中的溶液中加 入濃H2S04(0.5mL)。然后將所得的混合物回流6小時。將反應混合物濃縮并向殘留物中 加入NaHCCV^液和乙酸乙酯。分離有機層，干燥并濃縮得到3-氯-5-羥基苯甲酸甲酯 (1. 8g，97% )，其為棕色固體，其無需進一步純化即在下一步中使用。
[0349] 3-(芐基氧基）-5-氯苯甲酸甲酯
[0350]
[0351]將 3-氯-5-羥基苯甲酸甲酯（12. 75g, 68. 5mmol)、（溴甲基）苯（llmL, 82. 2mmol) 和碳酸鉀（19g，137mmol)在丙酮（300mL)中的溶液回流2小時。冷卻并過濾并將濾液減壓 濃縮。將殘留物經硅膠色譜法純化（用石油醚：乙酸乙酯=20:1洗脫）得到3-(芐基氧 基）_5_氯苯甲酸甲酯（18g，95% )，其為淺黃色油狀物。
[0352] 3-(芐基氧基）-5-氯苯甲酸
[0353]
[0354] 在室溫向3_(芐基氧基）-5-氯苯甲酸甲酯（5g, 18mmol)在甲醇（60mL)和水 (20mL)中的溶液中加入Na0H(2. 18g，54mmol)。將混合物回流過夜。后處理得到3-(芐基 氧基）_5_氯苯甲酸（4. 8g，100% )，其為白色固體。
[0355] [3-(芐基氧基）-5-氯苯基](5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-基）甲酮
[0356]
[0357] 在室溫向3_(芐基氧基）-5_氯苯甲酸（1. 31g, 5mmol)在乙腈（20mL)中的溶液中 加入S0C12(2. 5mL)，然后緩慢加熱至回流且保持20分鐘。冷卻并濃縮后，向殘留的酰氯中 加入二氯甲烷（25mL)，隨后在室溫加入（N-異氰基亞氨基）三苯基膦（1. 51g，5mmol)。2小 時后，加入乙酸（600mg, lOmmol)，然后逐滴加入三乙胺（1. Olg, lOmmol)在二氯甲燒（10mL) 中的溶液。將溶液再攪拌8小時并用鹽水洗滌，干燥并在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。將殘留物經 快速柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯=10/1)得到[3-(芐基氧基）-5-氯苯基](5-甲 基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮（700mg，42% )，其為棕色油狀物。
[0358] 3-(3-(芐基氧基）-5-氯苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0359]
[0360] 將[3_(芐基氧基）_5_氯苯基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮 (7〇Omg，2. Ummol)和（三苯基亞膦基）乙酸乙酯（8〇Omg，2. 13臟〇1)在苯（2〇mL)中的溶 液回流過夜。濃縮后，將所得的殘留物經快速柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯=10/1至 4/1)得到3- (3-(芐基氧基）-5-氯苯基）-3- (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯 (780mg，93 % )，其為棕色油狀物。
[0361] 3-(3-氯-5-羥基苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯
[0362]
[0363] 在氮氣氣氛下向3-(3_(芐基氧基）_5_氯苯基）-3-(5_甲基-1，3,4_噁 二唑-2-基）丙烯酸乙酯（700mg，1. 76mmol)在乙醇（20mL)中的混合物中加入Pd/ C(10%，200mg)。將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌過夜。經硅藻土填料過濾后，將濾 液濃縮得到粗3-(3_氯-5-羥基苯基）-3-(5_甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯 (650mg，100% )，其為黃色油狀物。
[0364] 3_(3_氯_5_{[(三氟甲基）磺酰基]氧基}苯基）-3_(5-甲基-1，3,4_噁二 唑-2-基）丙酸乙酯
[0365]
[0366] 在-78°C向3-(3-氯-5-羥基苯基）-3-(5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-基）丙酸 乙酯（600mg，2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐（846mg，3mmol)和 DIPEA(516mg，4mmol)。將所得的混合物在-78°C攪拌30分鐘并溫熱至室溫過夜。將混合物 冷卻至0°C并用水（20mL)淬滅，然后將有機層經Na 2S04干燥并濃縮。向油狀殘留物中加入 乙醚，將固體過濾并將濾液濃縮。將所得的殘留物經快速柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙 酯=3/1)得到3-(3_氯_5_{[(三氟甲基）磺酰基]氧基}苯基）-3-(5_甲基-1，3,4-噁 二唑-2-基）丙酸乙酯（375mg，42% )，其為黃色油狀物。
[0367] 合成中間體P7
[0368] 3-(2-甲基噻唑-5-基）-3-(3-(三氟甲基磺?；趸┍交┍嵋阴?br>[0369]
[0370] (Z)-3-(3-(芐基氧基）苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙烯酸乙酯
[0371]
[0372] 向（3-(芐基氧基）苯基）（2-甲基噻唑-5-基）甲酮（1.9g，6. lmmol)在苯（20mL) 中的溶液中加入A040-3-b(2. lg，6. lmmol)。將所得的混合物回流過夜。將反應混合物冷卻 至室溫并用水（50mL)和EA(lOOmL)稀釋。分離有機層并將水層用EA(2X100mL)洗滌。將 合并的有機層經Na 2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將粗殘留物經硅膠色譜純化（4:1PE/EA) 得到澄清油狀物（1.6g，70% )。
[0373] 3-(3-羥基苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙酸乙酯
[0374]
[0375] 在氮氣氣氛下向（Z)-3-(3-(芐基氧基）苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙烯酸 乙酯（1. 6g, 4. 22mmol)、H0Ac(l. OmL)和 H20(2. OmL)在 Et0H(20mL)和 THF(lOmL)中的混合 物中加入Pd/C(10% ,無水，1. 6g)。將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌48小時。經娃藻 土填料過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經硅膠色譜法純化（用石油醚/EtOAc(3:l)洗脫）得 到3-(3-羥基苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙酸乙酯（1. lg，90% )，其為黃色油狀物。
[0376] 3-(2-甲基噻唑-5-基）-3-(3-(三氟甲基磺?；趸┍交┍嵋阴?br>[0377]
[0378] 歷町b分W仕L冋3-口-擰本) -3-中嗤唑-b-^閃酸乙酯 (1. lg，3. 4mmol)和Et3N(0. 7g，6. 8mmol)在DCM(lOmL)中的攪拌的溶液中逐滴加入三氟甲 磺酸酐（1. 9g, 6. 8mmol)。將所得的混合物在-78°C攪拌30分鐘并在攪拌下溫熱至室溫過 夜。將混合物冷卻至〇°C并用水（50mL)處理。將有機層用鹽水（50mL)洗滌，經Na2S04干燥。 過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經硅膠柱色譜法純化（用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脫）得 至lj3-(2-甲基噻唑-5-基）-3-(3-(三氟甲基磺?；趸┍交┍嵋阴ィ?50mg，32%)， 其為黃色油狀物。
[0379] 合成中間體P8
[0380] 3-(3-氟-5-(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基） 丙酸乙酯
[0381]
[0382] 3-(芐基氧基）-5-氟苯甲酸芐酯
[0383]
[0384]將起始物質（10g，64. lmmol)、K2C03 (26. 5g，192. 3mmol)和 BnBr(24. lg，141. Ommol)在DMF(150mL)中的混合物在室溫攪拌12小時。反應完成后，向 混合物中加入水（200mL)，用EA(150mLX3)萃取。將合并的有機層用LiCl水溶液、鹽水洗 滌，經Na 2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經硅膠色譜法純化（EA/PE = 1:30)得到 產物（17g，78. 9% )，其為無色油狀物。
[0385] 3-(芐基氧基）-5-氟苯甲酸
[0386]
[0387] 向起始物質（17g，50. 6mmol)在Me0H(50mL)中的溶液中加入NaOH水溶液 (50mL，2. Ommol/L)。將反應溶液攪拌并加熱至50°C過夜。反應完成后，加入40mL HC1 (3N)。 將混合物用EA(100mLX3)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并經Na2S04干燥。過濾并蒸 發(fā)溶劑后，得到產物（12.5g，99. 6% )。
[0388] 3-(芐基氧基）-5-氟苯甲酰氯
[0389]
[0390] 向起始物質（4. 5g，18. 3mmol)在MeCN(40mL)中的混合物中加入10mL S0C12。將 混合物攪拌并加熱至80°C且保持0.5小時。冷卻后，將溶液蒸發(fā)且殘留物（4.6g，粗）直接 在下一步中使用。
[0391] (3-(芐基氧基）-5-氟苯基）（5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮
[0392]
[0393]將起始物質（4. 6g, 17. 4mmol)、Ph3P = N-CN(5. 3g, 17. 5mmol)在 CH2C12 (40mL) 中的混合物在室溫攪拌2小時。加入乙酸（2. lg, 34. 8mmol)。加入后，逐滴加入 NEt3(3. 5g，34.8mmol)在5mL 012(：12中的溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。反應完成后，將 溶液蒸發(fā)并將殘留物經柱色譜法純化（硅膠，EA/PE = 1:10)得到產物（3. 0g，55. 2% )，其 為黃色油狀物。
[0394] 3-(3-(芐基氧基）-5-氟苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯 [03Pc1
[0396] 將起始物質（3. 0g, 9. 6mmol)和2(3. 3g, 9. 6mmol)在苯（20mL)中的混合物在 100°C攪拌48小時。冷卻后，將揮發(fā)物真空除去并將殘留物經柱色譜法純化（硅膠，EA/PE =1:8)得到產物（2. 8g，76. 0% )，其為紅色油狀物。
[0397] 3-(3-氟-5-羥基苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯 [0398-1
[0399]向起始物質（5.0g, 13. lmmol)在 EtOH(lOOmL)中的溶液中加入 THF(lOOmL)、 Ac0H(2mL)和Pd/C(500mg)。將系統抽空，然后用氫氣回填，如此進行3次。將混合物溶液 在室溫在氫氣氣氛下攪拌過夜。反應完成后，將混合物經硅藻土填料過濾并將濾液真空蒸 發(fā)。得到產物（4. 0g)，其收率為96. 3%。
[0400] 3-(3-氟-5-(三氟甲基磺酰基氧基）苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基） 丙酸乙酯
[0401]
[0402]將起始物質（2.4g, 8.16mmol)和 DIPEA(3. 2g,24. 5mmol)在 CH2Cl2(90mL)中的混 合物在_78°C攪拌0. 5小時。在-78°C逐滴加入Tf20(4.6g,16. 3mmol)在CH2Cl2(10mL)中的 溶液。將混合物溶液在_78°C攪拌1小時，然后溫熱至室溫過夜。將揮發(fā)物真空除去得到殘 留物，將其經柱色譜法純化（洗脫劑為12% EA在PE中的溶液）得到產物（2.2g，63. 2% )， 其為黃色液體。
[0403] 中間體P9:3-(5_(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(5_甲基_1，3,4_噁二 唑-2-基）丙酸乙酯
[0404]
[0405] 該中間體類似于中間體P8起始于3-羥基-苯甲酸合成。
[0406] 合成中間體A1
[0407] 3-(3-溴-5-氯-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸
[0408]
[0409] (3-溴-5-氯-苯基）_(5-甲基-噻唑-2-基）_甲酮
[0410]
[0411] 歷時10分鐘在-78°C在氮氣氣氛下向5-甲基噻唑（4, 37g, 44, lmmol)在無水 THF(30L)中的攪拌的混合物中逐滴加入正丁基鋰（44, lmmol，17, 64ml在己烷中的溶液）。 將混合物在_78°C和-60°C之間攪拌30分鐘，然后冷卻至-78°C。歷時10分鐘逐滴加入 3_溴-5-氯-苯甲酸甲酯（11. 0g，44, lmmol)在THF(20mL)中的溶液。將所得的混合物 在-78°C攪拌30分鐘并在攪拌下溫熱至室溫過夜。將混合物冷卻至0°C并用水（50mL)處 理。將所得的混合物用HC1(1N)調節(jié)為pH約6并用Et0Ac(100mLX3)萃取。將合并的有機 層經Na 2S04干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物經硅膠柱色譜法純化（用石油醚/EtOAc混合 物洗脫）得到（3-溴-5-氯-苯基）-(5_甲基-噻唑-2-基）-甲酮（14g，收率=100%)， 其為固體。
[0412] ⑵-3- (3-溴-5-氯-苯基）-3- (5-甲基-噻唑-2-基）-丙烯酸乙酯
[0413]
Br
[0414]在-78°C 向 NaH(60 %，1. 77g, 44, 2mmol)在無水 THF(30mL)中的混懸液中加入 2-(二乙氧基磷?；┮宜嵋阴ィ?0. 12g，44. 2mmol)。在-78°C攪拌1小時后，歷時30分鐘 逐滴加入14g (44, 2mmol) (3-溴-5-氯-苯基）-(5-甲基-噻唑-2-基）-甲酮在THF (10mL) 中的溶液。將混合物在-78°C攪拌30分鐘，然后在攪拌下溫熱至室溫過夜。將混合物冷卻 至〇°C并用水（50mL)處理，將pH值用HC1(0. 5N)調節(jié)為6并用EA(50mLX3)萃取。將合并 的有機層經Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物經硅膠色譜法純化（用石油醚/EtOAc 混合物洗脫）得到⑵-3- (3-溴-5-氯-苯基）-3- (5-甲基-噻唑-2-基）-丙烯酸乙酯， 其為凝膠狀物（18g，收率=106% )。該物質無需進一步純化即在下一步中使用。
[0415] 3-(3-溴-5-氯-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0416]
[On/」寸丄og oommoij -J-VJ-伏
錄k-平駐J-J-V0- T駐-哩H王-z-駐J - lAJ 烯酸乙酯溶于250ml乙醚和80ml AcOH中。歷時60分鐘加入3當量（140mmol)鋅粉。將 所得的混合物攪拌過夜，用l00ml EtOAc稀釋并經硅藻土填料過濾。將溶劑真空除去，將殘 留物吸收于EtOAc中，用鹽水洗滌并經MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到17g(收率=99% ) 粗產物，其在最后一步中使用。
[0418] 3-(3-溴-5-氯-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸
[0419] C
[0420]將 17g(43. 73mmol)3-(3-溴-5-氯-苯基）-3-(5_ 甲基-噻唑-2-基）丙酸乙 酯溶于3〇11111'冊/^6〇11/1120 = 2:1:1混合物中并加入1^011(2當量）。在室溫攪拌過夜 后，將溶劑真空除去并將粗物質用30ml EtOAc和pH = 4的30ml水處理。分離有機相，經 似2504干燥并將溶劑真空除去。將粗物質由庚烷/EtOAc混合物重結晶得到9, 2g (收率= 58% )3-(3_溴-5-氯-苯基）-3-(5_甲基-噻唑-2-基）丙酸。
[0421] 根據上述操作，可制備下述其它中間體：
[0422] Ala :3_ (4-芐基氧基-3-溴-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸，使用4-芐 基氧基-3-溴-苯甲酸甲酯作為起始物質。
[0423] A4 :3_(3-溴-5-氟-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸，使用3-溴-5-氟-苯 甲酸甲酯作為起始物質。
[0424] A6 :3_(3-溴-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸，使用苯甲酸甲酯作為起始 物質。
[0425] A7 :3-(3_溴-苯基）-3-(4,5_二甲基-噻唑-2-基）丙酸，使用苯甲酸甲酯和 4, 5-二甲基-1，3-噻唑作為起始物質。
[0426] C2 :3_ (3-溴-苯基）-3-(噻唑-2-基）丙酸，該物質可由ZereneX商購獲得（CAS 號：1082829-38-6)，但也可相應地起始于苯甲酸甲酯和1，3_噻唑作為起始物質來制備。
[0427] 合成中間體A2
[0428] 3_(3_溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸
[0429]
[0430] (3-溴-5-三氟甲基-苯基）_(5_甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）_甲醇
[0431]
[0432]在-5°C將 2. 79g(33. 2mmol)2-甲基-1，3, 4-噁二唑浴于 45ml THF 中，在 20 分鐘 內加入33. 2mmol (25. 54ml)異丙基氯化鎂-氯化鋰復合物同時將溫度保持<0°C。將混合物 在0°C保持30分鐘，然后加入0. 8當量（6. 7g) 3-溴-5-三氟甲基-苯甲醛并使所得的混 合物達到RT并再攪拌60分鐘。然后通過加入10ml飽和NH4C1溶液停止反應。加入50ml MTBE，分離有機相，用鹽水洗滌并經MgS0 4干燥。將溶劑真空除去且粗物質（9g)無需進一 步純化即在下一步中使用。
[0433] (3-溴-5-三氟甲基-苯基）_(5_甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）_甲酮
[0434]
Br
[0435] 將來自第一步的粗物質溶于100ml 012(：12中并加入20g Mn02。將所得的混合物在 室溫攪拌60分鐘并過濾。蒸發(fā)溶劑后，得到9. 06g(98%)粗物質，其無需進一步純化即在 下一步中使用。
[0436] (Z)-3_(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）_丙烯 酸乙酯
[0437]
[0438]在-78 °C 向 NaH(60 %，1. 13g, 28, 35mmol)在無水 THF (20mL)中的混懸液中加 入2-(二乙氧基磷?；┮宜嵋阴ィ?. 49g，28, 35mmol)。在-78°C攪拌1小時后，歷時30 分鐘逐滴加入（3-溴-5-三氟甲基-苯基）-(5_甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-甲酮 (9. 047g，27mmol)在20ml THF中的溶液。將混合物在-78°C攪拌30分鐘，然后溫熱至室 溫，隨后攪拌過夜。將混合物冷卻至〇°C并用水（50mL)處理，將pH值用HC1 (0. 5N)調節(jié)為 6并用Et0Ac(50mLX3)萃取。將合并的有機層經Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物 經硅膠色譜法純化（用石油醚/EtOAc混合物洗脫）得到9g預期產物（收率：90% )。
[0439] 合成3_(3_溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸 乙酯
[0440] Br
B：r
[0441]將11.28(27.64臟〇1)(2)-3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5-甲基-[1，3,4] 嚼二挫-2-基）-丙稀酸乙酯溶于200ml乙酸中并歷時30分鐘緩慢加入14. lg鋅粉 (215. 6mmol，7. 8mmol)。在加入鋅粉的過程中不允許反應混合物的溫度達到>30°C。將所 得的混合物攪拌過夜。過濾后，加入200ml EtOAc和200ml水且分離有機相并用鹽水洗滌。 除去溶劑后，將粗物質經硅膠柱色譜法純化（使用庚烷/EtOAc = 3:1作為洗脫劑）。分離 到3. 97g 3-(3_溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸乙酯 (收率=35% )。
[0442] 合成3_(3_溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸
[0443] Ui.
U#l
[0444]將 3.97g(9,75mmol)3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5-甲基-[1，3,4]噁二 唑-2-基）丙酸乙酯溶于10ml乙醇中并加入6. 34ml 2N NaOH溶液。將混合物在室溫攪 拌4小時，除去乙醇并將殘留物吸收于30ml EtOAc和20ml水中。相分離后，將有機相經 Mg2S04干燥并將溶劑真空除去得到3. 3g (收率=89 % )預期產物3- (3-溴-5-三氟甲基-苯 基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸。
[0445] 根據上述操作，制備下述其它中間體：
[0446] A8:3-(3_溴-5-氯-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸，使用 3_溴-5-氯-苯甲醛作為起始物質。
[0447] A9:3-(3_溴-5-氟-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸，使用 3- 溴-5-氟-苯甲醛作為起始物質。
[0448] A10 :3-(5_ 溴-吡啶-3-基）-3-(5_ 甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸，使用 5-溴-吡啶-3-甲醛作為起始物質。
[0449] A14:3-(5_ 溴-吡啶-2-基）-3-(5_ 甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）丙酸，使用 4- 溴-吡啶-2-甲醛作為起始物質。
[0450] rv
[0451] 3-(5-溴-吡啶-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）丙酸的可替代操作 如下列出：
[0452]
[0453] 合成2-(5-溴吡啶-3-基）乙酸甲酯
[0454]
[0455] 向化合物2-(5_溴吡啶-3-基）乙酸（1，15g, 69. 8mmol)在Me0H(180mL)中的溶 液中加入S0Cl2(15mL)。將所得的混合物回流過夜。反應完成后，將揮發(fā)物真空除去。將殘 留物在乙酸乙酯（100mL)和水（20mL)之間分配。將有機層用飽和NaHC0 3(30mLX3)、鹽水 (20mLX2)洗滌并經Na2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，得到14g A034-2,其為黃色固體，收 率為88%。
[0456] 合成2-(5-溴P比啶-3-基）琥泊酸4- 丁酯? 1-甲酯
[0457]
[0458] 在 _78 口fj/jM、丄*±呂，u丄? zamiiuiy1工im'、丄uumiv下口'jfttfix松ypj/jh_/、至LDA 在 THF中的溶液（2M，36mL)中。將所得的混合物由此攪拌2小時，然后歷時10分鐘加入溴乙 酸叔丁酯（13g，67mm〇l)在THF(lOmL)中的溶液。在-78°C將反應混合物再攪拌2小時并 緩慢溫熱至〇°C。將反應混合物用飽和NH 4C1水溶液（100mL)淬滅。將有機相用乙酸乙酯 (200mLX3)萃取。合并有機層并經Na2S0 4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將所得的殘留物經色 譜法純化說02，？￡似=15:1)得到中間體（15 8)，其為黃色油狀物，收率為75%。
[0459] 合成2- (5-溴吡啶-3-基）-4- 丁氧基-4-氧代丁酸
[0460]
[0461]將氫氧化鋰（5. 5g, 131mmol)加入至起始物質（15g, 44mmol)在 MeOH/THF/ H20(1:1: 1，270mL)中的溶液中。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。反應完成后，將揮發(fā)物真 空除去并逐滴加入HC1水溶液（2N)以調節(jié)溶液為pH= 4。將溶液用二氯甲烷（100mLX3) 萃取并合并有機萃取物，經Na2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，得到粗產物（llg)，其為紅色 油狀物。
[0462] 合成4- (2-乙?；禄?3- (5-溴吡啶-3-基）-4-氧代丁酸丁酯
[0463]
[0464] 將起始物質（2g，6. 07mmol)和DIPEA (1. 6g，12. 15mmol)依次加入至乙酰肼 (4501^，6.07_〇1)在01^(301^)中的溶液中。加入擬1'1](2.4 8,6.07_〇1)。將反應混合物 在室溫攪拌1小時。將反應混合物用水（150mL)淬滅并用乙酸乙酯（100mLX3)萃取。將 有機萃取物經Na 2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經硅膠柱色譜法純化（用石油醚 /乙酸乙酯（4:1)洗脫）得到產物（1.4g，60%)，其為黃色固體。
[0465] 合成3-(5-溴吡啶-3-基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸丁酯
[0466]
[0467]將起始物質（1. 4g, 3.64mmol)和Burgess試劑（2. 6g, 10.9mmol)在THF(5mL)中 的混合物在微波中在150°C加熱30分鐘。冷卻后，將反應混合物用水（50mL)淬滅并用乙 酸乙酯（50mLX3)萃取。將有機萃取物經Na2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經硅 膠柱色譜法純化（用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脫）得到產物（800mg，60% )，其為黃色固 體。
[0468] 合成3-(5-溴吡啶-3-基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸
[0469]
[0470]將氫氧化鋰（600mg, 14. 2mmol)加入至起始物質（800mg, 2. 18mmol)在 MeOH/THF/ H20 (1:1: 1，21mL)中的溶液中。將所得的混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物酸化為pH =4并用二氯甲烷（10mLX5)萃取。將合并的有機層經Na 2S04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將 殘留物經硅膠柱色譜法純化（用石油醚/乙酸乙酯（2:1)洗脫）得到產物（350mg，52% )， 其為白色固體。
[0471] C1 :3_(3-溴-苯基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）丙酸，該中間體可由 Aurora Building Blocks商購得到（CAS號：1082916-80-0)，但也可使用3-溴-苯甲醛獲 得。
[0472] C2 :3-(3_溴-苯基）-3_(噻唑-2-基）丙酸，該中間體可由ZereneX商購得到。
[0473] 合成中間體A3
[0474] 3- (3-溴-5-氟-苯基）-3-(噁唑-2-基）-丙酸
[0475]
[0476] 合成3-溴-5-氟-苯甲酰氯
[0477]
[0478] 將10g 3-溴-5-氟-苯甲酸混懸于100ml DCM中，加入0. 5ml DMF和4. 5ml草酰 氯（1. 15當量）并將所得的混合物在室溫攪拌100分鐘。真空除去溶劑并將苯甲酰氯經蒸 餾分離。
[0479] 合成（3-溴-5-氟-苯基）-(噁唑-2-基）-甲酮
[048