一種頭孢美唑晶型化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢美唑的晶型化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢美唑，又名氰甲硫甲氧頭孢菌素，先鋒美他醇、頭孢美他唑等，英文名： Cefmetazole acid，其化學(xué)名稱為：（6R，7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四挫-硫甲基頭抱酸，分子式為:C15H17N7O5S3，分子量:471.53，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為下式（I):
[0004] 頭孢美唑最早由日本三共株式會社研發(fā)，屬于第二代頭孢菌素。1980年2月其注射 劑在日本上市，臨床實驗表明，其對常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如葡萄 球菌、A組溶血性鏈球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌、月形單胞菌、脆弱擬桿 菌等，均具有很好的抗菌活性;頭孢美唑?qū)Ω鞣Nβ-內(nèi)酰胺酶有很強耐受性，穩(wěn)定性好，毒副 作用小，不良反應(yīng)少;對產(chǎn)酶不產(chǎn)酶的流感桿菌、淋球菌、卡他摩拉菌等的抗菌性能較第一 代頭孢菌素強;臨床主要用于治療敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、膽道、 腹腔感染、婦產(chǎn)科細(xì)菌感染及手術(shù)后預(yù)防感染等。
[0005] 頭孢美唑的具有良好的抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，使得其臨床應(yīng)用十分廣泛， 但其原料的穩(wěn)定性以及與其它藥物的配伍穩(wěn)定性是臨床中最需要注意的因素。張春然等在 《頭孢美唑鈉的質(zhì)量與穩(wěn)定性研究》一文中指出國內(nèi)生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的以及國外進口的頭孢 美唑聚合物含量相當(dāng)，約0.01 %左右，但這些聚合物可能會在臨床應(yīng)用導(dǎo)致較為嚴(yán)重的過 敏反應(yīng)。而穩(wěn)定性研究表明，頭孢美唑鈉對光、熱、濕均不穩(wěn)定，長期試驗2年內(nèi)穩(wěn)定;與維生 素 C、氨苯甲酸等溶液配伍使用時，在低于37°C時4h內(nèi)穩(wěn)定?？梢姡^孢美唑鈉的上述穩(wěn)定性 和過敏性問題表明目前所使用的原料藥并不是絕對安全的，仍須對其原料藥的改進付出努 力。
[0006] CN101695493A公開了頭孢美唑和檸檬酸鈉的組合物，用頭孢美唑和檸檬酸鈉的無 菌粉制成藥物組合物，該專利申請以檸檬酸鈉作為助溶劑，一定程度上增加頭孢美唑的水 溶性和穩(wěn)定性，但其并沒有從根本上解決頭孢美唑的原料藥物化性質(zhì)，長期儲存的穩(wěn)定性 差，且頭孢美唑在高施環(huán)境中雜質(zhì)頭孢美唑內(nèi)酯迅速上升，嚴(yán)重影響著臨床用藥的安全性。
[0007] CN101548977A公開了一種頭孢美唑的組合物，所述的組合物為頭孢美唑與精氨酸 無菌粉，二者以1:0.35~1:0.70投料比例倒入高效三維混合機內(nèi)混合均勻后出料，包裝。與 頭孢美唑鈉的凍干工藝相比，其一定程度上降低了能耗和生產(chǎn)成本，并改善了其水溶性差 的缺陷，但其長期穩(wěn)定性并沒有得到顯著改善，雜質(zhì)含量顯著上升。
[0008] CN104370942A公開了一種頭孢美唑晶型及其制備方法及一種含有頭孢美唑的藥 物組合物，其通過溶劑比例、升降溫度和攪拌速度的控制，所得到的頭孢美唑的顆粒均勻且 流動性好，一定程度上提升了頭孢美唑的穩(wěn)定性。但由于升溫溶解，并短時間驟冷析晶，往 往造成暴析，導(dǎo)致晶格排列不規(guī)則，影響到藥物的長期穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 我們在對頭孢美唑的結(jié)晶體系進行系統(tǒng)性分析和研究中，通過結(jié)晶工藝的優(yōu)化以 及結(jié)晶參數(shù)的反復(fù)修正，獲得了一種頭孢美唑的晶體。值得驚喜的是:通過對其熔點、IR、 PXRD等數(shù)據(jù)綜合分析與鑒定其晶體結(jié)構(gòu)和參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其不同于現(xiàn)有技術(shù)的一種新晶型，其 與市售的頭孢美唑相比，純度非常高且穩(wěn)定性好，3個月加速試驗后雜質(zhì)無明顯變化，溶出 度也無明顯差異，引起過敏反應(yīng)的降解物質(zhì)大大減少，提升了頭孢美唑在臨床應(yīng)用中的安 全性。
[0010] 基于此，本發(fā)明提供一種頭孢美唑的晶型化合物及其制備方法，該晶型化合物較 現(xiàn)有市場銷售的頭孢美唑相比，有關(guān)物質(zhì)含量極低，較優(yōu)良的穩(wěn)定性，相關(guān)雜質(zhì)的含量隨著 儲存時間的延長無明顯增加，適宜作為檢測分析或質(zhì)量控制中的標(biāo)準(zhǔn)品；所述頭孢美唑晶 型化合物的制備方法制備工藝簡單，常溫下即可實現(xiàn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0012] -種頭孢美唑晶型化合物，是下式（I)所示的化合物
[0014]上述頭孢美唑晶型化合物在X射線粉末衍射圖中以2Θ角表示在4.35°、7.69°、 10.77°、12.52°、12.70°、13.15°、14.05°、14.61°、18.26°、18.56°、19.59°、21·02°、25·36°、 25.94°、27.05°、28.56° 處有特征峰，誤差為 ± 0.2°。
[0015]本發(fā)明頭孢美唑晶型化合物的X射線粉末衍射條件為:采用D/max-3A型X射線衍射 儀，在Cu靶Kal射線，管流電壓;40kv，電流:40mA，25°C/min條件下測定2Θ，范圍：3° -45°。所 述的頭孢美唑晶型化合物的熔點在149.8-152.8之間。
[0016] 圖1為本發(fā)明頭孢美唑晶型化合物的粉末衍射(PXRD)圖譜。其中的數(shù)字I -16為衍 射峰。圖2為本發(fā)明頭孢美唑晶型化合物的IR圖譜，圖3為本發(fā)明頭孢美唑晶型化合物的 HPLC圖譜。
[0017] 本發(fā)明還提供一種上述頭孢美唑晶型化合物的制備方法，該晶型化合物的制備方 法中以丙酮-水溶液作為溶劑體系溶解頭孢美唑，調(diào)節(jié)體系溫度以及PH值，攪拌條件下向體 系中緩慢滴加2-丁酮至少量晶體析出，向體系內(nèi)加入純化水并控制體系溫度和攪拌速度進 行結(jié)晶，結(jié)晶液過濾濾餅經(jīng)洗滌干燥后即可得到頭孢美唑晶型化合物。
[0018] 晶型藥物制備中經(jīng)常使用單一或混合溶劑作為溶劑體系，溶劑體系對于晶型的結(jié) 構(gòu)和制備相當(dāng)重要。溶劑體系的揮發(fā)性較強，會使得結(jié)晶體系內(nèi)分子排列時間不夠充分，易 導(dǎo)致藥物分子晶型呈現(xiàn)不完全，甚至是無定型粉末，因此選擇合適的結(jié)晶體系十分關(guān)鍵。申 請人通過大量實驗探索結(jié)晶體系的溶劑體系，并確定體系內(nèi)的各溶劑體系的用量。優(yōu)選地， 步驟1)所述頭孢美唑與丙酮的投料比(W/V)為1:3~8;步驟1)所述頭孢美唑與純化水的用 量(W/W)為1:0.1~0.5;步驟2)所述頭孢美唑和2-丁酮的用量(W/V)為1:2.5~6;步驟3)所 述頭孢美唑和純化水的用量(W/V)為1:2~4;
[0019] 藥物的化學(xué)純度也直接影響晶型的成長，當(dāng)化合物的化學(xué)純度越高，則越容易長 成單一晶型藥物;反之，因相對較多的雜質(zhì)成分的干擾，不容易長成純晶型的藥物。優(yōu)選地， 所述頭孢美唑的純度不低于95%;此外結(jié)晶體系pH值的變化，也直接導(dǎo)致藥物分子產(chǎn)生多 晶型。優(yōu)選地，步驟1)所述的結(jié)晶體系PH值在1.6~2.5之間；
[0020] 在特定的結(jié)晶體系中，溫度是影響藥物分子溶解度和晶體生長的關(guān)鍵參數(shù)，溫度 變化直接關(guān)系藥物分子的晶型分子的成長速度和顆粒大小。對于特定的過飽和結(jié)晶體系， 在已經(jīng)有晶核長成的情況下，升高溫度，加快溶劑分子對藥物分子的相互作用，促進分子間 的移動和重排，實現(xiàn)藥物在生長過程中的重新排列和堆積。優(yōu)選地，步驟1)所述的頭孢美唑 的溶解溫度控制在4_10°C;步驟3)所述結(jié)晶體系溫度控制在20-25°C;
[0021] 結(jié)晶時間的改變，亦可造成藥物的多晶型現(xiàn)象，在一定的溫度條件下，某些藥物分 子會自動的向其他更穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)化，最終實現(xiàn)部分或者完全轉(zhuǎn)化為新的更穩(wěn)定晶型。優(yōu) 選地，步驟3)所述的攪拌時間為40-60min;步驟3)所述滴加純化水后的結(jié)晶時間為2h;
[0022] 在重結(jié)晶過程中，機械攪拌的速度和攪拌方式為藥物分子提供足夠的能量，以確 保某一或多個晶型轉(zhuǎn)化所必須跨越的能量壁皇。攪拌的速度關(guān)系到結(jié)晶過程中的傳質(zhì)和傳 熱速度，從而導(dǎo)致晶型和結(jié)晶速度的變化，如:過飽和體系中，降溫析晶，同時伴隨著劇烈的 攪拌，易獲得顆粒細(xì)小的固體;而降溫后，讓溶液靜置結(jié)晶，往往得到顆