用于治療病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及吡啶酮衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在治療中 的用途。
[0002] 本發(fā)明涉及吡啶酮衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性障礙中的用途，由此涉及 toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質(zhì)，其特征在于一種細(xì)胞 外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域以及包含一個保守區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)延伸。先天免疫系統(tǒng)可以經(jīng)由在某 些類型的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達的這些TLR來識別病原體相關(guān)分子模式。外來病原體 的識別活化了細(xì)胞因予的產(chǎn)生以及在吞噬細(xì)胞上的共刺激分子的上調(diào)。這導(dǎo)致T細(xì)胞行為 的調(diào)節(jié)。
[0003] 估計到大部分哺乳動物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在 人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(簡單命名為TLRl至TLR13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動物 物種中發(fā)現(xiàn)許多它們的等價型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價型并不存在于所有 哺乳動物中。例如，一種編碼類似于人類中TLRlO的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該 基因顯現(xiàn)出過去在某位點被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達TLR11、TLR12以及 TLR13,它們均不存在于人類中。其他的哺乳動物可以表達尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其 他的非哺乳動物物種可以具有與哺乳動物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中發(fā)現(xiàn)）所證實的。這可以使得使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法 復(fù)雜化。
[0004] 對于toll樣受體的詳細(xì)綜述參見以下雜志論文?；舴蚵?，J. A(Hoffmann，J. A)《自 然》（Nature)426,第 33-38 頁，2003 ;阿基拉，S(Akira，S·)，竹田，K(Takeda，K.)和貝少， T (Kaisho，T.)《免疫學(xué)年鑒》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 頁，2003;尤勒維 奇，R. J. (Ulevitch，R. J.)《自然綜述：免疫學(xué)》(Nature Reviews :Immunology)4,第512-520 頁，2004。
[0005] 指示對Toll樣受體有活性的化合物先前已經(jīng)得以描述，例如WO 2006117670中的 嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的 嘧啶。
[0006] 然而，對于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物存在一種強烈的需要，這些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技術(shù) 的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性以及改進的安全性特性（profile)。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物
[0009] 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中
[0010] R1是可任選地被一個或多個取代基取代的C16烷基，這些取代基獨立地選自芳基、 鹵素、羥基、氨基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、酰基磺酰胺、C 1 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、砜、亞砜、磺酰 胺、雜環(huán)或腈；
[0011] R2、R3、&和R 5獨立地選自氫、鹵素 、C i 3烷基、C i 3烷氧基、C 3 6環(huán)烷基、芳基、-CF 3 或雜環(huán)；
[0012] 或其中
[0013] 將私與R 3稠合以形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，
[0014] 將私與R 4稠合以形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)或者
[0015] 將R4與R 5稠合以形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
[0016] 在第一實施例中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式（I)的化合物，其中R1是正丁基并且 其中R2、R3、RjPR5是氫。
[0017] 在一個另外的實施例中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式（I)的化合物，其中&是正丁基 并且其中將私與R 3稠合以形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，將R3與R4稠合以形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)或者將 心與R 5稠合以形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
[0018] 具有化學(xué)式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物具有作為 藥物的活性，特別是作為Toll樣受體TLR7和/或TLR8調(diào)節(jié)物的活性，尤其是TLR7調(diào)節(jié)物 的活性。
[0019] 在一個另外的方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學(xué) 式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物連同一種或多種藥學(xué)上可接 受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0020] 此外，根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物的藥物組合物可以用作藥劑。
[0021] 本發(fā)明的另一個方面是：具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物或多晶型物的所述藥物組合物可以相應(yīng)地用于治療涉及TLR7和/或TLR8的 調(diào)節(jié)的任何障礙。
[0022] 術(shù)語"烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴。
[0023] 術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0024] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的碳環(huán)。
[0025] 術(shù)語"烷氧基"是指單獨鍵合到氧的烷基（碳和氫鏈），例如像甲氧基基團或乙氧 基基團〇
[0026] 術(shù)語"芳基"意指可任選地包括一個或兩個選自N、0和S(特別是選自N和0)的 雜原子的芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。所述芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有5、6或7個環(huán)原子。特別地，所述芳 香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有5或6個環(huán)原子。
[0027] 術(shù)語"雜環(huán)"是指飽和的或部分飽和的分子，并且包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其 他環(huán)醚。包含氮的雜環(huán)包括例如氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及類似物。其他 的雜環(huán)包括例如硫代嗎啉、間二氧雜環(huán)戊烷基以及環(huán)砜。
[0028] 術(shù)語"環(huán)狀結(jié)構(gòu)"意指5-7元，優(yōu)選的是6-元的飽和或部分飽和的單環(huán)部分，可任 選地包括選自氮、氧或硫的一種或多種的雜原子。
[0029] 具有化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及堿鹽。合適的 酸加成鹽是從形成無毒鹽的酸形成。合適的堿鹽是從形成無毒鹽的堿形成。
[0030] 本發(fā)明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在此 使用以描述包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子（例如，乙醇） 的分子絡(luò)合物。
[0031 ] 術(shù)語"多晶型物"是指本發(fā)明的化合物以多于一種的形式或晶體結(jié)構(gòu)存在的能力。
[0032] 可以將本發(fā)明的化合物以晶態(tài)的或非晶態(tài)的產(chǎn)物給予。可以通過如沉淀、結(jié)晶、冷 凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法獲得例如呈固體塞、粉劑或膜的這些化合物。它們可以 單獨給予或與一種或多種本發(fā)明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給 予。通常，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相締合的一種配制品給予。術(shù) 語"賦形劑"在此用以描述除本發(fā)明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇 大體上取決于如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)等因素。
[0033] 本發(fā)明的化合物或其任何亞群可以被配制成用于給予目的不同藥物形式。作為 適當(dāng)?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身給予藥物的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組 合物，將作為活性成分的一種有效量的具體化合物（任選地呈加成鹽形式）與一種藥學(xué)上 可接受的載體組合在緊密混合物中，該載體取決于用于給予所希望的制劑的形式可以采用 多種形式。令人希望地，這些藥物組合物處于適合于例如口服、經(jīng)直腸或經(jīng)皮給予的單位 劑型。例如，在制備處于口服劑型的這些組合物中，可以采用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液 體制劑（例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）的情況下，諸如像，水、乙二醇、油、醇 以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋 劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口 服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉(zhuǎn)變?yōu)橐?體形式的固體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括滲透增強 劑和/或合適的潤濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的合適添加劑組合，這些添加 劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進對皮膚的給予和/或可以有 助于制備所希望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮貼劑、作為點劑 (spot-on)、作為軟膏劑。還可以經(jīng)由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于經(jīng)由此方式 給予的方法和配制品來給予本發(fā)明的化合物。因此，大體上，本發(fā)明的化合物能以溶液、懸 浮液或干燥粉劑的形式而被給予至肺部。
[0034] 為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利 的。如在此所用的單位劑型是指適合作為單元劑量的物理離散單位，各單位含有預(yù)定量 的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效 果。此類單位劑型的實例是片劑（包括刻痕或包衣的片劑）、膠囊劑、丸劑、粉末包（powder packet)、懦米紙囊劑（wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑 (segregated multiple)〇
[0035] 在感染性疾病治療領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠從下文所呈現(xiàn)的測試結(jié)果來確 定有效量。通常認(rèn)為有效日用量將為從〇. 〇lmg/kg至50mg/kg體重，更優(yōu)選從0. lmg/kg 至10mg/kg體重?？梢赃m當(dāng)?shù)貙⑺鑴┝吭谌熘幸赃m當(dāng)?shù)臅r間間隔作為兩個、三個、四 個或更多個子劑量給予。所述子劑量可以被配制成單位劑型，例如每一單位劑型包含1至 lOOOmg、且特別是5至200mg的活性成分。
[0036] 如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決于所使用的具有 化學(xué)式（I)的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴(yán)重性、具體患者 的年齡、體重和總體身體狀況、以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯然該有效量可以降 低或增加，這取決于所治療的受試者的反應(yīng)和/或取決于對本發(fā)明的這些化合物開處方的 醫(yī)師的評估。因此以上所提及的有效量的范圍僅僅是指導(dǎo)而不是旨在以任何程度限制本發(fā) 明的范圍或用途。
[0037] 化合物的制備
[0038] 根據(jù)方案1制備具有化學(xué)式（I)的化合物。
[0039] 方案1 (其中1的制備以一個實例示出）：
[0041] 在極性溶劑（例如乙醇）中，在有堿或沒有堿（例如三乙胺）的情況下，在熱條件 下，可以將方案1中類型A的化合物用胺進行官能化。在極性溶劑（例如乙醇）中，可以將 B的醛基團經(jīng)還原劑像NaBH4轉(zhuǎn)化為醇?？梢詫㈩愋虲化合物中的氯在氫氣氛和堿性條件 下使用Pd/C來去除。然后在標(biāo)準(zhǔn)光延反應(yīng)條件下，將醇基官能化以提供最終產(chǎn)物吡啶酮。
[0042] 中間體A和B的制備描述于文獻（《生物有機化學(xué)和藥物化學(xué)》（Bioorganic and Medicinal Chemistry) 11，2003,第 4161 頁；《雜環(huán)化學(xué)雜志》（J. Heterocyclic Chem.)， 20,41 (1983);《生物有機化學(xué)和藥物化學(xué)通訊》（Bioorganic and Medicinal Ch