一種制備n-[4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-6-異丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種N-[4-(4-氟苯基）-5_羥甲基-6-異丙 基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)研制， 已在美國(guó)、日本、歐洲、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，商品名"CREST0R"。瑞舒伐他汀鈣的結(jié) 構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備如式I所示的N-[4-(4-氟苯基）-5-羥甲基-6-異丙基-嘧 啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括下列步驟： A) 在還原劑作用下，式III所示的酯還原為式II所示的醇； B) 式II所示的醇與甲磺酰甲胺在堿作用下反應(yīng)，生成式I所示產(chǎn)物； 反應(yīng)式如下所示：
式III中，R選自C1-C4的直鏈或支鏈烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：R選自甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述還原劑選自DIBAL-H、氫化鋰鋁、紅鋁 或硼氫化鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟A的反應(yīng)體系中，式III化合物與還 原劑的摩爾比為I :1-10。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于：步驟A中還原反應(yīng)在-10-30°C下進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的堿是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀等，有機(jī)堿選自三乙胺、正丁基鋰、LDA、KHMDS、NaHMDS、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉 等。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：式II化合物與甲磺酰甲胺的摩爾比為1 : 1-3,優(yōu)選 1 :1-2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：式II化合物與堿的摩爾比為1 :1-10,優(yōu) 選 1 :1-3〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟B中的反應(yīng)在50-120°C下進(jìn)行。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種制備N(xiāo)-[4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括將2-氯-4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-異丙基-嘧啶在還原劑作用下還原生成2-氯-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-6-異丙基-嘧啶，然后與甲磺酰甲胺在堿作用下反應(yīng)生成產(chǎn)物。該方法工藝簡(jiǎn)單且成本較低，可減少副產(chǎn)物的生成，使得后處理簡(jiǎn)單、易于操作，并且反應(yīng)產(chǎn)物收率大大提高，更為適合規(guī)?；a(chǎn)的進(jìn)行。
【IPC分類(lèi)】C07D239-42
【公開(kāi)號(hào)】CN104817505
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510198565
【發(fā)明人】羅煜, 丁時(shí)澄, 瞿旭東, 孫傳民
【申請(qǐng)人】南京博優(yōu)康遠(yuǎn)生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年4月23日