阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝的制作方法
【專利摘要】一種阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，包括酶解、過(guò)濾、電滲析、濃縮、等電結(jié)晶等步驟。本發(fā)明的工藝實(shí)現(xiàn)了HPG、6?APA的回收利用，降低了酶法制備阿莫西林的生產(chǎn)成本；同時(shí)實(shí)現(xiàn)了無(wú)機(jī)鹽的回收，對(duì)環(huán)境更加友好。
【專利說(shuō)明】
阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及三廢處理，尤其涉及一種阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]阿莫西林，又名羥氨芐青霉素，化學(xué)名稱為(2S，5R, 6R)-3, 3_ 二甲基-6- ((R) - (-) -2-甲基-2- (4-對(duì)羥基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔
3.2.0〕庚烷-二-甲酸三水合物。為β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，對(duì)肺炎球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌，以及大腸埃希菌、沙門菌等革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活性。通常阿莫西林的合成有兩種方法，分別為化學(xué)合成法和酶合成法。酶法合成是母核6-氨基青霉烷酸出-APA)與活性側(cè)鏈對(duì)羥基苯基甘氨酸甲酯在青霉素?；复呋饔孟峦瓿?。其反應(yīng)條件溫和，工藝流程短，避免了有機(jī)溶劑及化學(xué)試劑的使用，整個(gè)過(guò)程綠色環(huán)保。同時(shí)其產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于化學(xué)合成法。
[0003]采用酶法合成阿莫西林的過(guò)程中，為提高6-ΑΡΑ的轉(zhuǎn)化率，在投料的過(guò)程中往往加入過(guò)量的活性側(cè)鏈。而在反應(yīng)過(guò)程中，部分活性側(cè)鏈，如:D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯，在青霉素酰化酶的作用下被水解成非活性側(cè)鏈D-對(duì)羥基苯甘氨酸(HPG)。因此在酶法合成阿莫西林的結(jié)晶母液中，含有非活性側(cè)鏈HPG，活性側(cè)鏈D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯、阿莫西林和6-氨基青霉烷酸。除此之外尚含有大量的無(wú)機(jī)鹽分。在阿莫西林酶法合成工藝中，如何有效回收利用母液中的上述成分，成為酶法合成阿莫西林的重要課題。
[0004]CN1207742A公開了一種β -內(nèi)酰胺類抗生素酶法合成的結(jié)晶母液回收β _內(nèi)酰胺核的工藝。其利用酰化酶在不同條件具有的水解酶的特性，將結(jié)晶母液中的活性測(cè)鏈及β-內(nèi)酰胺類抗生素水解，使得體系中物質(zhì)種類減少，僅有非活性側(cè)鏈和內(nèi)酰胺核的存在，從而降低結(jié)晶難度，實(shí)現(xiàn)β -內(nèi)酰胺核的回收。
[0005]但是由于合成及純化工藝的變革，上述方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)直接回收。CN102392060公開了一種利用納濾技術(shù)回收酶法阿莫西林母液中有效成分的工藝。其采用青霉素?；杆饨Y(jié)晶母液中的活性側(cè)鏈及阿莫西林，使得母液體系中以HPG和6-ΑΡΑ為主。但是由于未達(dá)到結(jié)晶濃度，采用納濾濃縮，至HPG濃度提升，通過(guò)調(diào)解PH得到固體HPG。結(jié)晶后母液作為溶解6-ΑΡΑ溶劑，回用到工藝中。
[0006]但是隨著阿莫西林合成工藝及提取工藝的改進(jìn)，母液中活性側(cè)鏈及阿莫西林的含量進(jìn)一步降低，而其中的無(wú)機(jī)鹽相對(duì)增加，采用上述工藝，由于納濾難以濃縮到結(jié)晶所需濃度，導(dǎo)致母液回收的困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的，就是為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝。
[0008]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:一種阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，包括以下步驟:
[0009]A、酶解
[0010]在阿莫西林結(jié)晶母液中加入青霉素酰化酶，將母液中的阿莫西林和活性側(cè)鏈水解，生成6-APA及非活性側(cè)鏈HPG ;
[0011]B、過(guò)濾
[0012]將經(jīng)過(guò)酶解的母液經(jīng)過(guò)微孔過(guò)濾器過(guò)濾，并去除其中的懸浮顆粒，濾過(guò)液進(jìn)入下一步驟，截留的酶回用；
[0013]C、電滲析
[0014]將步驟B所得濾過(guò)液導(dǎo)入電滲析系統(tǒng)進(jìn)行電滲析處理，得到淡水和濃水，HPG、6-APA以及未水解的阿莫西林和活性側(cè)鏈留在淡水中，液體中的離子進(jìn)入濃水中，實(shí)現(xiàn)離子與有機(jī)物的分離，同時(shí)實(shí)現(xiàn)離子的濃縮；淡水進(jìn)入下一步驟，濃水導(dǎo)入蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，得到無(wú)機(jī)鹽的結(jié)晶；
[0015]D、濃縮
[0016]將步驟C所得淡水導(dǎo)入膜濃縮系統(tǒng)進(jìn)行濃縮，得到濾出液和濃縮液，濃縮液進(jìn)入下一步驟；
[0017]E、等電結(jié)晶
[0018]將步驟D所得濃縮液用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至HPG等電點(diǎn)，HPG結(jié)晶析出，過(guò)濾，得到HPG結(jié)晶，回收HPG，結(jié)晶母液回用。
[0019]步驟B所得濾過(guò)液導(dǎo)入電滲析系統(tǒng)之前，調(diào)節(jié)pH為5-9。
[0020]步驟B所得濾過(guò)液導(dǎo)入電滲析系統(tǒng)之前，先經(jīng)過(guò)膜分離系統(tǒng)去除濾過(guò)液中的色素和膠體。
[0021]步驟C所得淡水導(dǎo)入膜濃縮系統(tǒng)之前，先經(jīng)過(guò)膜分離系統(tǒng)去除濾過(guò)液中的色素和膠體。
[0022]所述微孔過(guò)濾器濾芯的過(guò)濾孔徑為I微米-50微米。
[0023]步驟C所得淡水導(dǎo)入膜濃縮系統(tǒng)之前，調(diào)節(jié)pH為9-10。
[0024]所述膜濃縮系統(tǒng)采用的膜對(duì)硫酸鎂的截留率大于98%，或者對(duì)氯化鈉的截留率大于90%，操作溫度控制在10-40°C，操作壓力控制在l-4Mpa。
[0025]所述膜分離系統(tǒng)所采用的膜的截流分子量為800-10000，操作溫度控制在10-40°C，操作壓力控制在0.l-2Mpa。
[0026]所述電滲析系統(tǒng)中的極水采用0.5%?1.0 %氯化鈉水溶液，或者經(jīng)過(guò)電滲析純化的濃水，初始濃水槽采用自來(lái)水或軟化水或純水或者上述步驟D的濾出液。
[0027]所述電滲析系統(tǒng)采用多機(jī)并聯(lián)、或多機(jī)串聯(lián)、或多機(jī)并聯(lián)串聯(lián)相結(jié)合的方式，以提高濃水中鹽水的濃度。
[0028]本發(fā)明中所涉及的電滲析系統(tǒng)包括由交流電變?yōu)橹绷麟姷碾娫?、輸送栗和電滲析器。電滲析器的主要部件為陰離子交換膜(簡(jiǎn)稱陰膜)、陽(yáng)離子交換膜(簡(jiǎn)稱陽(yáng)膜)、隔板和電極。隔板構(gòu)成的隔室為液流經(jīng)過(guò)的通道。物料經(jīng)過(guò)的隔室為脫鹽室，濃水經(jīng)過(guò)的隔室為濃縮室。即把物料的鹽分脫除，同時(shí)在濃水室對(duì)鹽分進(jìn)行濃縮。通常陰膜、陽(yáng)膜與濃水和淡水隔板交替排列，并加上一對(duì)電極就組成一臺(tái)電滲析器。
[0029]離子交換膜是由高分子材料制成的對(duì)離子具有選擇透過(guò)性的薄膜。主要分陽(yáng)離子交換膜(CM，簡(jiǎn)稱陽(yáng)膜)和陰離子交換膜(AM，簡(jiǎn)稱陰膜)兩種。陽(yáng)膜由于膜體固定基帶有負(fù)電荷離子，可選擇透過(guò)陽(yáng)離子；陰膜由于膜體固定基帶有正電荷離子，可選擇透過(guò)陰離子。陽(yáng)膜透過(guò)陽(yáng)離子，陰膜透過(guò)陰離子的性能稱為膜的選擇透過(guò)性。
[0030]電滲析器最基本的工作單元稱為膜對(duì)。一個(gè)膜對(duì)構(gòu)成一個(gè)淡化室和一個(gè)濃縮室。在直流電場(chǎng)的作用下，利用離子交換膜的選擇透過(guò)性，陽(yáng)離子透過(guò)陽(yáng)膜，陰離子透過(guò)陰膜，脫鹽室的離子向濃縮室迀移，濃縮室的離子由于膜的選擇透過(guò)性而無(wú)法向脫鹽室迀移。這樣淡化室的鹽分濃度逐漸降低，相鄰濃縮室的鹽分濃度相應(yīng)逐漸升高。
[0031]本工藝中采用微孔過(guò)濾技術(shù)對(duì)母液進(jìn)行預(yù)處理。經(jīng)過(guò)預(yù)處理，可以去除酶水解液中的懸浮顆粒，包括固定化酶顆粒及其它懸浮物。
[0032]經(jīng)過(guò)預(yù)處理的濾過(guò)液進(jìn)入電滲析系統(tǒng)。濾過(guò)液分成兩部分:濃水和淡水。其中側(cè)鏈、6-APA以及未水解的抗生素和活性側(cè)鏈等留在淡水中，濾過(guò)液中的離子，如硫酸根離子、氯離子、鈉離子、氨離子等，在電驅(qū)動(dòng)下，經(jīng)過(guò)膜進(jìn)入到濃水端，實(shí)現(xiàn)離子與有機(jī)物的分離，同時(shí)實(shí)現(xiàn)離子的濃縮。而淡水端中的淡水無(wú)機(jī)鹽被脫除。而濃水端的濃水由于有機(jī)物被去除絕大部分，并經(jīng)過(guò)初步濃縮。該濃水進(jìn)入蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，得到無(wú)機(jī)鹽的結(jié)晶。經(jīng)過(guò)電滲析處理后，淡水端的出水即淡水中鹽的去除率達(dá)90%以上。
[0033]電滲析產(chǎn)生的淡水，調(diào)pH9-10后進(jìn)入膜濃縮系統(tǒng)。在壓力的驅(qū)動(dòng)下，水透過(guò)，形成透過(guò)液。其中的有機(jī)物包括HPG、6-APA、少量的阿莫西林以及未完全水解的活性側(cè)鏈被截流，隨著水透過(guò)膜，截流液中濃度增加，得到膜的濃縮液。濃縮液中HPG濃度達(dá)到50mg/ml_65mg/ml。
[0034]本發(fā)明的工藝實(shí)現(xiàn)了 HPG、6_APA的回收利用，降低了酶法制備阿莫西林的生產(chǎn)成本；同時(shí)實(shí)現(xiàn)了無(wú)機(jī)鹽的回收和水的重復(fù)利用，對(duì)環(huán)境更加友好。
【具體實(shí)施方式】
[0035]實(shí)施例1
[0036]阿莫西林的結(jié)晶母液100L，含HPGl_13mg/ml、阿莫西林l_5mg/ml、D-對(duì)輕基苯甘氨酸甲酯0-5mg/ml、6氨基青霉燒酸0-5mg/ml，電導(dǎo)率10-40ms/cm。加入青霉素?；?，在PH8-9條件下，令阿莫西林和D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯水解成HPG和6-APA。水解完成后的酶解液經(jīng)微孔過(guò)濾器過(guò)濾，濾液儲(chǔ)于罐中。該濾液調(diào)PH至6-8.5，經(jīng)栗送入電滲析系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)電滲析處理，得到淡水85-98L，其電導(dǎo)率< 2ms/cm。濃水電導(dǎo)率達(dá)到110-180ms/cm。該淡水進(jìn)入膜濃縮系統(tǒng)。
[0037]上述經(jīng)過(guò)電滲析的淡水，經(jīng)栗送入膜濃縮系統(tǒng)，控制壓力1.5_40MPa，溫度1_40攝氏度，水透過(guò)膜，HPG及6-APA等被濃縮。待HPG濃縮至50mg/ml，收集濃縮液進(jìn)入下一個(gè)步驟。
[0038]經(jīng)膜濃縮的濃縮液，緩慢加酸調(diào)pH至5左右，HPG以結(jié)晶的形式從母液中析出。經(jīng)分離，得到HPG結(jié)晶。該結(jié)晶純度達(dá)到95 %。。
[0039]實(shí)施例2
[0040]阿莫西林的結(jié)晶母液100L，含HPG2.3mg/ml、阿莫西林2.lmg/ml、D_對(duì)輕基苯甘氨酸甲酯0.8mg/ml、6氨基青霉燒酸0.6mg/ml，電導(dǎo)率40ms/cm。加入青霉素?；?，在pH8_9條件下，令阿莫西林和D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯水解成HPG和6-APA。水解完成后的酶解液經(jīng)微孔過(guò)濾器過(guò)濾，濾液儲(chǔ)于罐中。該濾液調(diào)PH至6-8.5，經(jīng)栗送入電滲析系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)電滲析，得到淡水90L，其電導(dǎo)率< 2mS/cm。濃水電導(dǎo)率達(dá)到llOms/cm。淡水進(jìn)入膜濃縮系統(tǒng)。
[0041]上述淡水，調(diào)PH9.1-9.3，經(jīng)栗送入膜濃縮系統(tǒng)，控制壓力1.5_40MPa，溫度1_40攝氏度，水透過(guò)膜，HPG及6-APA等被濃縮。待HPG濃縮至60_65mg/ml，收集濃縮液進(jìn)入下一個(gè)步驟。
[0042]經(jīng)膜濃縮的濃縮液，緩慢加酸調(diào)pH至5左右，HPG以結(jié)晶的形式從母液中析出。經(jīng)分離，得到HPG結(jié)晶。該結(jié)晶純度達(dá)到95%。結(jié)晶收率達(dá)到80-90%。
[0043]實(shí)施例3:
[0044]將實(shí)施例2中的電滲析淡水，經(jīng)栗進(jìn)入膜分離系統(tǒng)。采用過(guò)濾精度為截流分子量800-2500的膜，控制壓力l_3Mpa，溫度1_40攝氏度，HPG及6-APA等透過(guò)膜，色素膠體等被截流。終點(diǎn)時(shí)加入少量水于濃縮液端，以將留存在濃縮液端的HPG及6-APA等透析過(guò)膜，以提高回收率。得到透過(guò)液再經(jīng)膜濃縮系統(tǒng)濃縮及結(jié)晶。經(jīng)過(guò)改進(jìn)的工藝，得到HPG純度有所提高，達(dá)到96%，色度降低。同時(shí)結(jié)晶母液色度降低，有利6-APA回收利用。
[0045]實(shí)施例4:
[0046]將實(shí)施例2中經(jīng)過(guò)酶解和過(guò)濾的濾液，經(jīng)栗直接進(jìn)入膜分離系統(tǒng)。采用過(guò)濾精度為截流分子量800-2500的膜，控制壓力l-3Mpa，溫度1_40攝氏度，HPG及6-APA等透過(guò)膜，色素膠體等被截流。終點(diǎn)時(shí)加入少量水于濃縮液端，將留存在濃縮液端的HPG及6-APA等透析過(guò)膜，以提高回收率。得到透過(guò)液進(jìn)入電滲析系統(tǒng)以及后續(xù)步驟。實(shí)現(xiàn)同樣的工藝效果O
[0047]實(shí)施例5:
[0048]實(shí)施例1中回收HPG后的結(jié)晶母液，其中HPG20-30mg/ml，6-APA 7-lOmg/ml，電導(dǎo)率大于30mS/cm。該結(jié)晶母液進(jìn)入電滲析系統(tǒng)進(jìn)行脫鹽后，重復(fù)實(shí)施例1后續(xù)步驟，進(jìn)一步回收其中的HPG。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于，包括以下步驟: A、酶解 在阿莫西林結(jié)晶母液中加入青霉素酰化酶，將母液中的阿莫西林和活性側(cè)鏈水解，生成6-APA及非活性側(cè)鏈HPG ; B、過(guò)濾 將經(jīng)過(guò)酶解的母液經(jīng)過(guò)微孔過(guò)濾器過(guò)濾，并去除其中的懸浮顆粒，濾過(guò)液進(jìn)入下一步驟，截留的酶回用； C、電滲析 將步驟B所得濾過(guò)液導(dǎo)入電滲析系統(tǒng)進(jìn)行電滲析處理，得到淡水和濃水，HPG、6-APA以及未水解的阿莫西林和活性側(cè)鏈留在淡水中，液體中的離子進(jìn)入濃水中，實(shí)現(xiàn)離子與有機(jī)物的分離，同時(shí)實(shí)現(xiàn)離子的濃縮；淡水進(jìn)入下一步驟，濃水導(dǎo)入蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，得到無(wú)機(jī)鹽的結(jié)晶； D、濃縮 將步驟C所得淡水導(dǎo)入膜濃縮系統(tǒng)進(jìn)行濃縮，得到濾出液和濃縮液，濃縮液進(jìn)入下一步驟； E、等電結(jié)晶 將步驟D所得濃縮液用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至HPG等電點(diǎn)，HPG結(jié)晶析出，過(guò)濾，得到HPG結(jié)晶，回收HPG，結(jié)晶母液回用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:步驟B所得濾過(guò)液導(dǎo)入電滲析系統(tǒng)之前，調(diào)節(jié)pH為5-9。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:步驟B所得濾過(guò)液導(dǎo)入電滲析系統(tǒng)之前，先經(jīng)過(guò)膜分離系統(tǒng)去除濾過(guò)液中的色素和膠體。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:步驟C所得淡水導(dǎo)入膜濃縮系統(tǒng)之前，先經(jīng)過(guò)膜分離系統(tǒng)去除濾過(guò)液中的色素和膠體。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:所述微孔過(guò)濾器濾芯的過(guò)濾孔徑為I微米-50微米。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:步驟C所得淡水導(dǎo)入膜濃縮系統(tǒng)之前，調(diào)節(jié)PH為9-10。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:所述膜濃縮系統(tǒng)采用的膜對(duì)硫酸鎂的截留率大于98%，或者對(duì)氯化鈉的截留率大于90%，操作溫度控制在10-40°C，操作壓力控制在l-4Mpa。8.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:所述膜分離系統(tǒng)所采用的膜的截流分子量為800-10000，操作溫度控制在10-40 °C，操作壓力控制在0.l_2Mpa。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:所述電滲析系統(tǒng)中的極水采用0.5%?1.0 %氯化鈉水溶液，或者經(jīng)過(guò)電滲析純化的濃水，初始濃水槽采用自來(lái)水或軟化水或純水或者上述步驟D的濾出液。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林結(jié)晶母液回收工藝，其特征在于:所述電滲析系統(tǒng)采用多機(jī)并聯(lián)、或多機(jī)串聯(lián)、或多機(jī)并聯(lián)串聯(lián)相結(jié)合的方式，以提高濃水中鹽水的濃度。
【文檔編號(hào)】C07C227/40GK105838771SQ201510023940
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2015年1月16日
【發(fā)明人】劉峰, 申雅維, 張蕓, 田燦彬
【申請(qǐng)人】上海凱鑫分離技術(shù)股份有限公司