一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種胸腺五膚己醜甲醋偶合物及其制備方法，尤其是涉及一種精確結 構藥物修飾物-胸腺五膚己醜甲醋偶合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 胸腺五膚（Thymopetidum, TP5)是內(nèi)源性多膚胸腺生成素訂hymopoietin)位于 活性中也的五膚片段，由5個氨基酸構成，對機體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，是臨床上 具有重要用途的免疫平衡調(diào)節(jié)劑。TP5可用于治療惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后免疫功能損 傷者、己型肝炎、重大外科手術及嚴重感染、自身免疫性疾病、II型糖尿病、更年期綜合征、 年老體衰等免疫功能低下者；也可作為輔助藥，與許多常用藥物，包括干擾素、消炎藥、抗菌 素、激素、鎮(zhèn)痛藥、降壓藥、利尿藥、治療也血管疾病的藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、避孕藥等合 用W增強療效。
[0003] 作為多膚藥物，TP5在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被蛋白酶和氨膚酶降解，血清半衰期僅為 30砂。此弱點導致TP5在體內(nèi)維持正常血藥濃度的時間短，失效快，同時也顯著增加了治療 成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服TP5結構中C-端駿基及酷羥基在體內(nèi)環(huán)境中易于離子化，對透過細胞膜 形成障礙，W及易酶解、體內(nèi)代謝半衰期短等弱點，本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種 通過化學鍵與己醜甲醋TP5定點連接的方式，設計、合成了功能型精確結構藥物修飾物-胸 腺五膚己醜甲醋偶合物（FPSDM-TP5)及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案如下：一種胸腺五膚己醜甲醋偶合物的制備 方法，包括W下步驟。
[0006] 1)將 Z-FPSDM-Arg(Pbf)-〇H 和 1-羥基2, 3- H哇-4-駿酸己醋（冊CT)溶 于無水二氯甲焼（DCM)中，邊攬拌邊加入N，N-二異丙基碳二亞胺（DIC)進行反應，得到活 性醋A。
[0007] 2)將所述活性醋A滴加到四膚衍生物的堿性溶液中，同時加入N-二異丙基己胺 (DIEA)，一起攬拌至完全反應，然后再加入二氯甲焼，并依次進行洗涂、干燥、減壓蒸觸除去 溶劑，得到粗產(chǎn)物胸腺五膚己醜甲醋偶合物。
[0008] 3)向所述粗產(chǎn)物中加入H氣己酸，一起攬拌，再進行減壓蒸觸抽凈所述H氣己酸， 得到殘留物，然后將所述殘留物依次進行洗涂、干燥，即得到所述胸腺五膚己醜甲醋偶合物 (FPSDM-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr(Ac)-〇Me)。
[0009] 所述胸腺五膚己醜甲醋偶合物的具體合成路線如下。
[0010]
【主權項】
1. 一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 將Z-FPSDM-Arg (Pbf)-OH和1-羥基-1H-1，2, 3-三唑-4-羧酸乙酯溶于無水二氯甲 烷中，邊攪拌邊加入N，N-二異丙基碳二亞胺進行反應，得到活性酯A ; 2) 將所述活性酯A滴加到四肽衍生物的堿性溶液中，同時加入N-二異丙基乙胺，一起 攪拌至完全反應，然后再加入二氯甲烷，并依次進行洗滌、干燥、減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)物胸腺 五肽乙酰甲酯偶合物； 3) 向所述粗產(chǎn)物中加入三氟乙酸，一起攪拌，再進行減壓蒸餾抽凈三氟乙酸，得到殘留 物，然后將所述殘留物依次進行洗滌、干燥，即得到所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中所述攪拌的時間為45~ 75分鐘。
3. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，所述堿性溶液為二氯甲 烷溶液；所述攪拌的時間為7~9小時；所述洗滌步驟為用HCl溶液、水溶液、NaOH溶液和 飽和NaCl溶液依次進行洗滌；所述干燥所用的干燥劑為似 2504干燥劑；所述減壓下的溫度 為 25 ~35°C。
4. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟3)中，所述攪拌的時間為3~ 5小時；所述洗滌所用的洗滌液為Et2O ;所述減壓下的溫度為25~35°C。
5. 根據(jù)權利要求1至4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述 Z-FPSDM-Arg (Pbf) -OH通過如下方法制備： (1) 將Z-FPSDM和1-羥基-1H-1，2, 3-三唑-4-羧酸乙酯溶于無水二氯甲烷中，邊攪 拌邊加入N，N-二異丙基碳二亞胺進行反應，得到活性酯B ; (2) 將所述活性酯B滴加到H-Arg(Pbf)-OMe的堿性溶液中，同時加入N-二異丙基 乙胺，一起攪拌至完全反應；再加入二氯甲烷，然后再依次進行洗滌、干燥、減壓蒸餾，得到 Z-FPSM-Arg(Pbf)-OMe ； (3 )將所得Z-FPSDM-Arg (Pbf)-Ome加入到MeOH中，邊攪拌邊加入LiOH水溶液至完全 反應，再進行減壓蒸餾，抽凈溶劑，得到殘物；將所述殘物依次進行洗滌、干燥、減壓蒸餾、重 結晶后，即合成所述Z-FPSDM-Arg (Pbf) -OH。
6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟（1)中，所述攪拌的時間為 30~60分鐘。
7. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中，所述堿性溶液為二氯 甲烷溶液；所述攪拌的時間為5~7小時；所述洗滌的步驟為用HCl溶液、水溶液、NaOH溶 液和飽和NaCl溶液依次進行洗滌；所述干燥所用的干燥劑為似 2504干燥劑；所述減壓下的 溫度為25~35°C。
8. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中，所述攪拌的時間為 2~4小時；所述兩次減壓下的溫度均為25~35°C;所述洗滌的步驟為用HCl溶液洗滌后， 再用飽和食鹽水進行洗滌；所述干燥所用的干燥劑為Na 2S04干燥劑；所述重結晶用的物質 為的二氯甲烷、Et2O和正己燒，其中所述二氯甲烷、Et 2O和正己烷的重量份數(shù)比為1:6:1。
9. 一種根據(jù)權利要求1至8任一項所述的制備方法制得的胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物（FPSDM-TP5）及其制備方法，具體為將Z-FPSDM-Arg(Pbf)-OH和1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯溶于無水二氯甲烷中,邊攪拌邊加入N,N-二異丙基碳二亞胺進行反應，得到活性酯A；再滴加到四肽衍生物的堿性溶液中，同時加入N-二異丙基乙胺，一起攪拌至完全反應，然后再加入二氯甲烷，得到粗產(chǎn)物胸腺五肽乙酰甲酯偶合物；然后再加入三氟乙酸，一起攪拌，再進行減壓蒸餾抽凈三氟乙酸，得到殘留物，并依次進行洗滌、干燥，即得到所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。本發(fā)明的FPSDM-TP5在保持TP5生物活性的同時，緩解或避免了TP5在體內(nèi)的酶解，使其體內(nèi)代謝半衰期顯著延長。
【IPC分類】C07K7-06
【公開號】CN104672301
【申請?zhí)枴緾N201410755291
【發(fā)明人】高秀巖
【申請人】煙臺海安藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2014年12月11日