方法及催化劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及將芳族硝基化合物以及雜芳族硝基化合物催化氫化成相應胺的方法。 其進一步涉及含有鉬和磷的改性的載體負載的鉑催化劑。
【背景技術】
[0002] 芳族硝基化合物和雜芳族硝基化合物的還原反應提供了相應胺的重要的合成路 線。然而，該反應經(jīng)過幾個中間體進行且有時難以獲得完全的還原。尤其是由于羥胺中間 體相對穩(wěn)定并可在反應混合物中聚積，所以羥胺中間體通常引起問題。當通過催化氫化進 行所述還原反應時，諸如鹵原子或包含碳-碳多重鍵的基團或含硫的基團（例如硫醚基團） 的其它可還原取代基可引起不需要的副反應（例如碳-碳多重鍵的氫解反應或氫化反應） 或抑制作用（"催化劑中毒"），這導致形成不需要的副產(chǎn)物、不理想的收率或需要浪費大量 的催化劑。

【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的一個目的是提供選擇還原芳族硝基化合物和雜芳族硝基化合物成相應胺的 方法，所述方法甚至在鹵素或含氧或含硫的取代基存在下獲得良好的收率，無需劇烈反應 條件或不合理的大量的催化劑。
[0003] 根據(jù)本發(fā)明，該目的已通過本文所述的方法和催化劑實現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)通過用鉬化合 物和磷化合物改性載體負載的鉑催化劑可實質上提高所述載體負載的鉑催化劑在將芳族 硝基化合物或雜芳族硝基化合物催化氫化為相應胺中的性能，其中所述磷化合物具有低于 +5的氧化態(tài)。
[0004] 尤其，本發(fā)明提供在包含負載在載體上的元素鉑的鉑催化劑存在下將芳族硝基化 合物或雜芳族硝基化合物催化氫化成相應胺的方法，其特征在于所述鉑催化劑已被鉬化合 物和磷化合物改性，其中所述磷具有低于+5的氧化態(tài)。
[0005] 尤其，所述磷化合物是次磷酸或其鹽或反應產(chǎn)物，所述鉬化合物是原鉬酸鹽或其 反應產(chǎn)物（例如，原鉬酸銨或原鉬酸鋅或其反應產(chǎn)物）。
[0006] 尤其，本發(fā)明提供一種方法，其中所述芳族硝基化合物或雜芳族硝基化合物被選 自鹵原子和含氧或含硫的基團；尤其，選自鹵原子和含硫的基團的一個或多個取代基取代。
[0007] 尤其，本發(fā)明涉及制備5-氨基嘧啶的方法，所述5-氨基嘧啶是藥物學上有活性的 三唑并[4, 5-d]嘧啶環(huán)戊烷制備中的有用中間體。
[0008] 化合物[lS_(la，2a，30 (15*，2砂)，50)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基）-環(huán)丙 基]氨基]-5-(丙基硫代）-3Η-1，2, 3-三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基）-5-(2-羥基乙氧 基）-1,2-環(huán)丙二醇（化合物A)以及類似的這種化合物在WO 00/34283和WO 99/05143中 公開為藥物學上有活性的P2T(現(xiàn)在通常被稱為P2Y12)受體拮抗劑。除其它以外，這種拮抗 劑可被用作為血小板激活、聚集或脫粒的抑制劑。
[0009] 化合物A 式⑴化合物（參見下文）在化合物A和其類似物的制備中是有用的（參見WO 01/92263的實施例3)。
[0010] 尤其，本發(fā)明提供制備式（I)化合物的方法：
其中X是鹵素；Y是ZR^Z是氧和硫；且R 1是C i_6烷基、C i_6鹵代烷基或C 3_7環(huán)烷基；所 述方法包括在本發(fā)明的載體負載的鉑催化劑存在下在式（II)硝基化合物的適當?shù)娜軇┲?氫化。
[0011]
尤其，本發(fā)明的式（II)化合物是4, 6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代）-嘧啶（又稱為 4, 6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫烷基）嘧啶）。
[0012] 本發(fā)明的改性的催化劑可以容易地制備和活化。因此在使用前新鮮制備它們從而 確保最大活性是可能的。本發(fā)明的方法可用于氫化單硝基化合物和具有兩個或多個硝基的 化合物。
[0013] 在一個優(yōu)選實施方式中，所述磷化合物是次磷酸（H3PO2)或其鹽，例如次磷酸鈉或 次磷酸鈣，或所述酸或鹽的反應產(chǎn)物。術語"反應產(chǎn)物"應被理解為所述酸或鹽與所述鉑催 化劑或鉬化合物，與氫，或與芳族硝基化合物或雜芳族硝基化合物或其氫化產(chǎn)物的化學反 應產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
[0014] 在另一優(yōu)選實施方式中，所述鉬化合物是原鉬酸鹽或二鉬酸鹽（即，包含有 MoOf或Mo2O^ I陰離子的鹽），多鉬酸鹽（例如含有Mo7Qg陰離子的鹽），或其反應產(chǎn) 物。術語"反應產(chǎn)物"應被理解為所述鉬酸鹽與所述鉑催化劑或所述磷化合物，與氫，或與 芳族硝基化合物或雜芳族硝基化合物或其氫化產(chǎn)物的化學反應產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
[0015] 特別優(yōu)選的是原鉬酸鹽，尤其是原鉬酸銨（(NH4)2MoO 4)或原鉬酸鋅（ZnMoO4)。
[0016] 所述鉑催化劑的載體可以是任何通常的載體，包括但不限于氧化鋁、二氧化硅和 炭（活性炭），優(yōu)選為炭。
[0017] 本發(fā)明的方法尤其適于硝基化合物的氫化，所述硝基化合物被選自鹵原子和諸如 烷基硫代（烷基硫烷基、硫醚）基團的含硫基團的一個或多個取代基取代。所述取代基不 會通過引起不需要的副反應或催化劑中毒干擾硝基的還原反應。
[0018] 更優(yōu)選的是，所述方法被用于諸如硝基吡啶類或硝基嘧啶類（特別優(yōu)選后者）的 雜芳族硝基化合物的氫化。
[0019] 特別優(yōu)選的雜芳族硝基化合物是4, 6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫烷基）嘧啶，其 可被還原為5-氨基-4, 6-二氯_2_(丙基硫烷基）喃啶。
[0020] 通過用次磷酸或其鹽和原鉬酸鹽的水溶液處理載體負載的鉑催化劑，可獲得包含 有鉬和磷化合物的改性的載體負載的鉑催化劑，其中所述磷具有低于+5的氧化態(tài)。
[0021] 所述鉬/鉑摩爾比有利地在1:1至100:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1:1至10:1的范圍內(nèi)， 且最優(yōu)選在1:1至5:1的范圍內(nèi)，而所述磷/鉬摩爾比有利地在1:1至100:1的范圍內(nèi)，優(yōu) 選在1:1至10:1的范圍內(nèi)，且最優(yōu)選在1:1至5:1的范圍內(nèi)。
[0022] 式（II)化合物的氫化反應的適當溶劑是水、CV6脂肪醇（例如乙醇和異丙基醇）、 醚（例如二（Cp6烷基）醚，例如乙醚或甲基-叔丁基醚；或環(huán)醚例如四氫呋喃）、酯（例如 乙酸乙酯）或烴溶劑（例如芳族烴，例如苯、甲苯或二甲苯）。也可采用這類溶劑的適當混 合物。
[0023] 在另一方面，式（II)化合物的氫化反應在10至90°C的溫度下進行。
[0024] 在另一方面，式（II)化合物的氫化反應在1至IObar的壓力下進行。
【具體實施方式】
[0025] 以下的非限制性實施例將進一步說明本發(fā)明及其優(yōu)選實施方式。
[0026] 實施例1 :制各催化劑 向4. 6g商購的鉑炭催化劑（5% Pt，Engelhard型18,40. 5% (濕重），批次#12410) 在水（38g)中的漿液中加入次磷酸（50%，0.44g，3.4mmol)的水溶液，并在20°C攪拌15分 鐘。然后向所