一種制備氟化尿嘧啶核苷類似物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備氟化尿嘧啶核苷類似物的方法，屬于藥物化學技術領域。
【背景技術】
[0002] 氟化尿嘧啶核苷類似物是一類重要的有機合成中間體，具有如下化學結構通式：
[0003]
其中：Ri和R2獨立選自H、Ci-Ci。烷基、Ci-Ci。烷基磺?；?由芳基取代的CfCi。烷基磺?；龇蓟x自苯基、聯苯基或萘基；其中的堿基是具有如 下結構式的嘧啶堿基：
[0004]
。：
[0005] 上述的氟化尿啼陡核苷類似物是制備最新的抗丙肝新藥sofosbuvir的關鍵中間 體。
[0006] 目前，關于氟化尿嘧啶核苷類似物的制備方法主要有以下兩種：
[0007] 方法1、國際申請W02008045419中公開的如下的路線：
[0008]
[0009] 該方法是采用氯代核苷化合物和保護的胞嘧啶在氯苯作溶劑條件下，以四氯化錫 做催化劑進行對接，得到氟化胞嘧啶核苷化合物，再經過醋酸條件下回流脫保護基，得到尿 嘧啶核苷化合物。該方法雖具有原料成本較低優(yōu)點，但該方法采用冰醋酸脫保護基需在回 流條件下反應，對設備耐腐蝕的要求較高，并且路線較長，反應收率不高（兩步總摩爾收率 為49% )，不適合規(guī)模化生產要求。
[0010] 方法2、文獻J.Org.Chem. 2009, 74, 6819 - 68246819中公開了如下的合成路線：
[0011]
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[0012] 該方法是采用乙酰酯化核苷化合物和保護的胞嘧啶在氯苯作溶劑條件下，以四氯 化錫做催化劑進行對接，得到氟化胞嘧啶核苷化合物，再經過醋酸條件下回流脫保護基，得 到尿嘧啶核苷化合物。雖然該方法采用的原料成本較低，但該方法也是采用冰醋酸在回 流條件下脫保護基，對設備耐腐蝕的要求較高，并且反應收率更低（兩步總摩爾收率僅為 24. 6 % )，更不適合工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0013] 針對現有技術存在的上述問題，本發(fā)明旨在提供一種制備氟化尿嘧啶核苷類似物 的方法，以滿足氟化尿嘧啶核苷類似物的工業(yè)化生產要求。
[0014] 為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0015] -種制備氟化尿嘧啶核苷類似物的方法，包括如下合成路線中的b反應或a反 應~b反應：
[0016]
[0017] 其中，R'和R''獨立選自三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基氯硅基 或三乙基硅基A和R2獨立選自H、Q-Ci。烷基、Q-Ci。烷基磺酰基或由芳基取代的Q-Ci。 烷基磺?；渲械姆蓟鶠楸交?、聯苯基或萘基;A選自氯、溴、碘、羥基、0C( = 0)R3、0S(= 0)20R3，其中的私選自Cl~C5烷基。
[0018] 作為優(yōu)選方案，所述b反應的操作如下：將式II所示化合物溶于有機溶劑中，然后 降溫至0~l〇°C，加入式III所示化合物和路易斯酸，升溫至回流，保持回流反應至式III所示 化合物反應完全，調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行分液、濃縮和精制后處理，得到式I 所示化合物。
[0019] 作為優(yōu)選方案，所述a反應與b反應采用一鍋法進行，具體操作如下：將尿嘧啶溶 于有機溶劑中，加入羥基保護試劑，升溫至回流，保持回流反應至尿嘧啶反應完全，然后降 溫至0~l〇°C，加入式III所示化合物和路易斯酸，再次升溫至回流，保持回流反應至式III所 示化合物反應完全，調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行分液、濃縮和精制后處理，得到式 I所示化合物。
[0020] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的路易斯酸選自四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三 甲基硅酯。
[0021] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的有機溶劑選自四氫呋喃、苯、乙腈、甲苯、二甲苯、 1，2-二氯乙烷，氯代苯、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷中的至少一種。
[0022] 作為進一步優(yōu)選方案，式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:1~10:1 ;路易 斯酸與式III化合物的摩爾比為1:1~10:1。
[0023] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的羥基保護試劑選用N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺、叔 丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中的一種。
[0024] 作為進一步優(yōu)選方案，羥基保護試劑與尿嘧啶的摩爾比為1:1~10:1。
[0025] 本發(fā)明中所涉及的式III化合物可參照文獻J.Org.Chem. 2009, 74, 6819 - 6824中 公開的方法制備得到，所涉及的式II化合物可市購獲得或參照現有技術對尿嘧啶羥基進 行硅烷保護反應制備得到。
[0026] 與現有技術相比，本發(fā)明方法具有反應路線短、所用原料和試劑均價廉易得、反應 條件容易控制、操作簡單、對設備無特殊要求、反應收率較高、成本低、適合規(guī)?；a要求 等諸多優(yōu)點；尤其是，無需復雜后處理，就可獲得HPLC純度高達98 %的式I化合物，對后續(xù) 制備高純度藥物（例如：抗丙肝新藥sofosbuvir)非常有利，具有顯著性工業(yè)價值。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步詳細說明。
[0028] 實施例1
[0029]
[0030] 將30g式II-1所示化合物溶于100mL四氫呋喃中，然后降溫至0~10°C，加入 20. 4g式III-1所示化合物和17.lg四氯化鈦，升溫至回流，保持回流反應至式III-1所示化 合物反應完全（約5~20小時）；加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)反應體系中的pH值為8~ 9,進行分液、收集有機相、減壓濃縮有機相、用甲醇精制等后處理，即得式I-1所示化合物 15. 35g，摩爾收率為61. 5%，HPLC純度為99. 1%。
[0031] 實施例2
[0032]
[0033] 將30g式II-2所示化合物溶于100mL甲苯中，然后降溫至0~10°C，加入26. 8g 式III_2所示化合物和19g四氯化鈦，升溫至回流，保持回流反應至式III_2所示化合物反應 完全（約5~20小時）；加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行 分液、收集有機相、減壓濃縮有機相、用甲醇精制等后處理，即得式I-2所示化合物16. 9g， 摩爾收率為59. 6%，HPLC純度為98. 9%。
[0034] 實施例3
[0035]
[0036] 將30g式II-3所示化合物溶于100mL二氯甲烷中，然后降溫至0~1(TC，加入 36. 2g式III_3所示化合物和32.Og三氟甲磺酸三甲基硅酯，升溫至回流，保持回流反應至 式III_3所示化合物反應完全（約5~20小時）；加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)反應體系 中的pH值為8~9,進行分液、收集有機相、減壓濃縮有機相、用甲醇精制等后處理，即得式 I-3所示化合物21. 8g，摩爾收率為58. 3%，HPLC純度為98. 2%。
[0037] 實施例4
[0038]
[0039] 將30g尿嘧啶溶于100mL乙腈中，加入N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺200mL，升溫至 回流，保持回流反應至尿嘧啶反應完全（約1~5小時），然后降溫至0~1(TC，加入56g 式III_4所示化合物和33. 8g四氯化錫，再次升溫至回流，保持回流反應至式III_4所示化合 物反應完全，調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行分液、濃縮和精制后處理，得到式I-4 所示化合物38. 3g，摩爾收率為63. 0%，HPLC純度為98. 2%。
[0040] 實施例5
[0041]
[0042] 將30g尿嘧啶溶于100mLl，4_二氧六環(huán)中，加入N，0_雙（三甲硅基）乙酰胺 200mL，升溫至回流，保持回流反應至尿嘧啶反應完全（約1~5小時），然后降溫至0~ 10°C，加入28.lg式III_5所示化合物和37. 9g四氯化錫，再次升溫至回流，保持回流反應至 式III-5所示化合物反應完全，調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行分液、濃縮和精制后處 理，得到式I-5所示化合物19. 3g，摩爾收率為62. 5%，HPLC純度為98. 2%。
[0043] 最后有必要在此指出的是：以上實施例只用于對本發(fā)明的技術方案作進一步說 明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據本發(fā)明的上述內容作出 的一些非本質的改進和調整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種制備氟化尿嘧啶核苷類似物的方法，其特征在于，包括如下合成路線中的b反 應或a反應~b反應：其中，R'和R''獨立選自三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基氯硅基或三乙 基硅基A1和R2獨立選自HX1-C1。烷基X 1-C1。烷基磺酰基或由芳基取代的C1-C1。烷基磺酰 基，其中的芳基為苯基、聯苯基或萘基；A選自氯、溴、碘、羥基、0C( = 0)R3、0S( = 0)20R3，其 中的R3選自Cl~C5烷基。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述b反應的操作如下：將式II所示化合物 溶于有機溶劑中，然后降溫至〇~l〇°C，加入式III所示化合物和路易斯酸，升溫至回流，保 持回流反應至式III所示化合物反應完全，調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行分液、濃縮 和精制后處理，得到式I所示化合物。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述a反應與b反應采用一鍋法進行，具體 操作如下：將尿嘧啶溶于有機溶劑中，加入羥基保護試劑，升溫至回流，保持回流反應至尿 嘧啶反應完全，然后降溫至〇~l〇°C，加入式III所示化合物和路易斯酸，再次升溫至回流， 保持回流反應至式III所示化合物反應完全，調節(jié)反應體系中的pH值為8~9,進行分液、濃 縮和精制后處理，得到式I所示化合物。4. 如權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸選自四氯化錫、四 氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基硅酯。5. 如權利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述的有機溶劑選自四氫呋喃、苯、乙 腈、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷，氯代苯、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷中的至少一種。6. 如權利要求2或3所述的方法，其特征在于：式II化合物與式III化合物的摩爾比 為1:1~10:1 ;路易斯酸與式III化合物的摩爾比為1:1~10:1。7. 如權利要求3所述的方法，其特征在于：所述的羥基保護試劑選用N，O-雙（三甲硅 基）乙酰胺、叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中 的一種。8. 如權利要求3所述的方法，其特征在于：羥基保護試劑與尿嘧啶的摩爾比為1:1~ 10:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備氟化尿嘧啶核苷類似物的方法，其包括如下合成路線中的b反應或a反應～b反應：其中，R’和R’’獨立選自三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基氯硅基或三乙基硅基；R1和R2獨立選自H、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺?；蛴煞蓟〈腃1-C10烷基磺酰基，其中的芳基為苯基、聯苯基或萘基；A選自氯、溴、碘、羥基、OC(＝O)R3、OS(＝O)2OR3，其中的R3選自C1～C5烷基。本發(fā)明方法具有反應路線短、所用原料和試劑均價廉易得、反應條件容易控制、操作簡單、對設備無特殊要求、反應收率較高、成本低、適合規(guī)?；a要求等諸多優(yōu)點。
【IPC分類】C07H1/00, C07H19/073
【公開號】CN105153256
【申請?zhí)枴緾N201410260918
【發(fā)明人】李金亮, 趙楠, 鄧宇
【申請人】上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2014年6月12日