一種連續(xù)合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法
【專利說(shuō)明】一種連續(xù)合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法
[技術(shù)領(lǐng)域]
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)分子合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種連續(xù)合成4-氯乙酰乙酸酯類 的方法。
[【背景技術(shù)】]
[0002] 4-氯乙酰乙酸乙酯是生產(chǎn)心腦血管藥氮氯地平、阿托伐他汀鈣，β-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生 素頭孢克肟、頭孢他定等藥物的重要中間體。
[0003]
[0004] 4-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)方程式
[0005] 目前生產(chǎn)方法(公開(kāi)號(hào)cnl02746151、cnl01007793)主要是:雙烯酮溶液在-15~-30°C，通入氯氣，低溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，加入醇類進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理精餾得 到產(chǎn)品收率為80~88%。此工藝是低溫間歇反應(yīng)，均勻控溫較難，氯氣與產(chǎn)物接觸時(shí)間過(guò) 長(zhǎng)，容易生產(chǎn)其他的氯代化合物，例如：2_氯乙酰乙酸乙酯，2,4_二氯乙酰乙酸乙酯，2,4,4_ 三氯乙酰乙酸乙酯等。而4-氯乙酰乙酸乙酯是熱敏性物質(zhì)，為控制溫度，保護(hù)4-氯乙酰乙酸 乙酯不被破壞，精餾時(shí)雜質(zhì)難以分離，影響收率及純度。
[0006] 為提高收率，提高反應(yīng)選擇性，專利W0 2012146604對(duì)間歇反應(yīng)工藝進(jìn)行了改進(jìn)， 采用刮板降膜反應(yīng)器進(jìn)行連續(xù)氯化反應(yīng)，同時(shí)將得到4-氯乙酰乙酰氯與醇進(jìn)行連續(xù)酯化反 應(yīng)。相比間歇工藝，該方法采用的工藝提高了反應(yīng)選擇性，提高了收率，同時(shí)降低了能耗。但 這一方法合成的初品中二氯代雜質(zhì)仍然較多，為產(chǎn)品的后續(xù)分離帶來(lái)了困難;同時(shí)，刮板降 膜反應(yīng)器中刮板需要在轉(zhuǎn)動(dòng)狀態(tài)下才能使反應(yīng)液成膜，因此反應(yīng)器的實(shí)際有效冷卻面積較 小，設(shè)備的利用率較低。
[0007] 因此，若能提供一種合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法，以克服上述反應(yīng)合成4-氯乙 酰乙酸乙酯等的不足，將具有非常重要的意義。
[
【發(fā)明內(nèi)容】
]
[0008] 本發(fā)明的目的就是要解決上述的不足而提供一種綠色、高效的連續(xù)合成4-氯乙酰 乙酸酯類的方法，可縮短反應(yīng)時(shí)間，降低能耗，控制多氯代物，提高反應(yīng)選擇性，使精餾相對(duì) 容易，提高了產(chǎn)品收率和純度。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的設(shè)計(jì)一種連續(xù)合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法，包括以下步驟：1) 將配制好的雙烯酮溶液冷卻后，通過(guò)計(jì)量栗栗入降膜反應(yīng)器，并通過(guò)液體分配器使其均勻 成膜從塔頂流下進(jìn)入降膜反應(yīng)器中，同時(shí)，通過(guò)氣體流量計(jì)控制氯氣流量，按比例要求通過(guò) 氣體分配器將氯氣通入到降膜反應(yīng)器中，雙烯酮與氯氣在降膜反應(yīng)器表面進(jìn)行反應(yīng)，通過(guò) 降膜反應(yīng)器外套冷卻液冷卻來(lái)控制反應(yīng)的溫度;2)氯化反應(yīng)結(jié)束后，氯化反應(yīng)液從降膜反 應(yīng)器的塔底流出，通過(guò)氣液分離器進(jìn)入酯化反應(yīng)釜，同時(shí)向酯化反應(yīng)釜中按比例栗入醇，氯 化反應(yīng)液與醇混合進(jìn)行酯化反應(yīng)，并控制在合適的反應(yīng)溫度下保溫?cái)嚢瑁缓笠缌鞯较乱?個(gè)酯化反應(yīng)釜中繼續(xù)反應(yīng)，直到反應(yīng)完成，反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的氯化氫氣體用水吸收，反應(yīng)結(jié)束 后，水洗，加入堿溶液中和除去反應(yīng)液中殘余氯化氫，有機(jī)相進(jìn)行蒸餾回收溶劑及過(guò)量醇原 料后得到粗品，粗品精餾得到乙酰乙酸酯類副產(chǎn)物與含量大于99%的4-氯乙酰乙酸酯類產(chǎn) 品。
[0010] 步驟1)中，所述雙烯酮溶液由雙乙烯酮與溶劑混合后配制而成，所述溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1-二氯甲烷。
[0011] 步驟1)中，所述雙烯酮溶液的濃度為5-30%，所述雙烯酮溶液的冷卻溫度為-15-15。。。
[0012] 步驟1)中，所述液體分配器材質(zhì)為聚四氟、鎳、鎳質(zhì)合金、哈氏合金或316L不銹鋼， 所述液體分配器與降膜反應(yīng)器貼緊嚴(yán)密，所述液體分配器表面分配孔道成45度角均勻分 布，所述液體分配器上部形成的液層不超過(guò)50_。
[0013] 步驟1)中，所述氯氣分配器材質(zhì)為聚四氟、鎳、鎳質(zhì)合金或哈氏合金管，所述氯氣 分配器的管壁上開(kāi)設(shè)有均勻分布的成十字交叉的孔，所述孔的孔徑為〇.l-lmm，所述孔的數(shù) 量為0-60個(gè)。
[0014] 步驟1)中，所述氯氣與雙烯酮的摩爾配比為0.85:1-1.02:1。
[0015]步驟1)中，所述氯氣與雙烯酮氯化反應(yīng)的溫度為-15-30°C。
[0016] 步驟2)中，所述醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醇與雙烯酮摩爾之比為1:1-1: 1.05〇
[0017]步驟2)中，酯化反應(yīng)的溫度為-10-30°C，保溫?cái)嚢璧姆磻?yīng)時(shí)間為2_3h。
[0018] 步驟2)中，中和除去殘余氯化氫所用的堿溶液為碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液。
[0019] 本發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，為了克服現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)合成4-氯乙酰乙酸乙酯等的不 足，采用降膜反應(yīng)器進(jìn)行連續(xù)氯化反應(yīng)，其與刮板降膜反應(yīng)器相比，本發(fā)明所述的降膜是依 靠反應(yīng)液自身重力在反應(yīng)器表面成膜，不需要外來(lái)動(dòng)力，同時(shí)，這一降膜反應(yīng)器體積小，反 應(yīng)時(shí)有效冷卻面積大，可以更高效控制反應(yīng)溫度，從而相比刮板降膜反應(yīng)器，本發(fā)明采用重 力自然降膜反應(yīng)器可縮短反應(yīng)時(shí)間，降低了能耗，控制多氯代物，提高反應(yīng)選擇性，使精餾 相對(duì)容易，提高了產(chǎn)品收率和純度;此外，本發(fā)明通過(guò)控制氯氣與雙烯酮的比例、以及縮短 氯氣與產(chǎn)品反應(yīng)接觸的時(shí)間，從而降低了二氯代副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了收率和產(chǎn)品的質(zhì)量， 解決了反應(yīng)時(shí)反應(yīng)溫度低、能耗高，氯氣與產(chǎn)品接觸時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，產(chǎn)生過(guò)多的多氯雜質(zhì)的問(wèn) 題。
[【附圖說(shuō)明】]
[0020]圖1是本發(fā)明的流程不意圖；
[0021]圖2是本發(fā)明中降膜反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0022]圖3是圖2中I處的局部放大示意圖；
[0023]圖中：1、氣體進(jìn)口 2、液體進(jìn)口 3、氣管4、塞子5、螺紋6、液體分布頭7、夾套進(jìn) 出口 8、氯氣分配器9、管內(nèi)要求鏡面10、悶頭11、孔。
[【具體實(shí)施方式】]
[0024]本發(fā)明提供了一種連續(xù)合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法，包括以下步驟：1)將配制 好的雙烯酮溶液冷卻后，該雙烯酮溶液可由雙乙烯酮與溶劑混合后配制而成，溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1_二氯甲烷，雙烯酮溶液的濃度為5-30%，雙烯酮溶液的冷 卻溫度為-15-15Γ，通過(guò)計(jì)量栗栗入降膜反應(yīng)器，并通過(guò)液體分配器使其均勻成膜從塔頂 流下進(jìn)入降膜反應(yīng)器中，同時(shí)，通過(guò)氣體流量計(jì)控制氯氣流量，按比例要求通過(guò)氣體分配器 將氯氣通入到降膜反應(yīng)器中，氯氣與雙烯酮的摩爾配比為0.85:1-1.02:1，雙烯酮與氯氣在 降膜反應(yīng)器表面進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-15-30°C，通過(guò)降膜反應(yīng)器外套冷卻液冷卻來(lái)控制 反應(yīng)的溫度;2)氯化反應(yīng)結(jié)束后，氯化反應(yīng)液從降膜反應(yīng)器的塔底流出，通過(guò)氣液分離器進(jìn) 入酯化反應(yīng)釜，同時(shí)向酯化反應(yīng)釜中按比例栗入不同醇（甲醇、乙醇或異丙醇），醇與雙烯酮 摩爾之比為1:1-1:1.05，氯化反應(yīng)液與醇混合進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的溫度為-10-30°C， 并控制在合適的反應(yīng)溫度下保溫?cái)嚢?，保溫?cái)嚢璧姆磻?yīng)時(shí)間為2-3h，然后溢流到下一個(gè)酯 化反應(yīng)釜中繼續(xù)反應(yīng)，直到反應(yīng)完成，反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的氯化氫氣體用水吸收，反應(yīng)結(jié)束后， 水洗，加入堿溶液(碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液）中和除去反應(yīng)液中殘余氯化氫，有機(jī)相進(jìn) 行蒸餾回收溶劑及過(guò)量醇原料后得到粗品，粗品精餾得到乙酰乙酸酯類副產(chǎn)物與含量大于 99 %的4-氯乙酰乙酸酯類產(chǎn)品。
[0025] 其中，液體分配器材質(zhì)為聚四氟、鎳、鎳質(zhì)合金、哈氏合金或316L不銹鋼，液體分配 器與降膜反應(yīng)器貼緊嚴(yán)密，液體分配器表面分配孔道成45度角均勻分布，孔道多少根據(jù)反 應(yīng)器直徑與雙烯酮溶液流量相關(guān)，以液體能通過(guò)分布器且在分布器上部形成的液層不超過(guò) 50mm為準(zhǔn)。氯氣分配器材質(zhì)為聚四氟、鎳、鎳質(zhì)合金或哈氏合金管，氯氣分配器的管壁上開(kāi) 設(shè)有成十字交叉(90度夾角）的孔，孔均勻分布，孔的孔徑為0.卜1mm，孔的數(shù)量為0-60個(gè)，開(kāi) 孔數(shù)與孔徑相關(guān)。
[0026] 如附圖2所示，為本發(fā)明中降膜反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖，其上端設(shè)有氣體進(jìn)口 1和液 體進(jìn)口 2，液體進(jìn)口處設(shè)有塞子4，塞子下方設(shè)有液體分布頭6，氣管3插入降膜反應(yīng)器中，并 與氯氣分配器8相連，氯氣分配器底端設(shè)有悶頭10,降膜反應(yīng)器側(cè)壁上設(shè)有夾套進(jìn)出口 7;附 圖3為氯氣分配器的局部放大圖，圖中可見(jiàn)均勻分布的孔11。
[0027]為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一 步說(shuō)明：
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 雙乙烯酮與二氯甲烷混合后配制成含雙烯酮約7.68~7.70%的溶液，冷卻至-5~ 〇°C，配置好的雙烯酮溶液通過(guò)聚四氟分配器(分配器上部30mm)進(jìn)入用-5~0°C冷媒冷卻的 降膜反應(yīng)器中，流量為50ml/min，氯氣通過(guò)氣相分布管(聚四氟，開(kāi)孔數(shù)40,孔徑0.4mm)進(jìn)入 反應(yīng)器，流量75L/h;雙烯酮與氯氣摩爾配比為1.00:0.97( ±0.02);未反應(yīng)氯氣等氣相進(jìn)入 尾氣吸收器;反應(yīng)液流出反應(yīng)器后，通過(guò)氣液分離器進(jìn)入酯化反應(yīng)器。
[0030]氯化反應(yīng)液進(jìn)入酯化反應(yīng)器即與