一種基于1,2,4-三氮唑的二硫醚類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別是一種基于1，2, 4-三氮唑的二硫醚類化合物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，因此，尋找新的治療手段和靶標日 益受到人們的關注。硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx)是一種普遍表達于各種生物組 織器官的小分子多功能蛋白質(zhì)。硫氧還蛋白（Trx)、硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase, TrxR)和煙酰腺噪呤二核苷磷酸（NADPH)共同組成了硫氧還蛋白（Trx)系 統(tǒng)。研究顯示，Trx系統(tǒng)和腫瘤的關系非常密切，影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、分化的 過程，甚至可以作為臨床預后的一項指標。Trx已成為國際上腫瘤分子生物學研究中的 一大熱點，是一個極具臨床意義的腫瘤治療新祀點，參見：文獻l)Arn6r ESJ, Holmgren 八』111\]\13;[0(3116111.2000,267,6102;文獻2)1(;^1^)&1：1'；^1<:0，1(即61'118]\1，0〇￥(168?^11]\1，6七 al. Biochem. Pharmacol. 1998,55,987;文獻 3) Tan Q，Li J，Yin Hff，et al.InvestNew Drugs 2010, 28, 205;文獻 4) Xing FX，LiSL，Ge XY，et al. Oral Oncol. 2008, 44, 963;文獻 5) Urig S，Becker K. Semin. Cancer Biol. 2006, 16, 452;文獻 6) He J，Li DD，Xiong K，et al. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3816〇
[0003] 在本領域的現(xiàn)有技術中，國際上進入臨床研究的硫氧還蛋白系統(tǒng)的靶向抗癌藥 物只有三種：莫特沙芬釓、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，參見：文獻7)Li DD, Tao ZW. Tianjin Pharmacy 2014,26,64。加拿大 Pharmacyclics Inc 研發(fā)的莫特沙 芬IL (Motexafin gadolinium),是一種具有卟啉環(huán)類似結構的抗癌藥物，目前正在進行 III期臨床研究；美國ProlX Pharmaceuticals公司研發(fā)的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚 (PX-12)，是一種具有二硫醚結構的抗癌藥物，目前正在進行II期臨床研究；北京大學研究 開發(fā)的乙燒硒啉（Ethaselen),是一種具有苯并異硒唑酮結構的抗癌藥物，目前已完成I 期臨床研究。其中，PX-12是二硫醚類抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一個進入臨床 研究的二硫醚類抗癌化合物，參見：文獻8)Ramanathan RK, Abbruzzese J, Dragovich T，et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011，67, 503 ;文獻 9)BakerAF, Adab KN, Raghunand N，et al. Invest New Drugs 2013,31,631。研究表明，PX-12中的二硫鍵是該藥物分子與 硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白發(fā)生反應的關鍵活性區(qū)域。其可以導致硫氧還蛋白還原酶 和硫氧還蛋白的活性下降而觸發(fā)了其分子革El向性的抗癌作用，參見：文獻10)You BR, Shin HR, Park WH. Int. J. Oncol. 2014, 44, 301 ;文獻11)5^11冊，￥〇1181?，？&4冊.〇11。〇1· Lett. 2013, 6, 1804。上述報道對通過結構改造尋求性能更好的二硫醚類抗癌藥物具有重要 的指導意義。
[0004] 前人研究成果表明：1，2, 4-三氮唑類衍生物具有抗癌、抗菌、抗氧化等多 種生物活性，參見：文獻 12) Kamal A, Khan MNA, Srikanth YVV.et al. Chem. Biol. Drug Des. 2009, 73, 687;文獻 13) Murty MSR，Ram KR，Rao RV, et al. Lett. Drug Des. Discov. 2012, 9, 276;文獻 14)Khera MK，Cliffe IA，Mathur T，et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，2887;文獻 15) !Vlcnie§eE，Karaali N，Yllmaz F，et al. Arch. Pharm.Chem. Life Sci. 2013, 346, 556。而且將不同活性的雜環(huán)或基團引入到1,2, 4-三氮唑母核上，會 對其生物活性產(chǎn)生影響，因此，已成為唑類化合物研究的新熱點。
[0005] 基于這種構想，通過一定反應形式，實現(xiàn)了 1，2, 4-三氮唑與二硫醚的拼合，繼而 采用CCK-8法測定該類化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性，以期發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性更好的化 合物。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0006] 本發(fā)明的目的是為解決抗癌藥物品種較少且缺乏制備技術問題，提供一種基于 1，2, 4-三氮唑的二硫醚類化合物及其制備方法，該二硫醚類化合物具有較好的抗癌活性， 是一類良好的潛在抗癌藥物。
[0007] 本發(fā)明的技術方案：
[0008] -種基于1，2, 4-三氮唑的二硫醚類化合物，其化學結構式如下所示：
[0009]
[0010] 結構式中：氏為C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或C5-14的芳香環(huán)基團，其中芳香環(huán)基團 可被1-3個羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團所取代，或被C1-6 烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6烷基羰基中的一個或兩個基團取代的氨基所取代，所述鹵素 原子為氟、氯、溴或碘原子；
[0011] 私為C1-6烷基、芐基基團或C5-14的芳香環(huán)基團，其中芐基基團可被1-3個羥基、 硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基 磺?；虲1-6烷基羰基中的一個或兩個基團取代的氨基所取代，芳香環(huán)基團可被1-3個 羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團所取代，或被C1-6烷基、C1-6 烷基磺?；虲1-6烷基羰基中的一個或兩個基團取代的氨基所取代，所述鹵素原子為氟、 氯、溴或碘原子。
[0012] -種所述基于1，2, 4-三氮唑的二硫醚類化合物的制備方法，以乙醇為溶劑，在碳 酸氫鈉存在下，通過3-苯基-4-氨基-5-巰基-1，2, 4-三氮唑與巰基異硫脲鹽酸鹽進行反 應制備，步驟如下：
[0013] 1)將3-苯基-4-氨基-5-巰基-1，2, 4-三氮唑、巰基異硫脲鹽酸鹽和乙醇混合并 攪拌均勻，在0-10°C下滴入濃度為4wt%碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應6-8h，得到渾濁狀反應 液；
[0014] 2)將上述反應液經(jīng)抽濾、水洗后，以體積比為1:1的乙醇-水混合液重結晶，制得 目標物。
[0015] 所述巰基異硫脲鹽酸鹽為乙?guī)€基異硫脲鹽酸鹽、正丙巰基異硫脲鹽酸鹽、正丁 巰基異硫脲鹽酸鹽、正戊巰基異硫脲鹽酸鹽或芐基巰基異硫脲鹽酸鹽；3-苯基-4-氨 基_5_疏基-1，2, 4-二氣唑與疏基異硫脈鹽酸鹽的摩爾比為1:1_1. 3 ;3-苯基-4-氛 基-5-巰基-1,2, 4-三氮唑與乙醇的用量比為lmmol :5-8mL;碳酸氫鈉與3-苯基-4-氨 基-5-巰基-1，2, 4-三氮唑的摩爾比為1. 2-1. 5:1。
[0016] 該制備方法的合成路線示意如下：
[0018] -種所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物的應用，用于制備抗腫瘤的藥物 組合物，包括抗宮頸癌（Hela)、肝癌（SMMC-7721)和肺癌（A549)。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明按照新藥設計理論和方法，首次制備了系列 1，2, 4-三氮唑的二硫醚類化合物，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜及高分辨質(zhì)譜等確證了 結構，以CCK-8法測試這類化合物對人體宮頸癌細胞Hela、人體肝癌細胞SMMC-7721和人體 肺癌細胞A549的增殖抑制活性，結果表明：該類化合物對腫瘤細胞增殖具有較好的抑制效 果，具有潛在的應用前景。
【具體實施方式】