一種Pregabalin中間體母液及廢水套用的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水套用的方 法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 普瑞巴林，英文名Pregabalin，別名：C1-1008,異丁加巴，商品名稱(chēng)：樂(lè)瑞卡，簡(jiǎn) 稱(chēng)PGB，2003年8月由輝瑞（Pfizer)公司在美國(guó)提出注冊(cè)申請(qǐng)。其分子式：CsH17N02，* 子量：159. 23,熔點(diǎn)（°C) :184~186, CA的物質(zhì)索引號(hào)：[148553-50-8]，中文化學(xué)名為： (S) - (+) -3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化學(xué)名為：（S) - (+) -3- (aminomethyI) -5-methyIhex anioc acid。其結(jié)構(gòu)式如下：
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[0005] 普瑞巴林是一種與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)y _氨基丁酸（y-aminobutyic acid，GABA) 的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。其作用機(jī)制是，作為配體可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴(lài)性鈣通道的a 2-S亞 基相結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)鈣通道使得Ca2+在神經(jīng)末梢處的內(nèi)流減少，從而使一些神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨 酸、去甲腎上腺、5-羥色胺、多巴胺及P物質(zhì)）的釋放減少。在血液中不與血漿蛋白結(jié)合，也 無(wú)肝代謝，通過(guò)腎臟排泄，起效快，副作用小且時(shí)間短，多數(shù)病人可以耐受。普瑞巴林通過(guò)這 些活性和效應(yīng)可起到抗驚厥、抗焦慮和止痛作用。
[0006] 本發(fā)明采用化學(xué)合成法，使用手性拆分劑對(duì)反應(yīng)過(guò)程中某一化合物進(jìn)行拆分，得 到普瑞巴林。以3-異丁基戊二酸為原料，用乙酸酐脫水環(huán)化生成3-異丁基戊二酸酐，3-異 丁基戊二酸酐在氨水中氨解，生成3-氨甲基-5-甲基己酸，用S-扁桃酸手性拆分得到目標(biāo) 化合物（S)-⑴-氨甲基-5-甲基己酸，即普瑞巴林。合成路線(xiàn)如下：
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[0008] 普瑞巴林的工業(yè)化生產(chǎn)中，氨解工序收率一般為70 %~85%，部分物料殘留于母 液中，單獨(dú)對(duì)母液進(jìn)行回收會(huì)造成原料、能耗和人工上的浪費(fèi)；回收溶劑后，物料殘存在高 沸物中，危險(xiǎn)固廢處理困難，運(yùn)輸過(guò)程存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)環(huán)境有一定污染。氨解工序 產(chǎn)生的高濃度廢水量比較大，含氨鹽較多，處理壓力大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水直接套 用，通過(guò)套用回收后的廢水，可有效減少?gòu)U水排放，減少反應(yīng)中酸的使用量，套用母液制備 的3-異丁基戊二酸單酰胺，純度多99. 5%，收率可達(dá)99. 0~102. 0%。
[0010] 本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水套用的制 備方法，包括以下步驟：
[0011] 1)將3-異丁基戊二酸酐滴加至質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%~28%的濃氨水中，保溫反應(yīng)；
[0012] 2)向體系加入回收廢水后再將酸緩慢滴加至體系中，調(diào)節(jié)pH至2. 0~3. 0 ;
[0013] 3)將母液加至體系中，使用有機(jī)溶劑萃取分層后有機(jī)層減壓蒸餾；
[0014] 4)在2~3小時(shí)內(nèi)降溫至5~15 °C析晶，保溫1. 5~2小時(shí)，抽濾，保存抽濾母液。 濾餅烘干，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-異丁基戊二酸單酰胺。
[0015] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)路線(xiàn)如下：
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[0017] 步驟1)中3-異丁基戊二酸酐與濃氨水的當(dāng)量摩爾比為：1:1. 5~1:2. 5。
[0018] 步驟1)中的滴加3-異丁基戊二酸酐的溫度為-10~12°C。
[0019] 步驟1)中保溫反應(yīng)溫度為30~40°C，保溫時(shí)間為1~2h。
[0020] 步驟2)中的回收廢水是由化合物II制備化合物III過(guò)程中產(chǎn)生的，是該反應(yīng)發(fā)生 后使用有機(jī)溶劑萃取分層后的水相經(jīng)過(guò)減壓蒸餾得到。
[0021] 步驟2)中加入廢水的質(zhì)量與3-異丁基戊二酸酐質(zhì)量比為1:1~2. 5:1。
[0022] 步驟2)中使用的酸選自：鹽酸、硫酸，滴加酸的溫度為20~40°C。
[0023] 步驟3)中的母液為由化合物II制備化合物III反應(yīng)后，有機(jī)溶劑提取物料后，減壓 蒸餾后降溫析晶過(guò)濾后得到的濾液。
[0024] 步驟3)中有機(jī)溶劑選自：甲苯、氯仿、二甲苯。
[0025] 步驟3)中加入母液體積與3-異丁基戊二酸酐質(zhì)量比為5:1~2:1。
[0026] 步驟3)中減壓蒸餾的溶劑蒸出體積量為母液加入體積量的1/3~1/2。
[0027] 本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般為70%~85%， 套用后收率可達(dá)99.0~102.0%，有效擴(kuò)大產(chǎn)能，降低工業(yè)化生產(chǎn)的成本；氨解工序工業(yè)產(chǎn) 生的廢水量為2000L/批，屬于高濃度廢水，直接減壓濃縮脫鹽處理，回收率可達(dá)80%以上， 回收后廢水屬于低濃度廢水，pH為2. 0~3. 0,直接套用本工序，酸的使用量減少30 %~ 50 % ;同時(shí)，本發(fā)明操作安全，對(duì)設(shè)備和儀器無(wú)特殊要求。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實(shí)例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。 參考實(shí)例：氨解母液及回收廢水的制備：
[0029] 甲苯母液及回收廢水的制備：在-10~12°C，將500g 3-異丁基戊二酸酐滴加至 360g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 %~28 %的濃氨水中，升溫至30~40°C，保溫I. 5h。加水500g，在20~ 40°C滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%濃度的硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH = 2. 0~3. 0,攪拌lOmin，復(fù)測(cè)pH = 2. 0~3. 0。加入1000 ml甲苯提取物料后，水層再用500ml甲苯提取，料層合并。水層減壓 蒸餾至干，得到廢水約400mL，待用。料層減壓蒸餾出甲苯約600ml。降溫至5~15°C，保溫 1. 5~2h，抽濾，得到母液約800ml。
[0030] 氯仿母液及回收廢水的制備：在-10~12°C，將500g 3-異丁基戊二酸酐滴加至 360g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 %~28 %的濃氨水中，升溫至30~40°C，保溫I. 5h。加水500g，在20~ 40°C滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%濃度的硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH = 2. 0~3. 0,攪拌lOmin，復(fù)測(cè)pH = 2. 0~3. 0。加入1000 ml氯仿提取物料后，水層再用500ml氯仿提取，料層合并。水層減壓 蒸餾至干，得到廢水約400mL，待用。料層減壓蒸餾出氯仿約600ml。降溫至5~15°C，保溫 1. 5~2h，抽濾，得到母液約820ml。
[0031] 二甲苯母液及回收廢水的制備：在-10~12°C，將500g 3-異丁基戊二酸酐滴加 至36(^質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%~28%的濃氨水中，升溫至30~40°(：，保溫1.511。加水50(^，在 20~40°C滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %濃度的硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH = 2. 0~3. 0,攪拌IOmin，復(fù)測(cè)pH =2. 0~3. 0。加入1000 ml二甲苯提取物料后，水層再用500ml二甲苯提取，料層合并。水 層減壓蒸餾至干，得到廢水約400mL，待用。料層減壓蒸餾出二甲苯約600ml。降溫至5~ 15°C，保溫1. 5~2h，抽濾，得到母液約800ml。
[0032] 實(shí)例 1 :
[0033] 在-10~12°(：，將5(^3-異丁基戊二酸酐滴加至368質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%~28%的 濃氨水中，升溫至30~40°C，保溫I. 5h。加回收后廢水50g，在20~40°C滴加35 %濃度 的硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH = 2. 0~3. 0,攪拌lOmin，復(fù)測(cè)pH = 2. 0~3. 0。加入100mL甲苯母 液提取物料后，水層再用50ml甲苯母液提取，料層合并。減壓蒸餾出甲苯約60ml。降溫至 5~15°C，保溫1. 5~2h，抽濾，濾餅烘干，凈重54. 7g，收率99. 6 %，純度99. 5 %。
[0034] 實(shí)例 2 :
[0035] 在-10~12°(：，將5(^3-異丁基戊二酸酐滴加至368質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%~28%的 濃氨水