具有芹菜素骨架的衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有芹菜素骨架的衍生物，具體涉及B環(huán)4'位溴代3-烴基取代芹黃 素衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 宮頸癌是對女性健康和生活質(zhì)量危險(xiǎn)最大的疾病之一，肝癌是死亡率列各大腫瘤 死亡率第二位的惡性腫瘤，因此尋求高效、高選擇和毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究的 主要方向。序黃素Apigenin是一種天然黃酮化合物，主要存在于卷柏科、瑞香科、馬鞭草科 植物中，該植物源于傘形科植物旱序ApiumgraveolensL.var.dulceDC?葉。序菜素不僅 有抗變態(tài)、抗炎等多種藥理作用，而且還對多種癌細(xì)胞有抑制作用。有研究表明，黃酮類化 合物具有抗腫瘤活性，在肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等治療和預(yù)防中發(fā)揮重大作用，其阻止癌細(xì) 胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗氧化活性、抑制新生血管形成等。但是目前獲取黃酮類化合 物主要是通過中藥提取，靠分離提取進(jìn)行量產(chǎn)比較困難，并且黃酮類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用 位點(diǎn)多，造成針對選擇性差，其作用機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)均沒有明確的理論解釋，故結(jié)構(gòu)式、靶向 性均具有不可操控性。
[0003] 因此，通過化學(xué)合成對其結(jié)構(gòu)改造修飾，尋找一種活性更好、副作用更小的多靶 點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的改性黃酮類化合物，增強(qiáng)其特定藥理活性以治療宮頸癌和肝癌是目前 亟需解決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 作為各種廣泛且細(xì)致的研究和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在合成過 程工藝中控制柱層析的體積比，所述化合物有助于提高治療宮頸癌和肝癌的性能。基于這 種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
[0005] 本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優(yōu) 點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種具有芹菜素骨架的衍生物，其具有良好的抗宮頸 癌和肝癌活性，多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多相應(yīng)，毒性低，不易產(chǎn)生耐藥性。
[0007] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種所述具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，通過 甲基化、?；?、重排、香葉基化/異戊烯基化、關(guān)環(huán)，制備方法簡單、容易控制，提高化合物的 靶點(diǎn)，以便獲得更好的選擇性和活性。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種具有芹菜素骨架的衍生 物骨架的衍生物，該衍生物具有以下化學(xué)通式（I)或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0009]
[0010] 其中，R表示
[0011] -種具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0012]步驟一、以2, 4, 6-三羥基苯乙酮為起始原料，進(jìn)行甲基化反應(yīng)，采用柱層析，V(石油 醚：):v(乙酸乙酷：)=1〇: 1，得白色晶體狀的弟一中間廣物；
[0013] 步驟二、取4-溴苯甲酸和二氯亞砜，減壓旋蒸后加入溶解有所述第一中間產(chǎn)物的 無水啦啶中，進(jìn)行?；磻?yīng)，重排反應(yīng)后，采用柱層析，V(；5Msn:V(ZJ8Zigi：)= 16:1，得到黃色 油狀的第二中間產(chǎn)物；
[0014] 步驟三、取所述第二中間產(chǎn)物進(jìn)行香葉基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，采用柱層析， = 2:1，得黃色油狀的目標(biāo)廣物。
[0015] -種具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 步驟一、以2, 4, 6-三羥基苯乙酮為起始原料，進(jìn)行甲基化反應(yīng)，采用柱層析，V(石油 醚：):v(乙酸乙酷：)=1〇: 1，得白色晶體狀的弟一中間廣物；
[0017] 步驟二、取4-溴苯甲酸和二氯亞砜，減壓旋蒸后加入溶解有所述第一中間產(chǎn)物的 無水啦啶中，進(jìn)行?；磻?yīng)，重排反應(yīng)后，采用柱層析，V(；5Msn:V(ZJ8Zigi：)= 16:1，得到黃色 油狀的第二中間產(chǎn)物；
[0018] 步驟三、取所述第二中間產(chǎn)物進(jìn)行異戊烯基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，采用柱層析， 醚):V(乙酸zjg：)= 2:1，得黃色油狀的目標(biāo)廣物。
[0019] 優(yōu)選的是，所述的具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，所述步驟一中的甲基化 反應(yīng)具體包括：將90~110重量份2, 4, 6-三羥基苯乙酮溶解于700~850重量份無水丙 酮中，攪拌下慢慢加入120~160重量份無水碳酸鉀，然后用恒壓滴液漏斗8~12min內(nèi)滴 加140~160重量份硫酸二甲酯，回流反應(yīng)18~22h，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，倒入稀鹽 酸，水萃取，再用無水硫酸鈉干燥，之后進(jìn)行柱層析得所述第一中間產(chǎn)物，所述第一中間產(chǎn) 物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR和MS分析確定。
[0020] 優(yōu)選的是，所述的具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，所述步驟二中的?；?應(yīng)，重排反應(yīng)具體指：向12~16重量份4-溴苯甲酸中加入40~44重量份二氯亞砜，在 60~80°C下反應(yīng)0.8~1.2h，減壓旋蒸除去過量二氯亞砜，然后將其加入到溶解6~10 重量份所述第一中間產(chǎn)物的96~101重量份無水吡啶中，90~110°C反應(yīng)1. 5~2. 5h，加 入乙酸乙酯冷卻至室溫，依次用稀鹽酸和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得中間 化合物，所述中間化合物不經(jīng)純化，將其溶解在96~101重量份無水吡啶中，加熱到75~ 85°C，加入3~5重量份預(yù)熱過的氫氧化鉀粉末，攪拌反應(yīng)20~40min，加入乙酸乙酯冷卻 至室溫，依次用稀鹽酸和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，加壓濃縮，之后進(jìn)行柱層析得所述 第二中間產(chǎn)物，所述第二中間產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR和MS分析確定。
[0021] 優(yōu)選的是，所述的具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，所述步驟三中所述香葉 基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)具體指：將3~4. 5重量份所述第二中間產(chǎn)物溶解于100~135重量 份無水丙酮中，置于50~62°C油浴中，攪拌下加入2~2. 5重量份無水碳酸鉀，攪拌8~ 12min，滴加3~3. 5重量份香葉基溴，回流1~3h，冷卻，蒸干溶劑，倒入乙酸乙酯，加入 稀鹽酸除去碳酸鉀，依次用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到第三中間產(chǎn) 物，然后將2~2. 5重量份所述第三中間產(chǎn)物溶于70~88重量份甲醇中，于60~70°C攪 拌下滴加1~2滴濃硫酸，回流反應(yīng)1~3h，冷卻倒入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，之后柱層析得目標(biāo)產(chǎn)物，所述目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR和MS分析確定。
[0022] 優(yōu)選的是，所述的具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，所述步驟三中所述異戊 烯基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)具體指：將3~4. 5重量份所述第二中間產(chǎn)物溶解于100~135重量 份無水丙酮中，置于50~62°C油浴中，攪拌下加入2~2. 5重量份無水碳酸鉀，攪拌8~ 12min，滴加2~2. 5重量份異戊烯基溴，回流1~3h，冷卻，蒸干溶劑，倒入乙酸乙酯，加入 稀鹽酸除去碳酸鉀，依次用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到第三中間產(chǎn) 物，然后將2~2. 3重量份所述第三中間產(chǎn)物溶于70~88重量份甲醇中，于60~70°C攪 拌下滴加1~2滴濃硫酸，回流反應(yīng)1~3h，冷卻倒入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，之后柱層析得目標(biāo)產(chǎn)物，所述目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR和MS分析確定。
[0023] -種具有芹菜素骨架的衍生物的用途，用于制備治療宮頸癌的藥物。
[0024] -種具有芹菜素骨架的衍生物的用途，用于制備治療肝癌的藥物。
[0025] 本發(fā)明至少包括以下有益效果：
[0026] 第一、芹菜素可以抑制宮頸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞增殖，且對正常肝細(xì)胞無毒害作用， 能夠表現(xiàn)出抗氧化作用和正向免疫調(diào)節(jié)作用，由于具有多個可被取代的位置，可被改性以 獲取能夠增強(qiáng)其特定藥理活性的抗宮頸癌和抗肝癌藥物；
[0027] 第二、引入C環(huán)3位香葉基或異戊烯基，選擇性碳代香葉基化，提高了黃酮類化合 物的生物活性，具有好的抗宮頸癌和肝癌的功效和微弱的細(xì)胞毒性；異戊烯基側(cè)鏈的存在 增加了黃酮類化合物的親脂性，使其在生物體中更易于透過細(xì)胞膜到達(dá)作用目標(biāo)，增強(qiáng)黃 酮類化合物的生物活性；
[0028] 第三、鹵素藥物對惡性腫瘤細(xì)胞尤為敏感，引入B環(huán)4'位溴代，避免與香葉基或異 戊烯基形成較大的斥力，保證化合物的穩(wěn)定性，并且與骨架協(xié)同作用，能夠很好地抑制、消 除宮頸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的活性；
[0029] 第四、本發(fā)明使用的制備方法操作簡單、反應(yīng)時(shí)間短，制備的化合物純度高、形態(tài) 好。
[0030] 本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本 發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0032] 實(shí)施例1 :
[0033] 具有芹菜素骨架的衍生物骨架的衍生物，目標(biāo)產(chǎn)物II結(jié)構(gòu)式如下：
[0034]
[0035] 制備方法如下：
[0036] 步驟一、將9.121g2, 4,6-三羥基苯乙酮溶解于89mL無水丙酮中，攪拌下慢慢加 入12g無水碳酸鉀，然后用恒壓滴液漏斗8min內(nèi)滴加14g硫酸二甲酯，回流反應(yīng)18h，冷卻 至室溫，加入乙酸乙酯，倒入稀鹽酸，水萃取，再用無水硫酸鈉干燥，之后進(jìn)行柱層析油 ，:^乙酸乙心=1〇:1，得白色晶體狀的第一中間產(chǎn)物（7.202g產(chǎn)率70.12%)，結(jié)構(gòu)經(jīng)IR， NMR和MS分析確定，結(jié)構(gòu)式如下：
[0037]
[0038] 步驟二、向1.226g4-溴苯甲酸中加入4.011g二氯亞砜，在60°C下反應(yīng)0.8h，減 壓旋蒸除去過量二氯亞砜，然后將其加入到溶解〇. 667g所述第一中間產(chǎn)物的9mL無水吡 啶中，90 °C反應(yīng)1. 5h，加入乙酸乙酯冷卻至室溫，依次用稀鹽酸和水洗滌，再用無水硫