N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提出了一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，包括：(a)以絲氨酸為起始原料，經(jīng)甲醇或乙醇酯化；(b)將酯化后的物質(zhì)與氯化亞砜氯代；(c)將氯代后的物質(zhì)經(jīng)過?；磻?yīng)；(d)將?；磻?yīng)后的物質(zhì)重結(jié)晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少；反應(yīng)母液回收套用；?；磻?yīng)后蒸餾出的液體為醋酸和醋酐，純化后回收使用；因此，成本低；對于反應(yīng)中產(chǎn)生的尾氣用強(qiáng)堿溶液吸收成鹽，再分離利用，綠色環(huán)保。
【專利說明】N-乙酰-β -氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及雷米普利中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是指一種N-乙酰-β -氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]雷米普利是一種降壓藥物，它是經(jīng)胃腸道吸收后在肝臟水解成有活性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑一雷米普利拉而發(fā)揮作用。對嚴(yán)重的高血壓患者有較好的療效。由于能增加腎血流量和降低腎血管阻力，對伴有腎損害或糖尿病患者亦較適宜。它具有起效快，持續(xù)時間長，組織特異性高，耐受良好，毒副作用低等點。
[0003]N-乙酰-β -氯-L-丙氨酸甲酯是雷米普利的一個重要中間體。有多種方法合成，但目前都存在著得率偏低，副產(chǎn)物多，回收困難的問題。副產(chǎn)物回收困難易導(dǎo)致對自然環(huán)境的污染，同時又浪費資源。這些對雷米普利的正常生產(chǎn)都是不利因素。如何提高反應(yīng)得率，減少副產(chǎn)物，并使之易回收，這些成為該中間體生產(chǎn)需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提出一種N-乙酰_β -氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)產(chǎn)率低下，副產(chǎn)物多的技術(shù)問題。
[0005]本發(fā)明進(jìn)一步解決了現(xiàn)有技術(shù)中副產(chǎn)物不易回收、尾氣污染環(huán)境的技術(shù)問題。
[0006]本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下:
[0007](I)甲酯化:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種N-乙酰-β -氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，包括: (a)以絲氨酸為起始原料，經(jīng)甲醇或乙醇酯化； (b)將酯化后的物質(zhì)與氯化亞砜氯代； (c)將氯代后的物質(zhì)經(jīng)過?；磻?yīng)； (d)將?；磻?yīng)后的物質(zhì)重結(jié)晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)氯代反應(yīng)采用二甲基甲酰胺作為催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述催化劑的添加量是氯化亞砜重量的0.01%-10% ;所述催化劑的添加量是氯化亞砜重量的1%_2%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(c)?；磻?yīng)采用醋酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述醋酐的用量為絲氨酸重量的0.5倍-12倍；所述醋酐的用量為絲氨酸重量的I倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)采用對甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子篩作為催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述對甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子篩的添加量是醋酐重量的0.01%-10% ;所述甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子篩的添加量是醋酐重量的0.1%-0.3%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(d)采用無水乙醇重結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(d)無水乙醇的添加量為絲氨酸重量的0.5倍-10倍；所述無水乙醇的添加量為絲氨酸重量的I倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步驟步驟(b)或(C)產(chǎn)生的尾氣使用氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液吸收成鹽。
【文檔編號】C07C231/02GK104003894SQ201310054791
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月21日
【發(fā)明者】施自恩 申請人:浙江嘉華化工有限公司