2-(4-氟苯基)-7-H-噻吩[3’,2’:4,5]嘧啶[6,1-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮 雜環(huán)化合物及其合成方法，屬于有機(jī)化合物合成及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)化合物廣泛存在于藥物分子中，在藥物合成和發(fā)現(xiàn)過程中扮演著舉足輕重的 作用，這是因?yàn)殡s環(huán)的存在不僅能夠影響藥物分子與受體之間的相互作用，而且有利于提 高藥物分子的溶解度。在抗腫瘤及心血管藥物，抗菌藥物和化療的應(yīng)用越來越廣泛。一些雜 環(huán)合化合物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性而受到人們的廣泛關(guān)注。例如，最近的文獻(xiàn)Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2013) ,61(6) ,637-647報(bào)道了含有該類似結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物被 由于抗腫瘤活性的研究，特別是對(duì)乳腺癌的研究。有關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了該類化合物在其他研 究中的應(yīng)用，如Russian Journal of Organic Chemistry(2014),50(12) ,1829-1834。
[0003] 經(jīng)檢索，2-(4_氟苯基)-7_H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化合 物在文獻(xiàn)中并無報(bào)道。目前已報(bào)道的該類雜環(huán)化合物的合成往往需要數(shù)步反應(yīng)，產(chǎn)率較低。 因此，如何快速構(gòu)建雜環(huán)分子骨架并高效地進(jìn)行結(jié)構(gòu)多樣性合成，受到化學(xué)家和藥物工業(yè) 界的極大關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種2_(4_氟苯基)-7_H-噻吩[3'，2' ：4， 5]嘧啶[6，Ι-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化合物及其合成方法。該合成方法步驟少、產(chǎn)率高、毒性低 (不含磷等試劑）以及操作簡便，克服了現(xiàn)有類似雜環(huán)化合物合成方法中的不足。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0006] 一種2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化合物， 其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0008] 式中，Ri 為-H 或-Qfe;
[0009] R2 為-H，-F ,-Cl 或-Br;
[0010] R3 為-H,或-OCH3;
[0011] R4 為-H，-F ,-Cl 或-OCH3;
[0012] RA-H 或 C1-C6 的烷基。
[0013]優(yōu)選的，上述化合物的實(shí)例如下：
[0015]本發(fā)明另外提供了制備式(I)化合物的方法，它們可以如下面詳述地得到。
[0016 ]上述化合物的制備方法包括使式（II)所示的化合物與式(III)所示的化合物反應(yīng) 得到式(I)所示的化合物。
[0018] 其中，1?1、1?2、1?3、1?4和1?6具有如前所述的定義;1^為-013，-01 2013或-(：3!17-11。
[0019] 上述式(II)所示的化合物的制備方法為：由式A所示的化合物與式B所示的化合物 反應(yīng)得到。
[0021 ]其中，R6具有如前所述的定義。
[0022]優(yōu)選的，式(II)所示的化合物與式(III)所示的化合物反應(yīng)的條件為:將式（II)所 示的化合物、式（ΠΙ)所示的化合物和溶劑B按摩爾比1: (1-10): (1-150)混合，在25-160°C 反應(yīng)3-48h，純化，即得式（I)所示的化合物。
[0023]所述溶劑B為二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈，甲醇，乙醇，丙醇，叔丁 醇，乙酸，三氟醋酸，正丙酸，異丙酸或丁酸中的任一種或多種的混合。
[0024] 純化所采用的方法為萃取、重結(jié)晶、柱層析或升華法。
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述式（II)所示的化合物、式（III)所示的化合物和溶劑B按摩爾 比1: (1-5): (1-70)混合，在90-110°C反應(yīng)6-16h。
[0026] 進(jìn)一步優(yōu)選的，式（III)所示的化合物為2-氨基苯甲酸乙酯、2-氨基-5-甲氧基苯 甲酸乙酯或2-氨基_4,5_二甲氧基苯甲酸乙酯。
[0027] 優(yōu)選的，式A所示的化合物與式B所示的化合物反應(yīng)的條件為:將化合物A、化合物B 和溶劑A按摩爾比為1: (1 -4): (0-40)混合，在0-80°C反應(yīng)I_48h，即得式（II)所示的化合物。 [0028]所述溶劑A為二氯甲烷、1，2_二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二 甲苯或乙醚中的任一種或多種的混合。
[0029] 進(jìn)一步優(yōu)選的，化合物A、化合物B和溶劑A按摩爾比為1: (1-2): (1-40)混合，在60-80°C 反應(yīng) 6-10h。
[0030] 本發(fā)明的合成方法制備得到的2-(4_氟苯基)-7_H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l_b] 喹唑啉-7-酮雜環(huán)化合物，由于具有7-H-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6,1-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)結(jié) 構(gòu)，因此，可以用于抗腫瘤活性的研究。
[0031] 本發(fā)明還提供上述化合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0032]本發(fā)明的有益效果：
[0033] (1)本發(fā)明的2-(4-氟苯基)-7_!1-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮雜環(huán) 化合物具有抗腫瘤活性，細(xì)胞試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖具有明顯的抑 制活性。
[0034] (2)本發(fā)明的2-(4-氟苯基)-7-!1-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮雜環(huán) 化合物的合成方法，具有操作步驟少、產(chǎn)率高、毒性低（不含磷等試劑）以及操作簡便等優(yōu) 點(diǎn)，對(duì)環(huán)境無污染，充分體現(xiàn)了綠色化學(xué)的概念。
[0035] (3)本發(fā)明采用兩步合成法，采用一鍋反應(yīng)形成兩個(gè)雜環(huán)，反應(yīng)原料易得，操作方 便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間適中，易于控制，后處理簡單，產(chǎn)品純度和收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0036]結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本 發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。實(shí)施例中采用的條件可以根據(jù)現(xiàn)有的設(shè)備條件做進(jìn)一步調(diào) 整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。實(shí)施例中所用的原料均為現(xiàn)有技術(shù)中的 常規(guī)原料，均可購買得到（例如，原料"3_氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲腈"可以為Aldrich 公司生產(chǎn)的CAS:為175137-39-0的產(chǎn)品）。
[0037] 實(shí)施例1:2-(4-氟苯基)-7_!1-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化 合物的合成
[0038] (1)在一 150毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-5-(4_氟苯基)噻吩-2-甲腈43.6克 (0.2摩爾）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛50克。然后加入甲苯與乙腈混合溶劑（甲苯和乙 腈按體積比1:1混合，共30毫升）。反應(yīng)混合物在70°C攪拌8小時(shí)。TLC和HPLC分析表明反應(yīng)完 成。旋蒸除去溶劑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。殘余物用冷的乙醚洗滌，然后真空干燥 得純的淺黃色中間體 ：化)-礦-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-叱^二甲基甲咪【")4'-(2-cyan〇-5-(4-f luoropheny I )thiophen-3-yl)-N, N-dime thy lformimi damide】53 · 2克，產(chǎn)率 97%〇
[0039] 1H NMR(DMS0d6)300MHz(ppm):7.88(lH，s)，7.80(2H，m)，7.61(lH，s)，7.41(2H，m)， 2.96(3H，s)，2.99(3H，s);MS:m/z(M+l)274.11。
[0040] (2)在一 250毫升單口圓底燒瓶中加入(E)-N'-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲咪27.3克(0.1摩爾）和2-氨基苯甲酸乙酯24.7克(0.15摩爾），然后加入冰醋酸100 毫升。反應(yīng)混合物被攪拌下加熱（110°C)6小時(shí)。TLC和HPLC跟蹤反應(yīng)。待反應(yīng)完成后旋蒸除 去冰醋酸，殘余物從DMF、冰醋酸中重結(jié)晶，提純得34克產(chǎn)物:2-(4-氟苯基)-7-H-噻吩[3 '， 2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮，產(chǎn)率98%。1!1匪1?(0150(]6)30冊(cè)!^(??111) :8.01(1!1，111)， 7.81(lH,s),7.46-7.51(5H,m),7.0-7.09(3H,m)；MS:m/z(M+l)348.10.
[0041 ]合成路線如下：
[0042]
[0043] 實(shí)施例2:2-(4-氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化 合物的合成
[0044] (I) (E)-N'-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲咪的制備方法同實(shí)施例 1〇
[0045] (2)在一 50毫升單口圓底燒瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩）-3-N，N- 二甲基甲咪2.73克(0.01摩爾）和2-氨基苯甲酸乙酯2.47克(0.015摩爾），然后加入冰醋酸 15毫升。反應(yīng)混合物被攪拌下加熱（100°C) 8小時(shí)。TLC和HPLC跟蹤反應(yīng)。待反應(yīng)完成后旋蒸 除去部分冰醋酸，反應(yīng)的混合溶液靜置過夜得2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4，5]嘧啶 [6，Ι-b]喹唑啉-7-酮2.89克固體產(chǎn)物(淺灰色），產(chǎn)率83%。
[0046] 實(shí)施例3:2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán)化 合物的合成
[0047] (1)^)4'-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-叱^二甲基甲咪的制備方法同實(shí)施例 1〇
[0048] (2)在一 10毫升單口圓底燒瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N- 二甲基甲咪1.37克(0.005摩爾）和2-氨基苯甲酸乙酯1.65克(0.01摩爾），然后加入冰醋酸 I 〇毫升。反應(yīng)