液)得到無(wú)色油狀目的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.63(m，1H)，6.04(t，J＝7，1H)，5.38(m，4H)，4.71(m，3H)，4.05-3.75(m，2H)，3.45(m，3H)，3.00(m，1H)，2.49(m，1H)，2.13(m，6H)，1.72(m，8H)，1.39-1.07(m，6H)，0.98(m，34H)，0.07(m，12H)；質(zhì)譜(ESI)，m/z 765，782(m+NH3)。
c)環(huán)己基氨基甲酸(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯的制備將環(huán)己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯(32mg，0.04mmol)溶解于異丙醇(1mL)。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加入4N HCl(0.75mL)。將混合物溶液攪拌48小時(shí)。將溶劑濃縮至干。將粗產(chǎn)物進(jìn)行HPLC純化得到白色粉末狀的目的化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.59(m，1H)，5.98(t，J＝10.8，1H)，5.30(t，J＝10.4，1H)，5.16(d，J＝16.7，1H)，5.10(m，2H)，4.80(bs，1H)，4.65(m，3H)，4.07(bs，2H)，3.39(m，6H)，2.97(m，1H)，2.54(m，1H)，1.97(m，7H)，1.65(m，5H)，1.30(m，2H)，1.12(m，3H)，0.97(m，12H)，0.83(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ157.65，156.73，134.27，134.01，132.58，130.36，130.18，118.27，79.24，78.41，75.85，67.31，50.39，37.72，36.67，36.22，35.92，35.22，33.79，33.17，25.87，25.21，23.64，17.71，16.51，15.59，13.73，9.51。HRMS計(jì)算值C30H52N2O6Na(M+Na)+559.3723，實(shí)測(cè)值559.3723。
實(shí)施例3(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-4，6，8，10，12，14-六甲基-1-苯氧基-2，7，15，17-十八碳四烯-5，1 1，13-三醇-13-氨基甲酸酯a)(3Z，5S，7S，7R，8R，9S，11Z，13S，14S，15S，16Z)-8，14-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-18-苯氧基-1，3，11，16-十八碳四烯-6-醇氨基甲酸酯的制備在N2及-78℃下，將Ph3P(118mg，0.452mmol)的THF溶液用DEAD(78mg，0.452mmol)處理。10分鐘后，加入PhOH和(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-5，11-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4，6，8，10，12，14-六甲基-2，7，15，17-十八碳四烯-1，13-二醇-13-氨基甲酸酯。將溶液在2小時(shí)內(nèi)升溫至23℃并攪拌12小時(shí)。真空除去THF，加入EtOAc(20mL)。將有機(jī)溶液用H2O(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。水層用Et2O(3×20mL)萃取，將合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)色譜處理(SiO2，0-30％EtOAc-己烷梯度洗脫)得到目的化合物。13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ159.0，157.2，136.3，133.6，132.9，132.2，130.8，130.0，129.8，129.6，124.5，120.8，115.5，114.8，81.1，79.1，77.4，64.4，38.2，37.4，37.2，36.3，35.1，34.6，26.4，23.1，19.2，18.8，18.7，18.4，17.7，14.0，10.3，-3.0，-3.1，-3.3，-3.4；HRMS ESI m/z 536.3354(M+Na+，C31H47O5NNa，計(jì)算值536.3351)。
b)(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-4，6，8，10，12，14-六甲基-1-苯氧基-2，7，15，17-十八碳四烯-5，11，13-三醇-13-氨基甲酸酯的制備向(3Z，5S，6S，7R，8R，9S，11Z，13S，14S，15S，16Z)-8，14-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-18-苯氧基-1，3，11，16-十八碳四烯-6-醇氨基甲酸酯(140mg，0.19mmol，1當(dāng)量)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(15.5mL，15mL MeOH+0.5mL 12N HCl)。將形成的溶液在23℃下攪拌36小時(shí)。在0℃加入固體NaHCO3調(diào)節(jié)pH至8。將溶液真空干燥，將殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)中，用硅藻土過(guò)濾。進(jìn)行色譜處理(SiO2，50％CH2Cl2-EtOAc，然后100％EtOAc)，得到白色固體狀目的化合物Rf＝0.6(SiO2，EtOAc)；[α]25D+66.215°(c 1.1，CH2Cl2)；HRMS ESI m/z 536.3354(M+Na+，C31H47O5NNa計(jì)算值536.3351)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.28(m，2H)，6.95(t，J＝7.32Hz，1H)，6.90(m，3H)，6.60(ddd，J＝16.8，10.6，10.6Hz，1H)，6.03(t，J＝10.92Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.69(t，J＝11.1Hz，1H)，5.35(t，J＝10.2Hz，1H)，5.22(d，J＝16.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.1，10.1Hz，2H)，4.72(dd，J＝7.17，4.73Hz，1H)，4.51(d，J＝5.95Hz，2H)，4.48(br s，2H)，3.23(m，2H)，3.04-2.95(m，1H)，2.67(m，1H)，2.51(m，1H)，1.99-1.84(m，3H)，1.80(dd，J＝12.21，8.24Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.61(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H)，0.97(d，J＝2.14Hz，3H)，0.96(d，J＝2.14Hz，3H)，0.80(d，J＝2.14Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ158.7，156.9，135.3，133.7，132.2，129.9，129.5，125.6，120.8，117.9，114.7，79.4，78.9，76.4，64.1，37.0，36.0，35.8，34.7，33.0，23.1，18.4，17.4，16.5，13.84，8.7。
實(shí)施例4(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-二羥基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基2，7，15，17-十八碳四烯酰胺a)(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-5，11-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-13-羥基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基-2，7，15，17-十八碳四烯酰胺的制備在2分鐘內(nèi)，向-20℃下的雙(2，2，2-三氟乙基)(N-甲基-N-苯基胺羰基甲基)膦酸酯(269mg，0.674mmol，2.67當(dāng)量)和18-冠-6(134mg，0.506mmol，2當(dāng)量)的甲苯(10mL)溶液中加入KHMDS(1.35mL，0.5M甲苯溶液，0.674mmol，2.67當(dāng)量)。將溶液升溫至0℃(10分鐘)然后再冷卻至-20℃。向該溶液中滴加(2R，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯醛(150mg，0.253mmol，1當(dāng)量)的甲苯溶液。將溶液在在0℃下攪拌(3小時(shí))，用飽和NH4Cl(10mL)停止反應(yīng)，水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，干燥(MgSO4)并濃縮成油。進(jìn)行色譜處理(SiO2，10％EtOAc-己烷)得到無(wú)色油狀的目的化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ166.3，148.6，144.4，135.0，132.34，132.27，131.11，131.06，129.58，127.38，127.31，119.25，118.52，80.85，78.87，76.37，60.53，38.05，37.59，37.53，37.14，36.48，36.06，35.15，26.34，23.44，18.59，18.39，17.53，17.31，13.66，9.67，-3.26，-3.42(2C)，-3.71。
b)(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基-2，7，15，17-十八碳四烯酰胺的制備在23℃下，將(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-5，11-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-13-羥基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基-2，7，15，17-十八碳四烯酰胺(110mg，0.152mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(2mL)溶液用三氯乙?；惽杷狨?43mg，0.228mmol，1.5當(dāng)量)處理(20分鐘)。將溶液濃縮，將殘余物溶解于CH3OH(2mL)。向溶液中加入K2CO3(0.1g)并將混合物在23℃下攪拌(2小時(shí))。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物溶解于Et2O(5mL)。將有機(jī)溶液用H2O(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。水層用Et2O(3×5mL)萃取，將合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行色譜處理(SiO2，30-50％EtOAc-己烷梯度洗脫)得到目的化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ166.3，157.2，148.6，144.4，135.8，132.21，132.15，130.92，129.89，129.50，127.30，127.21，119.24，118.04，80.67，78.88，76.81，60.49，37.92，37.58，37.15，37.07，35.92，35.34，34.59，26.28，23.02，18.58，18.52，17.98，17.63，17.55，13.79，10.32，-3.37，-3.45，-3.52，-3.84。
c)(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-二羥基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基2，7，15，17-十八碳四烯酰胺的制備向(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基-2，7，15，17-十八碳四烯酰胺(70mg，0.091mmol，1當(dāng)量)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(15.5mL，15mL MeOH+0.5mL 12NHCl)。將形成的溶液在23℃下攪拌(36小時(shí))。在0℃下加入固體NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至8。將溶液真空干燥，將殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)并用硅藻土過(guò)濾。進(jìn)行HPLC純化得到白色固體狀的目的化合物[α]25D＝+225.738°(c 0.25，CH2Cl2)；HRMS ESI m/z 541.3588(M+H+，C32H50O5N2計(jì)算值541.3641)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，2H)，6.62(ddd，J＝17.0，10.6，10.4Hz，1H)，6.02(t，J＝10.8Hz，1H)，5.75(t，J＝11.3Hz，1H)，5.67(d，J＝11.4Hz，1H)，5.38(m，2H)，5.18(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(d，J＝10.1Hz，1H)，4.70(m，3H)，3.41(m，1H)，3.35(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19(m，1H)，3.01(m，1H)，2.71(m，1H)，2.43(d，J＝5.5Hz，1H)，2.15(dd，J＝12.7，6.9Hz，1H)，1.98-1.91(m，2H)，1.80(dd，J＝12.9，7.8Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.02(d，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝2.3Hz，6H)，0.99(d，J＝2.1Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。
實(shí)施例5N-[(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺的合成a)(3Z，5S，6S，7R，8R，9S，11Z，13S，14R，15S)-8，14-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-16-(甲基氨基)-1，3，11-十六碳三烯-6-醇的制備在23℃下，向攪拌中的甲基胺的THF溶液(2M，1.01mL，4當(dāng)量，2.02mmol)中加入(2R，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯醛(300mg，0.505mmol，1當(dāng)量)的THF(10mL)溶液。在攪拌20分鐘后，加入NaBHAc3，隨后加入1滴AcOH。將溶液再攪拌2小時(shí)，用EtOAc(10mL)稀釋，用飽和Na2CO3水溶液(2×5mL)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜純化(硅膠，梯度10-30％MeOH/EtOAc)得到無(wú)色油狀的目的化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ135.31，132.56，132.5，131.49，131.27，118.74，80.54，79.25，76.45，55.03，38.52，38.29，37.06，36.85，36.75，36.67，35.32，26.64(3C)，26.58(3C)，23.89，18.90，18.81，17.91，17.65，13.83，9.97，9.92，-2.87，-3.09，-3.26，-3.46；HRMSESI m/z 610.5070(M+H+)，計(jì)算值610.5051。
b)N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺的制備在0℃下，將環(huán)己烷乙酸(30.2mg，0.222mmol)和BOP(131mg，0.296mmol)的DMF(2mL)溶液滴加至攪拌中的(3Z，5S，6S，7R，8R，9S，11Z，13S，14R，15S)-8，14-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，1l，13，15-六甲基-16-(甲基氨基)-1，3，11-十六碳三烯-6-醇(90mg，0.148mmol)和DIEA(77μL，0.444mmol)的DMF(3mL)溶液中。將溶液升溫至23℃，再攪拌l小時(shí)。真空除去DMF，將殘余物溶解于EtOAc(10mL)。將有機(jī)溶液用H2O(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。水層用Et2O(3×20mL)萃取，將合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行色譜處理(SiO2，0-30％EtOAc-己烷梯度洗脫)得到目的化合物。HRMSESI m/z 734.5906(M+H+)，計(jì)算值734.5939。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.62(ddd，J＝16.7，10.9，10.5Hz，1H)，6.14(t，J＝10.9Hz，1H)，5.32(t，J＝10.2Hz，1H)，5.24(d，J＝16.9，Hz，1H)，5.15(d，J＝9.8Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.32(m，2H)，2.81(m，1H)，2.80(s，3H)，2.61(m，1H)，2.52(m，1H)，2.37(m，1H)，2.20(m，1H)，2.03(d，J＝5.3Hz，1H)，1.65-1.95(m，9H)；1.59(m，4H)，1.15(m，5H)，1.05(m，2H)，1.00-0.94(m，9H)，0.93(s，9H)，0.90(s，9H)，0.74(d，J＝6.7，3H)，0.10-0.00(m，12H)。
c)N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺的制備在23℃下，將N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺(70mg，0.096mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液用三氯乙?；惽杷狨?27.2g，0.145mmol，1.5當(dāng)量)處理(20分鐘)。將溶液濃縮，將殘余物溶解于CH3OH(2.0mL)。向溶液中加入K2CO3(10mg)并將混合物在23℃下攪拌(2小時(shí))。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物溶解于Et2O(10mL)。將有機(jī)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。進(jìn)行色譜處理(SiO2，0-30％EtOAc-己烷梯度洗脫)得到目的化合物HRMS ESI m/z777.5984(M+H+，C44H85O5N2Si2計(jì)算值777.5997)。
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)，δ173.04，157.15，133.86，133.00，132.23，130.11，129.83，118.16，80.58，78.57，77.16，50.50，40.92，38.28，37.03，36.97，36.14，35.38，34.75，34.54 33.63，33.54，33.11，26.49，26.38(6C)，23.13，19.24，18.71，18.68，18.62，18.58，17.59，15.23，13.66，10.26，-3.22，-3.26，-3.44，-3.61。
d)N-[(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺的制備向N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺(70mg，0.452mmol，1當(dāng)量)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(15.5mL，15mL MeOH+0.5mL 12NHCl)。將形成的溶液在23℃下攪拌(36小時(shí))。在0℃下，通過(guò)加入固體NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至8。將溶液濃縮，將殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。進(jìn)行色譜處理(SiO2，50％CH2Cl2-EtOAc，然后是100％EtOAc)得到白色固體狀目的化合物[α]25D+35.93°(c 1.88，CH2Cl2)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.62(ddd，J＝15.9，10.7，10.4Hz，1H)，6.02(t，J＝10.8Hz，1H)，5.36(t，J＝10.4Hz，1H)，5.22(d，J＝7.0，1H)，5.20(d，J＝15.1Hz，1H)，5.10(d，J＝10.1，Hz，1H)，4.72(m，3H)，3.91(br，1H)，3.74(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.3(m，2H)，3.15(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.99(m，1H)，2.55(m，1H)，2.31(br s，1H)，2.20(dd，J＝6.8，3.3Hz，1H)，2.01-1.60(m，15H)，1.26(m，3H)，1.14(m，1H)，1.02-0.8(m，18H)；HRMS ESI m/z 549.4282(M+H+)，計(jì)算值549.4267。
實(shí)施例6(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯的合成a)(3-環(huán)戊基-2-氧代丙基)-雙(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯的制備在-20℃下，用5分鐘的時(shí)間將六甲基二硅氮烷(13.24mL，62.74mmol，2.3當(dāng)量)滴加至n-BuLi(37.5mL，60mmol，1.6M，2.2當(dāng)量)和THF(50mL)的溶液中。將溶液升溫至0℃并攪拌20分鐘。然后將溶液冷卻至-100℃并在10分鐘內(nèi)滴加預(yù)冷卻的(-78℃)環(huán)戊基乙酰氯(4g，27.28mmol，1當(dāng)量)和雙(2，2，2-三氟乙基)甲基膦酸酯(7.09g，27.28mmol，1當(dāng)量)的THF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-100℃下再攪拌20分鐘并在-30℃下貯藏過(guò)夜。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入攪拌中的50mL 2N HCl和等體積的冰及100mLCH2Cl2的混合物中。分離出有機(jī)層，水層用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，干燥(Na2SO4)并濃縮成油。進(jìn)行色譜處理(SiO2，5％EtOAc-己烷)得到無(wú)色油狀的(3-環(huán)戊基-2-氧代丙基)-雙(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ4.26(m，4H)，3.18(d，J＝21.5Hz，2H)，3.07(d，J＝7.1Hz，2H)，2.04(m，1H)，1.65(m，9H)，1.40(m，4H)，0.90(m，2H)。b)(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-14-羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮的制備在2分鐘內(nèi)，向-20℃下的(3-環(huán)戊基-2-氧代丙基)-雙(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯(0.654g，1.768mmol，2.1當(dāng)量)和18-冠-6(0.445g，1.684mmol，2當(dāng)量)的甲苯(10mL)溶液中加入KHMDS(3.54mL，0.5M的甲苯溶液，1.768mmol，2.1當(dāng)量)。將溶液升溫至0℃(10分鐘)然后再冷卻至-20℃。向該溶液中滴加(2R，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯醛(0.5g，0.842mmol，1當(dāng)量)的甲苯溶液。將溶液在0℃下攪拌(3小時(shí))，用飽和NH4Cl(10mL)停止反應(yīng)，水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，干燥(MgSO4)并濃縮成油。進(jìn)行色譜處理(SiO2，10％EtOAc-己烷)得到無(wú)色油狀的(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-14-羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ201.05，150.59，134.80，132.77，132.23，131.13，130.67，125.85，118.61，80.78，78.90，76.53，50.72，38.15，37.86，36.40，36.30，35.96，35.00，32.81，32.77，26.38(6C)，25.11，23.28，18.63，18.20，18.15，17.42，13.78，9.61，-3.22，-3.26，-3.36，-3.55；HRMS ESI m/z 703.5664(M+H+，C42H79O4Si2計(jì)算值704.2675)。
c)(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮的制備在23℃下，將(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-14-羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮(420mg，0.60mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氯乙酰基異氰酸酯(135mg，0.72mmol，1.2當(dāng)量)處理(20分鐘)。將溶液濃縮，將殘余物溶解于CH3OH(10mL)。向溶液中加入K2CO3(0.2g)，將混合物在23℃下攪拌(3小時(shí))。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物溶解于Et2O(20mL)。將有機(jī)溶液用H2O(1×10mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。水層用Et2O(3×10mL)萃取，將合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行色譜處理(SiO2，30-50％ EtOAc-己烷梯度洗脫)得到(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ201.04，157.16，150.66，133.64，132.66，132.22，130.63，130.12，125.84，118.23，80.67，79.08，76.97，50.74，38.03，37.94，37.77，35.99，35.41，34.55，32.84，32.81，26.40(6C)，25.15，23.04，18.71，18.65，18.24，18.07，17.73，14.24，10.27，-3.26，-3.55；HRMS ESI m/z 746.5551(M+H+，C43H80O5NSi2計(jì)算值746.5575)。
d)(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，14-二醇-14-氨基甲酸酯的制備在-78℃下，將(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮(190mg，0.255mmol，1當(dāng)量)的甲苯(2.0mL)溶液用(R)-1-丁基四氫-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯(1.27mL，0.255mmol，1.0當(dāng)量)和兒茶酚硼烷(215mg，1.79mmol，7當(dāng)量)處理(20分鐘)。在3小時(shí)內(nèi)將溶液升溫至-20℃后，在0℃下加入CH2Cl2(5mL)和1N HCl(5mL)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將有機(jī)溶液用Na2CO3(1×5mL)和鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行色譜處理(SiO2，30-50％EtOAc-己烷梯度洗脫)得到(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，14-二醇-14-氨基甲酸酯。
13C NMR(125MHz，MeOD3)，δ157.5，1345.5，133.8，132.5，131.6，130.3，121.1，118.4，115.7，80.9，79.3，77.3，68.0，44.4，38.3，37.5，36.8，36.6，35.4，34.8，33.7，32.9 26.6(18H)，25.5，23.3，19.6，18.9，17.8，17.5，14.3，10.4，-2.7，-3.0，-3.5；HRMS ESI m/z 770.5456(M+Na+，C43H81O5NSi2計(jì)算值770.5551)。
e)(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯的制備在室溫下，將(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-6，12-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，14-二醇-14-氨基甲酸酯(500mg，0.67mmol)的MeOH(120mL)溶液用4N HCl(20mL)處理20分鐘。在將溶液攪拌16小時(shí)后，在0℃下加入EtOAc(200mL)和Na2CO3至pH＝7。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行HPLC純化(對(duì)稱C18，30-95％H2O-MeCN梯度洗脫)得到(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯[α]+35.808 C＝1.4/MeOH。
1H NMR(500MHz，MeOD3)，δ6.69(ddd，J＝16.7，10.8，10.6Hz，1H)，6.03(t，J＝11.2Hz，1H)，5.44(t，J＝10.6Hz，1H)，5.38(d，J＝8.4Hz，2H)，5.21(d，J＝16.8Hz，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，2H)，4.77(t，J＝6.6Hz，1H)，4.57(br，2H)，4.31(m，1H)，3.23(t，J＝6.0Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.09(t，J＝5.7Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.50(m，1H)，2.00(t，J＝12.6Hz，1H)，1.89-1.73(m，3H)，1.65(s，3H)，1.60-1.52(m，2H)，1.36(m，1H)，1.12(m，1H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝3.7Hz，3H)，0.96(d，J＝3.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79(d，J＝6.6Hz，3H)；HRMS ESI m/z 520.4008(M+H+，C31H54O5N計(jì)算值520.4002)。
實(shí)施例7(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-異丙基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯的合成以與實(shí)施例6中對(duì)(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯所述相同的方式制備(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-異丙基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯，所不同的是用(3-異丙基-2-氧代丙基)-雙(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯代替(3-環(huán)戊基-2-氧代丙基)-雙(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.62(ddd，J＝16.7，10.8，10.6Hz，1H)，6.04(t，J＝11.0Hz，1H)，5.53-5.32(m，3H)，5.23(d，J＝15Hz，1H)，5.18(d，J＝9.1Hz，1H)，5.13(d，J＝10.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝6.8，4.9Hz，1H)，4.61(br，2H)，4.45(m，1H)，3.29(t，J＝5.3Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.8，4.9Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.77(m，1H)，2.59(m，1H)，1.94-1.73(m，5H)，1.64(s，3H)，1.51(m，1H)，1.25(m，1H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.93(s，1H)，0.84(d，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ157.3，134.4，134.0，133.7，133.5，132.3，130.1，129.9，118.2，79.2，79.0，76.2，66.6，47.0，37.3，35.9，35.8.35.1，34.9，33.3，24.6，23.8，23.7，23.4，22.3，18.7，17.6，15.6，14.3，8.8；HRMS ESI m/z 516.3654(M+Na+，C29H51O5NNa計(jì)算值516.3665)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中，A為H、(C1-6)烷基、(C1-6)羥基烷基、-(CH2)qCH(CO2R1)R4、 或 B為-CH2CH(OR1)-、-CH2CH(OC(O)R1)-、-OCH(R4)-、-N(R1)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C為-C(R4)＝C(R4)-、-OCH(R4)-、-N(R1)CH2-、-N(R1)C(O)-或-CH2CH2-；D為-CH＝C(R4)CH2-；E為-CH(R4)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4)R5、-CH(R4)CH＝CHR1、-CH(R4)CH＝CHC(O)OR5、-CH(R4)CH＝CHC(O)N(R4)R1、-CH(R4)CH2OR5或Ar；F為H、-C(O)N(R1)2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2或-C(O)NHCH2(CH2)n-4-嗎啉代；R1為H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-Ar或Ar；Ar為芳環(huán)或雜芳環(huán)，選自 和 R2和R3彼此獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6)烷基、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4為H或(C1-6)烷基；R5為(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-Ar或Ar；m為0或1；n為1或2；且q為0-6；條件是，當(dāng)A為Ar或 時(shí)，其中，R4a和R5a均為(C1-6)烷基，則或者B不能是-CH2CH(OH)-或-CH2C(O)-，或者C不能是-CH＝CH-，或者D不能是-CH＝C(CH3)CH2-，或者E不能是-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2，或者F不能是-C(O)NH2，并且，條件是，當(dāng)A為如下基團(tuán)時(shí) 或 則B不能是-OCH(R4)-或-N(R1)C(O)-，并且，當(dāng)B為-CH2CH(OH)-或-OCH(R4)-時(shí)，則C不能是-OCH(R4)-、-N(R1)CH2-或-N(R1)C(O)-，并且，進(jìn)一步的條件是，式I化合物不是下式的化合物 和 或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ia化合物 其中，A’為H、(C1-6)烷基， 或 B’為-CH2CH(OR1’)-、-CH2CH(OC(O)R1’)-、-OCH2-、-N(R1’)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C’為-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1’)CH2-、-N(R1’)C(O)-或-CH2CH2-；D’為-CH＝C(R4’)CH2-；E’為-CH(R4’)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4’)R5’、-CH(R4’)CH＝CHR1’、-CH(R4’)CH＝CHC(O)OR5’、-CH(R4’)CH＝CHC(O)N(R4’)R1’、-CH(R4’)CH2OR5’或Ar’；F’為H、-C(O)N(R1’)2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2或-C(O)NHCH2(CH2)n-4-嗎啉代；R1’為H、(C1-3)烷基、(C1-3)烷基-Ar’或Ar’；Ar’選自 和 R2’和R3’彼此獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、OH、O(C1-3)烷基、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4’為H或(C1-3)烷基；R5’為(C1-6)烷基、(C1-3)烷基-Ar’或Ar’；m為0或1；且n為1或2；條件是，當(dāng)A’為Ar’或 時(shí)，其中，R4a’為(C1-3)烷基且R5a’為(C1-6)烷基，則或者B’不能是-CH2CH(OH)-或-CH2C(O)-，或者C’不能是-CH＝CH-，或者D’不能是-CH＝C(CH3)CH2-，或者E’不能是-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2，或者F’不能是-C(O)NH2，并且，條件是，當(dāng)A’為如下基團(tuán)時(shí) 或 則B’不能是-OCH2-或-N(R1’)C(O)-，并且，當(dāng)B’為-CH2CH(OH)-或-OCH2-時(shí)，則C’不能是-OCH2-、-N(R1’)CH2-或-N(R1’)C(O)-，并且，進(jìn)一步的條件是，式Ia化合物不是下式的化合物 和 或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式Ib化合物 其中，A”為H、(C1-6)烷基， 或 B”為-CH2CH(OR1”)-、-CH2CH(OC(O)R1”)-、-OCH2-、-N(R1”)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C”為-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1”)CH2-、-N(R1”)C(O)-或-CH2CH2-；D”為-CH＝C(R4”)CH2-；E”為-CH(R4”)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4”)R5”、-CH(R4”)CH＝CHR1”、-CH(R4”)CH＝CHC(O)OR5”、-CH(R4”)CH＝CHC(O)N(R4”)R1”、-CH(R4”)CH2OR5”或Ar”；R1”為H、(C1-3)烷基、CH2-Ar”或Ar”；Ar”選自 和 R2”和R3”彼此獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、OH、OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4”為H或CH3；R5”為(C1-6)烷基、-CH2-Ar”或Ar”；m為0或1；且n為1或2；條件是，當(dāng)A”為Ar”或 時(shí)，其中，R4a”為CH3且R5a”為(C1-6)烷基，則或者B”不能是-CH2CH(OH)-或-CH2C(O)-，或者C”不能是-CH＝CH-，或者D”不能是-CH＝C(CH3)CH2-，或者E”不能是-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2，或者F”不能是-C(O)NH2，并且，條件是，當(dāng)A”為如下基團(tuán)時(shí) 或 則B”不能是-OCH2-或-N(R1”)C(O)-，并且，當(dāng)B”為-CH2CH(OH)-或-OCH2-時(shí)，則C”不能是-OCH2-、-N(R1”)CH2-或-N(R1”)C(O)-，并且，進(jìn)一步的條件是，式Ib的化合物不是下式的化合物 和 或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式Ic化合物 其中，A_為H、(C1-6)烷基， 或 B_為-CH2CH(OR1_)-、-CH2CH(OC(O)R1_)-、-OCH2-、-N(R1_)C(O)-、-CH2C(O)-或-CH2CH2-；C_為-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1_)CH2-、-N(R1_)C(O)-或-CH2CH2-；E_為-CH(R4_)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4_)R5_、-CH(R4_)CH＝CHR1_、-CH(R4_)CH＝CHC(O)OR5_、-CH(R4_)CH＝CHC(O)N(R4_)R1_、-CH(R4_)CH2OR5_或Ar_；R1_為H、-CH3、CH2-Ar_或Ar_；Ar_選自 和 R2_和R3_彼此獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基、OH、OCH3、OCH2CO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-嗎啉代、F、Cl、Br或CF3；R4_如前所定義；R5_為(C1-6)烷基、-CH2-Ar_或Ar_；m為0或1；且n為1或2；條件是，當(dāng)A_為Ar_或 時(shí)，其中，R4a”如權(quán)利要求3所定義并且R5a_為(C1-6)烷基，則或者B_不能是-CH2CH(OH)-或-CH2C(O)-，或者C_不能是-CH＝CH-，或者D_不能是-CH＝C(CH3)CH2-，或者E_不能是-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2，或者F_不能是-C(O)NH2，并且，條件是，當(dāng)A_為如下基團(tuán)時(shí) 或 則B_不能是-OCH2-或-N(R1_)C(O)-，并且，當(dāng)B_為-CH2CH(OH)-或-OCH2-時(shí)，則C_不能是-OCH2-、-N(R1_)CH2-或-N(R1_)C(O)-，并且，進(jìn)一步的條件是，式Ic的化合物不是下式化合物或者當(dāng)可能時(shí)，其酸或堿加成鹽。
和
5.一種化合物，其選自6-[14-[(氨基羰基)氧基]-2，6，12-三羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯基]四氫-(6R)-2H-吡喃-2-酮，環(huán)己基氨基甲酸11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯，4，6，8，10，12，14-六甲基-1-苯氧基-2，7，15，17-十八碳四烯-5，11，13-三醇-13-氨基甲酸酯，13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-二羥基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基2，7，15，17-十八碳四烯酰胺，N-11-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，9-二-羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺，1-環(huán)戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯，和1-異丙基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯，或其可藥用酸或堿加成鹽。
6.一種化合物，其選自6-[(2S，3Z，8Z，11S，12R，13S，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-2，6，12-三羥基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯基]四氫-(6R)-2H-吡喃-2-酮，環(huán)己基氨基甲酸(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯，(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-4，6，8，10，12，14-六甲基-1-苯氧基-2，7，15，17-十八碳四烯-5，11，13-三醇-13-氨基甲酸酯，(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-二羥基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基2，7，15，17-十八碳四烯酰胺，N-[(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，9-二羥基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-環(huán)己烷乙酰胺，(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-環(huán)戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯，和(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-異丙基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯，或其可藥用酸或堿加成鹽。
7.一種藥物組合物，其包含可藥用載體或稀釋劑以及治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽。
8.用于治療人或動(dòng)物體的方法的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽在生產(chǎn)用于治療腫瘤疾病的藥物制劑中的用途。
10.一種治療腫瘤的方法，包括向需要進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或當(dāng)可能時(shí)其可藥用的酸或堿加成鹽。
11.式Id化合物或當(dāng)可能時(shí)其酸或堿加成鹽的制備方法 其中，A具有權(quán)利要求1中關(guān)于式I化合物所定義的含義，其特征在于，在第一步中，使式II的碘化物 其中，PMB代表對(duì)甲氧基芐基并且TES是指三乙基甲硅烷基，在Pd介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)中與式(III)的乙烯基碘反應(yīng) 其中，PMB代表對(duì)甲氧基芐基并且A具有權(quán)利要求1中關(guān)于式I化合物所定義的含義，在第二步中，在質(zhì)子酸的存在下從獲得的偶聯(lián)產(chǎn)物中水解掉TES保護(hù)基團(tuán)，得到含一個(gè)游離羥基的中間體，在第三步中，通過(guò)與異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)將游離羥基轉(zhuǎn)化成氨基甲酰氧基，并且在最后一步中，通過(guò)氧化水解除去PMB保護(hù)基團(tuán)得到式Id化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的取代的聚酮化合物，其中，A、B、C、D、E、F和m如說(shuō)明書(shū)中所定義，本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療腫瘤中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/366GK1538964SQ02815499
公開(kāi)日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月6日
發(fā)明者F·R·小欣德, K·W·貝爾, T·M·拉姆齊, M·L·薩比奧, F R 小欣德, 拉姆齊, 薩比奧, 貝爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司