安塞曲匹的制備方法
【專利摘要】式(I)的化合物的制備方法，它包括：1)由2-氯-5-三氟甲基-苯胺(II)與(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(III)進(jìn)行反應(yīng)，獲得2-(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苯胺(通式IV)；2)由通式(IV)化合物與亞硝酸叔丁酯、乙醛和堿進(jìn)行反應(yīng)，獲得2-(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-芐基醇(通式V)；3)由通式(V)化合物與鹵代試劑進(jìn)行反應(yīng)，然后在反應(yīng)混合物中添加(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-惡唑烷-2-酮(VI)進(jìn)行反應(yīng)，獲得式(I)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-異丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-惡唑烷-2-酮(即安塞曲匹)。
【專利說明】
安塞曲匹的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及安塞曲匹，即（4S，5R)-5-[3,5-二（三氟甲基）苯 基]_3_{[4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基_4_(三氟甲基）聯(lián)苯-2-基]甲基}-4_甲 基 -1，3_惡唑燒_2_酬的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 動脈粥樣硬化及其臨床結(jié)果、冠心?。–HD)、中風(fēng)和周圍血管疾病威脅著人類的健 康。
[0003] 很久以來，已經(jīng)認(rèn)識到，在哺乳動物中，循環(huán)脂蛋白分布的變化與動脈粥樣硬化和 CHD的危險有關(guān)。HMG-CoA還原酶抑制劑，特別是他汀類藥物，在臨床上成功減少冠狀動脈 事件是基于減少循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的動脈粥樣 硬化危險。最近，流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)水平和動脈粥樣硬化逆 相關(guān)，得出的結(jié)論是低血清HDL-C水平與增加的CHD危險有關(guān)。
[0004] 脂蛋白水平的代謝控制是牽涉多種因素的復(fù)雜的和動態(tài)的過程。人類的一個重 要的代謝控制是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)，一種血漿糖蛋白，其催化膽固醇酯從HDL向含 apoB的脂蛋白（特別是向VLDL)的轉(zhuǎn)移（參見Hesler，C.B.等人，（1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. ? J. Biol. Chem. 262 (5)，2275-2282))。在生理條件下，凈反應(yīng)是其中CETP從apoB脂蛋白攜帶甘油三 酯到HDL和從HDL運(yùn)輸膽固醇酯到apoB脂蛋白的異源交換（heteroexchange)。
[0005] 在人類中，CETP在反轉(zhuǎn)膽固醇運(yùn)輸中起作用，通過該反轉(zhuǎn)過程，膽固醇從外周組織 返回肝臟。
[0006] 中國專利公開 CN1980904A(200580022618. 7)公開了（4S，5R)-5-[3,5-二（三氟 甲基）苯基]-3-{[4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基_4_(三氟甲基）聯(lián)苯-2-基]甲 基}-4_甲基-1，3-惡唑烷-2-酮（即安塞曲匹）及其制備方法（參見實(shí)施例73)。該化合 物可用于抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)并因此可用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化。其中在 實(shí)施例73中，制備安塞曲匹的方法包括兩個步驟：
[0007] 步驟1:(43,51?)-5-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-4-甲基-1，3-惡唑烷-2-酮（通 式A)與2-(溴甲基）-1_碘_4_(三氟甲基）苯（通式B)進(jìn)行反應(yīng)，獲得（4S，5R)-5-[3,5_: (三氟甲基）苯基]-3_[2-碘-5-(三氟甲基）芐基]-4-甲基-1,3-惡唑烷-2-酮（通式 C)：
[0008]
[0009] 步驟2 :(4S，5R)-5-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基）芐 基]-4-甲基-1，3-惡唑烷-2-酮（通式C)與（4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）硼酸 (通式D)進(jìn)行反應(yīng)，獲得終產(chǎn)物安塞曲匹（通式I):
[0011] 然而，在CN1980904A的上述方法中，反應(yīng)條件比較苛刻，并且使用有毒性、昂貴的 催化試劑。起始原料不容易獲得并且其制備成本較高。在完整的反應(yīng)路線中，后處理顯得 比較麻煩，反應(yīng)副產(chǎn)物較多。終產(chǎn)物的收率偏低，終產(chǎn)物的制備成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供通式（I)的化合物的制備方法，該方法包括：
[0013] 步驟1 :由通式（II)的2-氯-5-三氟甲基-苯胺與通式（III)的（4-氟-5-異 丙基-2-甲氧基苯基）硼酸進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式（IV)的中間體化合物2_(4_氟-5-異丙 基-2-甲氧基苯基）-5-三氟甲基-苯胺：
[0014]
[0015] 步驟2 :由通式（IV)的化合物2-(4_氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5_三氟甲 基-苯胺與亞硝酸叔丁酯、乙醛和堿（例如氫氧化鉀或氫氧化鈉）進(jìn)行反應(yīng)（或由通式（IV) 的化合物與亞硝酸叔丁酯、乙醛在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)），獲得通式（V)的2-(4_氟-5-異丙 基-2-甲氧基苯基）-5-三氟甲基-芐基醇：
[0017] 步驟3:由通式（V)的化合物2-(4_氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5_三 氟甲基-芐基醇與鹵代試劑進(jìn)行反應(yīng)（即羥基被鹵代的反應(yīng)，或羥基被鹵素取代的 反應(yīng)）而獲得（含鹵代產(chǎn)物的）反應(yīng)混合物，然后在反應(yīng)混合物中添加通式（VI)的 (4S，5R)-5-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]-4-甲基-1,3-惡唑烷-2-酮進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式 (I)的（4S，5R)-5-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-3-{[f -氟-5^ -異丙基-2^ -甲氧 基-4-(三氟甲基）聯(lián)苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-惡唑烷-2-酮：
[0019] 優(yōu)選的是，步驟1中的反應(yīng)是在添加堿溶液（例如1-5M濃度、優(yōu)選2-4M濃度、如 3M濃度的K2C03或Na2C03水溶液）的有機(jī)溶劑（如乙腈）（優(yōu)選的是，堿溶液占或相當(dāng)于有 機(jī)溶劑的體積的20-60%、優(yōu)選30-50% )(即：兩相溶液體系）中進(jìn)行的。更優(yōu)選的是，步 驟1的反應(yīng)是在惰性氣體（如氮?dú)饣驓鍤猓┍Ｗo(hù)下以及在反應(yīng)混合物中添加含鈀的催化劑 (例如Pd(PPh3) 4)的情況下進(jìn)行。一般，步驟1的反應(yīng)是在反應(yīng)混合物或反應(yīng)體系升溫至 60-95°C、優(yōu)選70-90°C、更優(yōu)選75-85°C的溫度下進(jìn)行的。步驟1的反應(yīng)時間一般是1-10 小時，優(yōu)選2-6小時，更優(yōu)選3-5小時。
[0020] 優(yōu)選的是，步驟1)中所述堿溶液中的堿選自NaOH、KOH、LiOH、K2C0 3、Na2C03S Li2C03。優(yōu)選的是，堿選 gK2C03、Na2C03。
[0021] 優(yōu)選的是，步驟1進(jìn)一步包括：在反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)混合物進(jìn)行相分離 而獲得有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，過濾，和干燥，獲得通式（IV)的中間體化合物 2-(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5-三氟甲基-苯胺。
[0022] 優(yōu)選的是，步驟2中的堿選自于Na0H、K0H、K2C03S Li 20)3;優(yōu)選的是，堿選自NaOH 或K0H。一般，步驟2的反應(yīng)是在所述堿和有機(jī)溶劑（例如乙腈）存在下進(jìn)行。優(yōu)選的是， 該反應(yīng)是在-10~10°C、優(yōu)選-5~5°C的溫度下進(jìn)行的。
[0023] 一般，步驟2的反應(yīng)進(jìn)行20分鐘-3小時，優(yōu)選25分鐘-2小時，更優(yōu)選30分鐘-1. 5 小時。優(yōu)選的是，在反應(yīng)結(jié)束之后，在反應(yīng)混合物中添加基于反應(yīng)混合物的體積或重量的 5-50% (優(yōu)選8-40%、更優(yōu)選12-30%)的水，然后，通過干燥或蒸發(fā)（例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)）除 去有機(jī)溶劑（例如乙腈），所得殘留物用有機(jī)溶劑（例如乙酸乙酯）萃取而獲得有機(jī)相，該 有機(jī)相被濃縮，然后冷卻結(jié)晶，獲得白色固體狀的物質(zhì)，然后將白色固體物洗滌和干燥，得 到通式（V)的2-(4_氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5_三氟甲基-芐基醇。
[0024] 優(yōu)選的是，步驟3的反應(yīng)是（采用"一鍋法"）如下進(jìn)行的：3.1)先由通式（V) 的2-(4_氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5-三氟甲基-芐基醇與鹵代試劑進(jìn)行反應(yīng)獲 得反應(yīng)混合物，然后在反應(yīng)混合物中添加基于反應(yīng)混合物的體積或重量的10-80%、優(yōu)選 20-60 %、更優(yōu)選30-50 %的水進(jìn)行攪拌，靜置分層，除去水層而留下有機(jī)層；3. 2)在所得 有機(jī)層中添加通式（VI)的（4S，5R)-5-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-4-甲基-1,3-惡唑 烷-2-酮、季銨鹽和堿進(jìn)行反應(yīng)（例如10-30小時，優(yōu)選12-22小時、更優(yōu)選15-19小時）， 優(yōu)選的是，該反應(yīng)是在40-80°C、優(yōu)選50-70°C、更優(yōu)選55-65°C下進(jìn)行。
[0025] 優(yōu)選的是，鹵代試劑是二氯亞砜、三氯氧磷或五氯化磷。所述季銨鹽是四丁基碘化 銨、四丁基氟化銨或四丁基氯化銨。在步驟3. 2)中所使用的堿選自Na0H、K0H、Li0H、K2C03、 Na2C03S Li 20)3;優(yōu)選的是，堿選自 K 2C03、Na2C03。
[0026] 優(yōu)選的是，在步驟1中，化合物（II):化合物（III)的摩爾比為1:0. 9-1. 3,優(yōu)選 1:0. 95-1. 2、更優(yōu)選 1:1-1. 15。
[0027] 優(yōu)選的是，在步驟2中，化合物（IV):亞硝酸叔丁酯：乙醛的摩爾比是 1:0. 9-2:1. 0-2. 5，優(yōu)選 1:1-1. 8:1. 1-2. 2、更優(yōu)選 1:1. 05-1. 5:1. 15-1. 8、更優(yōu)選 1:1. 1-1. 3:1. 2-1. 5〇
[0028] 優(yōu)選的是，在步驟2中，化合物（IV):氫氧化鉀的摩爾比是1:0. 3-0. 7,優(yōu)選 1:0. 4-0. 6、更優(yōu)選 1:0. 5。
[0029] 優(yōu)選的是，在步驟3中，化合物（V):鹵代試劑：化合物（VI)的摩爾比是 1:1. 2-5:1.0-1. 4，優(yōu)選 1:1. 6-4:1.02-1. 3，更優(yōu)選 1:1. 8-3. 5:1.03-1. 25，更優(yōu)選 1:2-3:1, 05-1. 2〇
[0030] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
[0031] 1、與現(xiàn)有專利報道的合成路線比較，路線中反應(yīng)條件溫和，避免了毒性、昂貴的催 化試劑。
[0032] 2、起始原料便宜易得，整體反應(yīng)收率為45%，降低整個反應(yīng)成本。
[0033] 3、反應(yīng)路線后處理方法簡單，反應(yīng)副產(chǎn)物少，適用于工業(yè)放大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0034] 圖1是本發(fā)明的反應(yīng)流程圖。
[0035] 圖2是中間體V的圖譜。
[0036] 圖3和圖4是終產(chǎn)物I的譜圖。
[0037] 具體的實(shí)施方式
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 步驟1 :往100mL配有回流冷凝器的燒瓶加入化合物II、化合物III、乙腈和3M K2C03。所得的兩相溶液用氮?dú)夤呐?分鐘。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入催化劑Pd (PPh3) 4,反應(yīng)升 溫至80°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌3-4小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分 離兩相。分層，收集有機(jī)層，用飽和的食鹽水洗滌1-2次，加入活性炭（0.20g)到有機(jī)層中， 室溫下攪拌1小時，然后將混合物通過硅藻土過濾。將濾液加入少量乙腈共沸干燥，得到淡 黃色油狀物。即為中間體IV。收率70%。
[0041] 步驟1偶聯(lián)反應(yīng)投料比
[0042]
[0043] 中間體 IV 的1HNMR:
[0044] LCMS = 328. 1 (M+1)+。4 NMR(CDC13,400MHz) S 7. 73(s，1H)，7. 47(s，1H)，7. 12(s， 1H)，7. 04-7. 01 (m，2H)，6. 27 (s，2H)，3. 83 (s，3H)，2. 87 (m，1H)，1. 20 (d，6H) ?
[0045] 步驟2 :取lOOmL圓底燒瓶，加入中間體IV、亞硝酸叔丁酯、乙醛、氫氧化鉀和乙腈。 〇°C下攪拌30min-lh，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，加入20ml水?dāng)嚢?小時，然后將乙腈旋除，用乙 酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，濃縮有機(jī)相，得到淡黃色油狀液體，加入正庚烷，轉(zhuǎn)移至冰箱 中靜置析晶。抽濾得到白色（類白色）固體，用冰水和冷的正庚烷洗滌1-2次，40度烘干， 得到白色（類白色）固體粉末，用冰水和冷的正庚烷洗滌1-2次，40度烘干，得到白色（類 白色）固體粉末，即為中間體V。收率90%。
[0046]
[0047] 步驟2投料比
[0048]
[0049] 中間體 V 的1HNMR:
[0050] mp 93.5-95.5 °C ;LCMS = 343. 1 (M+1) + NMR(CDC13,400MHz) S 1. 24 (d，J = 6. 9Hz, 6H), 1. 95 (t, J = 6. 1Hz, 1H), 3. 21 (sept, J = 6. 9Hz, 1H), 3. 73 (s, 3H), 4. 49 (m, 2H), 6. 67 (d, J = 12. 0Hz, 1H), 6. 99 (d, J = 8. 6Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 60 (dd, Ji = 8. 0Hz, J2= 1. 3Hz, 1H), 7. 84 (d, J = 0. 7Hz, 1H).
[0051] 步驟3 :取100ml圓口燒瓶，加入中間體V和二氯甲烷，冷卻至5°C以下，攪拌下緩 慢滴加二氯亞砜。將所得反應(yīng)混合物在15_20°C下保溫反應(yīng)2-3小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成。 向混合物中加入水?dāng)嚢?0分鐘，靜置分層，除去水層，將化合物VI加入到100ml圓底燒瓶 中，再加入四丁基碘化銨，K 2C03，升溫60°C下攪拌16-18小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)情況，反應(yīng)完成 后，保溫下加入正庚烷和水。棄去水層，將有機(jī)層用水洗滌（3次），濃縮后得黃色液體，加入 乙醇：水（體積比為1:20)，靜置結(jié)晶，得到白色粉末，即為最終產(chǎn)品（通式I化合物）。收 率 72%〇
[0052]
[0053] 步驟3反應(yīng)投料比
[0054]
[0055] 通式I化合物的表征：
[0056] LCMS = 638. 18(M+1)+。4 匪R(CDC13,400MHz) S 7. 87(s，1H)，7. 7卜7. 60(m， 4H)，7. 38 (s，1H)，7. 08 (t，1H)，7. 02-6. 98 (m，1H)，5. 60 (d，J = 8. 0Hz，0? 5H)，5. 40 (d，J = 7. 8Hz，0? 5H)，4. 86 (d，1H)，3. 23-3. 15 (m，1H)，4. 14 (d，0? 5H)，3. 92 (d，0? 5H)，3. 78 (m，4H)， 3. 23-3. 21(m，lH)，l. 26(m，6H)，0. 54(d，J = 6. 7Hz，l. 5H)，0. 36(d，J = 6. 7Hz，l. 5H).
【主權(quán)項】
1. 通式（I)的化合物的制備方法，該方法包括： 步驟1:由通式（II)的2-氯-5-S氣甲基-苯胺與通式（III)的（4-氣-5-異丙 基-2-甲氧基苯基）棚酸進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式（IV)的中間體化合物2-(4-氣-5-異丙 基-2-甲氧基苯基）-5-二氣甲基-苯胺：步驟2 :由通式（IV)的化合物2- (4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5- S氣甲基-苯 胺與亞硝酸叔下醋、乙醒和堿進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式（V)的2-(4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯 基）-5-S氣甲基-芐基醇：步驟3 :由通式（V)的化合物2- (4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5- S氣甲基-節(jié) 基醇與面代試劑進(jìn)行反應(yīng)而獲得反應(yīng)混合物，然后在所得反應(yīng)混合物中添加通式（VI)的 (45,5時-5-[3,5-二（^氣甲基）苯基]-4-甲基-1，3-惡挫燒-2-酬進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式 (I)的（4S，5R)-5-[3,5-二氣甲基）苯基]-3-{[4'-氣-5'-異丙基-2'-甲氧 基-4-( S氣甲基）聯(lián)苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-惡挫燒-2-酬： W VViJ…2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟1中的反應(yīng)是在添加堿溶液（例如1-5M濃 度、優(yōu)選2-4M濃度、如3M濃度的K2CO3或化2〔〇3水溶液）的有機(jī)溶劑（如乙臘）（優(yōu)選的 是，堿溶液占有機(jī)溶劑的體積的20-60%、優(yōu)選30-50% )中進(jìn)行的。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟1的反應(yīng)是在惰性氣體（如氮?dú)饣驓鈿猓┍?護(hù)下W及在反應(yīng)混合物中添加含鈕的催化劑（例如PcKP化3)4)的情況下進(jìn)行。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中步驟1的反應(yīng)是在反應(yīng)混合物或反應(yīng)體系升 溫至60-95°C、優(yōu)選70-90°C、更優(yōu)選75-85°C的溫度下進(jìn)行的，和/或，步驟1的反應(yīng)時間是 1-10小時，優(yōu)選2-6小時，更優(yōu)選3-5小時。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任何一項所述的方法，其中步驟1中的所述堿溶液中的堿選自 于 NaOH、KOH、LiOH、K2CO3、化2〔〇3或 Li 2〔〇3;優(yōu)選的是，堿選自 K 2CO3、NazCOs。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項所述的方法，其中步驟1進(jìn)一步包括：在反應(yīng)結(jié)束后， 將所得反應(yīng)混合物進(jìn)行相分離而獲得有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂，過濾，和干燥，獲 得通式（IV)的中間體化合物2-(4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5-=氣甲基-苯胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項所述的方法，其中步驟2中的堿選自于化0H、K0H、 K2CO3或。2〔〇3;優(yōu)選的是，所述堿選自NaOH或KOH ;優(yōu)選的是，其中步驟2的反應(yīng)是在有機(jī) 溶劑（例如乙臘）存在下，在-10~l〇°C、優(yōu)選-5~5°C的溫度下進(jìn)行的。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟2的反應(yīng)進(jìn)行20分鐘-3小時，優(yōu)選25分 鐘-2小時，更優(yōu)選30分鐘-1. 5小時；優(yōu)選的是，在反應(yīng)結(jié)束之后，在反應(yīng)混合物中添加基 于反應(yīng)混合物的體積或重量的5-50% (優(yōu)選8-40%、更優(yōu)選12-30%)的水，然后，通過干 燥或蒸發(fā)（例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)）除去有機(jī)溶劑（例如乙臘），所得殘留物用有機(jī)溶劑（例如乙酸 乙醋）萃取而獲得有機(jī)相，該有機(jī)相被濃縮，然后冷卻結(jié)晶，獲得白色固體狀的物質(zhì)，然后 將白色固體物洗涂和干燥，得到通式（V)的2-(4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5-S氣 甲基-芐基醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項所述的方法，其中步驟3的反應(yīng)是如下進(jìn)行的：3. 1) 先由通式（V)的2-(4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯基）-5-S氣甲基-芐基醇與面代試劑 進(jìn)行反應(yīng)獲得含面代產(chǎn)物的反應(yīng)混合物，然后在反應(yīng)混合物中添加基于反應(yīng)混合物的體 積或重量的10-80 %、優(yōu)選20-60 %、更優(yōu)選30-50 %的水進(jìn)行攬拌，靜置分層，除去水層而 留下有機(jī)層；3. 2)在所得有機(jī)層中添加通式（VI)的（4S，5R)-5-[3,5-二（S氣甲基）苯 基]-4-甲基-1，3-惡挫燒-2-酬、季錠鹽和堿進(jìn)行反應(yīng)（例如10-30小時，優(yōu)選12-22小 時、更優(yōu)選15-19小時），優(yōu)選的是，該反應(yīng)是在40-80°C、優(yōu)選50-70°C、更優(yōu)選55-65°C的 溫度下進(jìn)行。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，面代試劑是二氯亞諷訊/或 季錠鹽是四下基艦化錠；和/或 在步驟3.。中所使用的堿選自化0H、K0H、LiOH、K2CO3、NazCOs或Li 2CO3;優(yōu)選的是，堿 選自 K2CO3、NazCOs。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項所述的方法，其中在步驟1中，化合物（II):化合物 (III)的摩爾比為 1:0. 9-1. 3,優(yōu)選 1:0. 95-1. 2、更優(yōu)選 1:1-1. 15 ;和 / 或， 在步驟2中，化合物（IV):亞硝酸叔下醋：乙醒的摩爾比是1:0.9-2:1.0-2. 5,優(yōu)選 1:1-1. 8:1. 1-2. 2、更優(yōu)選 1:1. 05-1. 5:1. 15-1. 8、更優(yōu)選 1:1. 1-1. 3:1. 2-1. 5 ;和 / 或 在步驟3中，化合物（V):面代試劑：化合物（VI)的摩爾比是1:1. 2-5:1. 0-1. 4,優(yōu)選
【文檔編號】C07D263/22GK106032362SQ201510104458
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月10日
【發(fā)明人】金秉德, 姚亮元, 王瓊瑤, 田瑤, 司馬穎鈺
【申請人】湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司