一種頭孢尼西鈉結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢尼西鈉的結(jié)晶方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢尼西鈉是第二代頭孢菌素藥物，由英國Glaxo Smith Kline公司研發(fā)，頭孢尼 西鈉，化學(xué)名稱為(61?，71〇-7-〔（1〇-€[-羥基苯乙酰胺基〕-8-氧代-3-〔〔〔1-甲磺酸基-1!1-四 氮唑-5-基〕硫代〕甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，為白色或類 白色結(jié)晶性粉末，無臭，在水中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中極微溶解，在三氯甲烷或 乙醚中幾乎不溶，CAS號(hào)為:61270-78-8,其結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 目前，頭孢尼西鈉的合成途徑主要有：（1)、美專利申請(qǐng)US4159393公開了以7-D-扁 桃酸酰胺基頭孢烷酸甲酯與SMT-DS縮合，經(jīng)過脫羧、成鹽而得頭孢尼西鈉的方法；（2)、美專 利申請(qǐng)US5625058公開了另外一種方法，以7-ACA與SMT-DS在BF 3催化作用下縮合生成7-氨 基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸及其鹽(7-ACA-3-SMT)，再與 D-(-)_甲酰扁桃酸酰氯經(jīng)過?；⑷ヵ；⒊甥}步驟生成頭孢尼西鈉。
[0005] 上述方法雖然能夠有效的制備頭孢尼西鈉，但制備產(chǎn)物純度不高，雜質(zhì)含量高，顏 色深，穩(wěn)定性差，影響了其應(yīng)用。
[0006] 專利2013101937464公開了一種頭孢尼西鈉的新晶型及其制備方法，通過重結(jié)晶 的方法，精制頭孢尼西鈉，雖然能獲得純度較高的頭孢尼西鈉產(chǎn)品，但收率低，顏色較深，一 定程度提高了頭孢尼西鈉晶體的穩(wěn)定性，但仍然不能完全解決所述問題。因此，還需尋求更 佳的方案來解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有頭孢尼西鈉精制方法的不足，提供一種收率、純度高、 顏色好的頭孢尼西鈉的結(jié)晶方法，通過本發(fā)明的結(jié)晶方法獲得的頭孢尼西鈉產(chǎn)品顏色淺， 符合質(zhì)量要求，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低；同時(shí)，本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明提供了一種頭孢尼西鈉的精制方法，該方法包括以下步驟：
[0009] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于低級(jí)醇與水的混合溶劑中，配成0.1-1 .Omol · IZ1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液，然后加入頭孢尼西鈉粗品，加熱至70_80°C，完全溶解后，加入活性碳，攪 拌10-30min后，過濾，得濾液，備用；
[0010] B、向步驟A的濾液中滴加10 %的乙酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，得到頭孢尼西鈉粗品 溶液。
[0011] C、攪拌下，將乙腈滴加至步驟B所述的頭孢尼西鈉粗品溶液，滴畢，超聲10-30min， 繼續(xù)加入乙腈，在室溫下攪拌1-2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干燥，得頭 孢尼西鈉晶體;其中第二次加入乙腈的量為第一次加入量的I.o-l.2倍。
[0012] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用常見的減壓過濾和干燥操作對(duì)頭孢尼西鈉結(jié)晶進(jìn)行處 理，例如可以在40°C_50°C下進(jìn)行真空干燥等。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中，步驟A所述低級(jí)醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇;優(yōu)先乙 醇、異丙醇;所述低級(jí)醇與水的體積比為:6:1-4:1。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中步驟A中頭孢尼西鈉粗品用量與所述聚乙烯吡咯烷 酮溶液的質(zhì)量體積比為1:3-1: 5。優(yōu)先1: 4。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中步驟C中所述超聲的功率為0.4-0.5kw;
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中步驟C中兩次乙腈用量體積總和為頭孢尼西鈉粗品 質(zhì)量的5-7倍。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其特征在于步驟A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液濃度為0.1_ 1 · Omol · L-1，優(yōu)選0 · 3-1 · Omol · L-S更優(yōu)選地為0 · 3-0 · 6mol · L-工。
[0018] 本發(fā)明的頭孢尼西鈉的精制方法，具有如下有益效果：
[0019] 1、由于在結(jié)晶溶劑中加入聚乙烯吡咯烷酮，并且在結(jié)晶時(shí)使用超聲，使得本發(fā)明 的結(jié)晶方法制備的頭孢尼西鈉具有純度高，并且顏色淺的優(yōu)勢(shì)，穩(wěn)定性好。而且本發(fā)明的產(chǎn) 品在純度上可達(dá)到99.9 %，并且收率高達(dá)90 %以上；
[0020] 2、通過加入乙酸鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，減少了結(jié)晶產(chǎn)物中游離的頭孢尼西，從而 提尚收率；
[0021] 3、本發(fā)明所提供的頭孢尼西鈉的溶液澄明度好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。經(jīng)過加速和長(zhǎng)期 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察表明，本發(fā)明的頭孢尼西鈉在貯藏條件下放置長(zhǎng)達(dá)2年，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無 明顯變化。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅是用于更詳細(xì)具體地說 明，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.3mol · I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然后加入頭孢尼西鈉粗品IOg(頭孢尼西鈉純度為93%)，加熱至70°C， 完全溶解后，加入活性碳，攪拌I Omin后，過濾，得濾液，備用；
[0025] B、向步驟A的濾液中滴加10%的乙酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.5，得到頭孢尼西鈉粗品溶液； [0026] C、攪拌下，將3Om 1乙腈滴加至步驟B所述的頭孢尼西鈉粗品溶液，滴畢，超聲 IOmin，繼續(xù)加入乙腈30ml，在室溫下攪拌2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干 燥，得頭孢尼西鈉精品9. Og (收率90 % )。
[0027] 檢測(cè)：色級(jí)為1號(hào)，HPLC純度為99.89%。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水= 5:1的混合溶劑中，配成0.3mol · I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然后加入頭孢尼西鈉粗品IOg(頭孢尼西鈉純度為93%)，加熱至80°C， 完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min后，過濾，得濾液，備用；
[0030] B、向步驟A的濾液中滴加10%的乙酸鈉，調(diào)節(jié)pH至7.0，得到頭孢尼西鈉粗品溶液；
[0031] C、攪拌下，將40m 1乙腈滴加至步驟B所述的頭孢尼西鈉粗品溶液，滴畢，超聲 IOmin，繼續(xù)加入乙腈40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 干燥，得頭孢尼西鈉精品9.2g(收率92 % )。
[0032] 檢測(cè)：色級(jí)小于1號(hào)，HPLC:純度為99.99%。
[0033] 實(shí)施例3
[0034] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于異丙醇：水= 6:1的混合溶劑中，配成0.4mol · I/1的聚 乙烯吡咯烷酮溶液50ml，然后加入頭孢尼西鈉粗品IOg(頭孢尼西鈉純度為93%)，加熱至75 °C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min后，過濾，得濾液，備用；
[0035] B、向步驟A的濾液中滴加10%的乙酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.8，得到頭孢尼西鈉粗品溶液； [0036] C、攪拌下，將35m 1乙腈滴加至步驟B所述的頭孢尼西鈉粗品溶液，滴畢，超聲 30min，繼續(xù)加入乙腈35ml，在室溫下攪拌2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干 燥，得頭孢尼西鈉精品9.21g(92.1 % )。
[0037] 檢測(cè)：色級(jí)為1號(hào)，HPLC純度為99.98%。