專利名稱：丙酸衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型丙酸衍生物，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及有血糖降低作用、也可期待血脂降低作用、可用來(lái)作為糖尿病及其并發(fā)癥的治療藥和高脂血癥等相關(guān)疾病的治療藥的新型丙酸衍生物，以及含有該衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
一般來(lái)說(shuō)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療可以用食療法、運(yùn)動(dòng)療法、與胰島素或經(jīng)口活性的血糖降低劑給藥的組合來(lái)進(jìn)行。現(xiàn)在，作為這樣的經(jīng)口活性血糖降低劑，已知有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺環(huán)己脲、優(yōu)降糖和甲磺吖庚脲等磺酰脲藥劑，或苯乙雙胍(降糖靈)、丁雙胍、二甲雙胍等雙縮胍類藥劑。
然而，磺酰脲類藥劑雖然有強(qiáng)力血糖降低作用，但會(huì)引起嚴(yán)重且長(zhǎng)期性的低血糖，而且若慢性使用則會(huì)喪失其有效性。此外，雙縮胍類藥劑容易引起嚴(yán)重的乳酸酸中毒。也就是說(shuō)，當(dāng)使用這些藥劑時(shí)，必須十分注意。
另一方面，特開昭61-85372號(hào)公報(bào)中記載了5-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕-2,4-噻唑烷二酮等噻唑烷二酮衍生物有血糖降低作用。
特開平3-170478號(hào)公報(bào)中記載了5-〔4-〔2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基〕芐基〕-2,4-噁唑烷二酮等噁唑烷二酮衍生物，特開平7-165735號(hào)公報(bào)中記載了5-〔3-〔4-〔(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-4-噁唑基)甲氧基〕苯基〕丙基〕-2,4-噁唑烷二酮等噁唑烷二酮衍生物，這些都有血糖降低作用和膽甾醇降低作用。
特表平5-507920號(hào)公報(bào)中記載了α-甲氧基-4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯丙酸和α-乙酰硫基-4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯丙酸乙酯等3-芳基-2-羥基丙酸衍生物有血糖降低作用。進(jìn)而，同一公報(bào)中還記載了α-羥基-4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯丙酸乙酯可作為中間體化合物。而且特表平5-508654號(hào)公報(bào)中記載了N-〔(甲氧羰基)氧〕-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]脲等羥基脲衍生物有血糖降低作用。
WO 95/18125號(hào)公報(bào)中記載了4-〔4-〔2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕-3,5-異噁唑烷二酮等異噁唑烷二酮衍生物有血糖降低作用。
WO 94/13650號(hào)公報(bào)中記載了2-〔4-〔2-〔N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基〕乙氧基〕苯基甲基〕丙-1,3-二酸二甲酯和2-〔4-〔2-〔N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基〕乙氧基〕苯基亞甲基〕丙-1,3-二酸二甲酯有血糖降低作用。
特開平7-53555號(hào)公報(bào)中記載了4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕肉桂酸乙酯可作為中間體化合物。
特開平7-101945號(hào)公報(bào)中記載了(E)-4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕肉桂酸乙酯作為-種參考例化合物。
上述化合物并非在活性上一定會(huì)令人滿意的，而且即使在毒性等副作用方面，其使用也會(huì)給人以懸念。此外，上述文獻(xiàn)中也沒(méi)有見到提出像本發(fā)明化合物這樣的丙酸衍生物的記載。
進(jìn)而，WO 95/18125號(hào)公報(bào)中記載了4-〔2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基丙二酸二甲酯等丙二酸二酯類作為4-〔4-〔2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕-3,5-異噁唑烷二酮等異噁唑烷二酮衍生物的中間體。然而，沒(méi)有記載這些丙二酸二酯類有血糖降低作用，況且也完全沒(méi)有公開顯示血糖降低作用的數(shù)據(jù)。
發(fā)明公開本發(fā)明者等人為提供對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥以及高脂血癥治療藥有效的化合物而進(jìn)行銳意探討的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了有優(yōu)異血糖降低作用和血脂降低作用且低毒性的新型丙酸衍生物，終于完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以下列(1)～(3)中所示的新型丙酸衍生物和(4)～(7)中所示的糖尿病治療劑為首的藥物組合物。
(1)通式(Ⅰ)所示的新型丙酸衍生物及其藥物上可接受的鹽

〔式中，R是

或

所示的基團(tuán)(式中，R’是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)式脂肪族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子或與R9一起形成雙鍵，R7是羧基、?；⒁部梢杂腥〈耐檠豸驶?、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的氨基甲?；⒁部梢杂腥〈姆佳豸驶⒁部梢杂腥〈姆纪檠豸驶蛲ㄊ?Y-R8(式中Y是-NH-或氧原子，R8是也可以有取代的酰基或也可以有取代的烷氧羰基)所示的基團(tuán)，R9是氫原子、也可以有取代的低級(jí)烷基或也可以有取代的低級(jí)烷氧羰基，R10是羥基、也可以有取代的氨基、也可以有取代的低級(jí)烷氧基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的芳氧基或也可以有取代的芳烷氧基，但當(dāng)R7是烷氧羰基且R9是氫原子時(shí)，R10不是低級(jí)烷氧基〕。
(2)上述(1)記載的新型丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中，通式(Ⅰ)<claim>1．通式(Ⅰ)所示的新型丙酸衍生物及其藥物上可接受的鹽

〔式中，R是

或

所示的基團(tuán)(式中，R’是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)式脂肪族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子或與R9一起形成雙鍵，R7是羧基、?；⒁部梢杂腥〈耐檠豸驶?、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的氨基甲?；?、也可以有取代的芳氧羰基、也可以有取代的芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中Y是-NH-或氧原子，R8是也可以有取代的酰基或也可以有取代的烷氧羰基)所示的基團(tuán)，R9是氫原子、也可以有取代的低級(jí)烷基或也可以有取代的低級(jí)烷氧羰基，R10是羥基、也可以有取代的氨基、也可以有取代的低級(jí)烷氧基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的芳氧基基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，和2-芐氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸。
(4)藥物組合物，其中含有通式(Ⅰ′)所示的丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽

〔式中，R是

或

所示的基團(tuán)(式中，R′是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)式脂肪族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子或與R9一起形成雙鍵，R′7是氫原子、羥基、羧基、?；⒁部梢杂腥〈耐檠豸驶?、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的氨基甲酰基、也可以有取代的芳氧羰基、也可以有取代的芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中，Y是-NH-或氧原子，R8是也可以有取代的?；⒁部梢杂腥〈耐檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基)所示的基團(tuán)，R9是氫原子、也可以有取代的低級(jí)烷基或也可以有取代的低級(jí)烷氧羰基，R10是羥基、也可以有取代的氨基、也可以有取代的低級(jí)烷氧基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的芳氧基或也可以有取代的芳烷氧基〕。
(5)藥物組合物，含有上述(4)記載的丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(Ⅰ′)

中的R是

或

所示的基團(tuán)(式中，R′是芳香族烴基或稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子，R6是氫原子，R′7是氫原子、羥基、羧基、?；?、烷氧羰基、有烷氧羰基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、氨基甲?；⒁部梢杂型檠跬榛蝓；〈陌被柞；⒎佳豸驶?、芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中，Y是-NH-或氧原子，R8是?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基)表示的基團(tuán)，R9是氫原子或也可以有烷氧羰基取代的低級(jí)烷基，R10是羥基、低級(jí)烷基、氨基甲?；?、烷氧羰基、也可以有酰基或低級(jí)烷硫羰基取代的氨基、低級(jí)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基。
(6)藥物組合物，含有上述(4)或(5)記載的丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，它選自下列組成的一組2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸，2-甲氧羰基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，N-〔3-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰〕脲，3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺，N-〔3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰〕氨基甲酸甲酯，S-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！沉虼被姿狨?，2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸叔丁酯甲酯，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸叔丁酯甲酯，和
4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基丙二酸二乙酯。
(7)上述(4)～(6)中任何一項(xiàng)記載的藥物組合物，它是糖尿病治療劑。
以下說(shuō)明本說(shuō)明書中使用的各定義。
作為“芳香族烴基”，可以列舉苯基、聯(lián)苯基、萘基、和芐基等芳烷基。較好的是苯基、芐基，特別好的是苯基。
作為“環(huán)式脂肪族烴基”，可以列舉3～7個(gè)碳原子的環(huán)式脂肪族烴基，具體地可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基等。較好的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
作為“雜環(huán)基”，可以列舉作為構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子外還含有從氮原子、氧原子和硫原子中選擇的1～3個(gè)雜原子的5～6元雜環(huán)基或芳香族雜環(huán)基。具體地可以列舉噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、二噻唑基、二噁茂烷基、二噻茂烷基、吡咯烷基、二噻二嗪基、噻二嗪基、嗎啉基、噁嗪基、噻嗪基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、噻喃基等。較好的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基。
作為“稠合雜環(huán)基”，可以列舉作為構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子外還含有從氮原子、氧原子和硫原子中選擇的1～3個(gè)雜原子的5～6元雜環(huán)、芳香族雜環(huán)同類之間稠合的環(huán)，或這些雜環(huán)與4～6元芳香族烴環(huán)稠合的環(huán)。具體地可以列舉呋喃并異噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并異噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、環(huán)戊烷并吡唑基、吡咯并吡咯基、環(huán)戊烷并噻吩基、噻吩并噻吩基、噁二唑并吡嗪基、苯并呋咱基、噻二唑并吡啶基、三唑并噻嗪基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、噻唑并噠嗪基、噻唑并嘧啶基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、吡唑并三嗪基、吡唑噻嗪基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并噠嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡喃并吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并間氧硫雜環(huán)戊烯基(benzooxathiolyl)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxalyl)、二硫雜環(huán)戊烯并嘧啶基、苯并二硫雜環(huán)戊烯基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噻吩并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并二氧雜環(huán)己二烯基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、環(huán)戊烷并噁嗪基、環(huán)戊烷并呋喃基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、吡啶并噁嗪基、苯并噁嗪基、嘧啶并噻嗪基、苯并噻嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并噠嗪基、吡啶并嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、噌喔啉基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基、1,5-二氮雜萘、異喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、吲哚基等。較好的是苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基，特別好的是苯并噻吩基。
所謂“低級(jí)”系指構(gòu)成基團(tuán)的碳原子數(shù)是1～6個(gè)，較好的是碳原子數(shù)1～4個(gè)。
所謂“低級(jí)烷基”，系指碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基，具體地可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、新己基等。較好的是碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基，具體地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。較好的是甲基、乙基、異丙基，特別好的是甲基、乙基。
“?；?，具體地可以列舉甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯甲酰基、水楊?；取］^好的是碳原子數(shù)1～4個(gè)的?；?，具體地是甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；?br> 所謂“低級(jí)烷氧基”，系指碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷氧基，具體地可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。較好的是碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷氧基，具體地是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。較好的是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基，特別好的是甲氧基、乙氧基。
所謂“芳氧基”，具體地可以列舉苯氧基、萘氧基、聯(lián)苯氧基。
所謂“芳烷氧基”，具體地可以列舉芐氧基等。
“烷氧羰基”，具體地可以列舉甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。較好的是羰原子數(shù)2～5個(gè)的烷氧羰基，具體地甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基。更好的是甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基，特別好的是甲氧羰基、乙氧羰基。
所謂“芳氧羰基”，具體地可以列舉苯氧羰基、萘氧羰基、聯(lián)苯氧羰基等。
所謂“芳烷氧羰基”，具體地可以列舉芐氧羰基等。
所謂“也可以有取代”。系指也可以有1～3個(gè)取代基取代，且該取代基可以相同也可以不同。作為取代基的具體例，有甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等低級(jí)烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等低級(jí)烷氧基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；硝基；氰基；羥基；甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、苯甲?；?、萘甲?；?、甲苯甲酰基、水楊?；弱；患柞Ｑ趸?、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基；芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等芳烷氧基；巰基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等烷硫基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等烷胺基；二甲基、二乙胺、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基等二烷胺基；氨基甲?；?；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等烷氧羰基；甲硫羰基等烷硫羰基；酰胺基；三氟甲基；磷?；?；膦酰基；膦酰氧基；氨磺?；?；甲膦酰胺基、乙膦酰胺基、丙膦酰胺基、異丙膦酰胺基等烷基膦酰胺基；亞甲二氧基；甲氧磷?；⒁已趿柞；?、丙氧磷酰基、異丙氧磷?；韧檠趿柞；?；甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁磺?；韧榛酋；?；甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基等烷基磺酰氨基等。
作為R7中“也可以有取代”的取代基較好的是低級(jí)烷基、?；被柞；?、烷氧羰基，R′7中“也可以有取代”的取代基較好的是低級(jí)烷基、酰基、氨基甲酰基、烷氧羰基，R9中“也可以有取代”的取代基較好的是烷氧羰基，R10中“也可以有取代”的取代基較好的是低級(jí)烷基、?；?、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷硫羰基。
所謂“藥物上可接受的鹽”，只要是與上述通式(Ⅰ)所示的新型丙酸衍生物生成無(wú)毒性的鹽者，無(wú)論哪一種都可以。例如，可以列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N′-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)堿鹽；賴氨酸鹽、精氨酸鹽等氨基酸鹽等。
通式(Ⅰ′)所示的衍生物(以下稱為衍生物(Ⅰ′))

〔式中，R是

或

所示的基團(tuán)(式中，R′是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)式脂肪族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子或與R9一起形成雙鍵，R′7是氫原子、羥基、羧基、?；?、也可以有取代的烷氧羰基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的氨基甲酰、也可以有取代的芳氧羰基、也可以有取代的芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中，Y是-NH-或氧原子，R8是也可以有取代的酰基、也可以有取代的烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基)所示的基團(tuán)，R9是氫原子、也可以有取代的低級(jí)烷基或也可以有取代的低級(jí)烷氧羰基，R10是羥基、也可以有取代的氨基、也可以有取代的低級(jí)烷氧基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的芳氧基或也可以有取代的芳烷氧基〕，有優(yōu)異的血糖降低作用、血脂降低作用，不僅可以用來(lái)作為糖尿病和高脂血癥的預(yù)防與治療藥，而且也可以期待其作為動(dòng)脈硬化預(yù)防藥的用途。衍生物(Ⅰ′)或其藥物上可接受的鹽類，當(dāng)作為藥物制劑使用時(shí)，通?？梢耘c本身已知的藥理學(xué)上可接受的載體，賦形劑、稀釋劑、增充劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑、乳化劑、芳香劑、著色劑、增甜劑、增稠劑、矯臭矯味劑、增溶劑及其它添加劑，具體的是水、植物油、乙醇或芐醇等醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、乳糖、淀粉等碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林等混合，以片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、點(diǎn)眼劑、液劑、膠囊劑、錠劑、氣霧劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑等劑型經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。給藥量可以根據(jù)疾病種類與程度、給藥的化合物和給藥途徑、患者的年齡、性別、體重等加以改變，但在經(jīng)口給藥的情況下，通常較好的是成人每1日給藥衍生物(Ⅰ′)0.01～1000mg、尤其0.05～100mg。
上述通式(Ⅰ)所示衍生物(以下稱衍生物(Ⅰ))

(式中，R、R4、R6、R7、R9和R10的含義同上述，但R7為烷氧羰基且R9為氫原子時(shí)，R10不是低級(jí)烷氧基)可以其水合物、其溶劑合物(例如乙醇及其它藥物上可接受的有機(jī)溶劑等)、其藥物前體(例如新戊酰甲酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯等)或其活性代謝物等形式存在，這些當(dāng)中任何一種均屬于本發(fā)明的范圍。而且，衍生物(Ⅰ)有1個(gè)或2個(gè)以上不對(duì)稱碳，當(dāng)有1個(gè)時(shí)可以純粹光學(xué)活性體、其任意比例的混合物或外消旋體的形式存在，而當(dāng)有2個(gè)以上時(shí)可以光學(xué)上純粹的非對(duì)映異構(gòu)體、其外消旋體、或這些的組合、以及比率任意的混合物形式存在，其中任何一種均屬于本發(fā)明的范圍。因情況而異，也可以是水合物。此外，衍生物(Ⅰ)，如同從其結(jié)構(gòu)顯而易見的，當(dāng)然也能以酮-烯醇型互變異構(gòu)體形式存在，其中任何一種均屬于本發(fā)明的范圍。
衍生物(Ⅰ)可以用諸如以下所述方法合成，但本發(fā)明化合物的制造方法當(dāng)然不限于這些。
制法A當(dāng)希望得到一種其R7是羧基、也可以有取代的烷氧羰基或也可以有取代的氨基甲酰基的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造



(式中，R11系指低級(jí)烷基、芐基或苯基，R′11系指低級(jí)烷基、芐基、苯基、低級(jí)烷氧基、芐氧基、苯氧基或也可以有取代的氨基，R12系指也可以有取代的氨基、低級(jí)烷基、芐基或苯基，R91系指氫原子，R92系指低級(jí)烷基，R、R4、和R9均如以上所述)。
(步驟a)化合物(c)可以通過(guò)使按照特開昭63-139182號(hào)公報(bào)或WO95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的化合物(a)和化合物(b)，利用從體系中乙酸和哌啶生成的乙酸哌啶鎓、乙酸乙二銨或乙酸銨等催化劑，邊使甲苯、苯等有機(jī)溶劑中的水脫除到體系外邊加熱回流來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所使用的原料、溶劑種類而異，但通常在室溫下～加溫下、較好在加溫下反應(yīng)數(shù)十分鐘～數(shù)小時(shí)。
(步驟b)化合物(1)可以通過(guò)使化合物(c)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸等有機(jī)溶劑或這些的混合溶劑中，用鈀/炭、鈀黑等催化劑，在氫氣氛圍下，在常溫～加熱下反應(yīng)數(shù)小時(shí)來(lái)合成。
(步驟1)化合物(3)可以通過(guò)使化合物(1)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑或這些的混合物等溶劑中溶解，添加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀等堿1當(dāng)量來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在冰冷卻下～加溫下、較好在冰冷卻下～室溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟2)化合物(2)可以通過(guò)使化合物(1)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑或水、鹽酸等無(wú)機(jī)溶劑等中溶解，添加二異丙胺鋰、氫化鈉、醇鈉、碳酸鉀等脫質(zhì)子劑，然后與甲基碘、乙基碘等烷基鹵或溴乙酸乙酯等鹵代乙酸酯等反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在-80℃～加溫下、較好在-80℃～室溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟3)化合物(3)可以通過(guò)使化合物(2)按照與制法A(步驟1)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟4)化合物(4)可以通過(guò)使化合物(3)在二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑中溶解，或者無(wú)溶劑而添加亞硫酰二氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷等鹵化劑之后，必要時(shí)添加二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑，與氨水、氨基甲酸甲酯、脲、烷基胺(例如甲胺水溶液、二甲胺等)、乙酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類或其它親核試劑反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在-78℃～加溫下、較好在室溫～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
此外，作為另一種方法，可以通過(guò)使化合物(3)在二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑中溶解后，添加碳酸氫鈉等堿，再添加甲基碘、乙基碘等烷基鹵，芐基碘等芐基鹵，苯基碘等苯基鹵來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在-78℃～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
進(jìn)而，作為另一種方法，可以通過(guò)使化合物(3)在二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，二氯甲烷、乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺中，用N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽等作為縮合劑，必要時(shí)添加分子篩4A粉末等脫水劑，與4-二甲胺基吡啶等堿以及苯酚、甲醇、乙醇等醇等親核試劑反應(yīng)來(lái)合成。
再者，本反應(yīng)還可以通過(guò)使用羧酸的反應(yīng)性衍生物，即對(duì)應(yīng)的活性酯(例如N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基苯并三唑酯等)、?；B氮或混合酸酐等，進(jìn)行同樣的反應(yīng)。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在-78℃～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟5)化合物(4)可以通過(guò)使化合物(1)或(2)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，含有氨的醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑或水中溶解，或不用溶劑，與氨水或烷基胺(例如，甲胺水溶液、二甲胺等)等胺或其它親核試劑反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在0℃～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟6)化合物(5)可以通過(guò)使化合物(4)按照與制法A(步驟1)同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)來(lái)合成。
此外，作為另一種方法，也可以通過(guò)使化合物(4)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺、甲酸、乙酸等有機(jī)酸等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中溶解，用鈀/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等催化劑，在氫氣氛圍下反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在冰冷卻下～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟7)化合物(6)可以通過(guò)化合物(5)按照與制法A(步驟4)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟8)化合物(6)也可以通過(guò)使化合物(1)按照與制法A(步驟5)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。制法B當(dāng)希望得到R7為氫原子的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。

(式中R20可以相同也可以不同，系指氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R、R4、R6、R9、R11和R12均如以上所述)(步驟9)化合物(8)可以通過(guò)使按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)中記載的方法合成的化合物(7)在N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑、六甲基磷酸三酰胺等有機(jī)溶劑或水等無(wú)機(jī)溶劑中溶解，或不用溶劑，添加氯化鋰、氯化鈉、碘化鈉等堿金屬鹵化物，氰化鈉、氰化鉀等堿金屬氰化物，或乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸四甲銨(Me4NOAc)等乙酸無(wú)機(jī)鹽，加熱回流來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在室溫下～加溫下、較好在室溫下～250℃反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
(步驟10)化合物(9)可以通過(guò)使化合物(8)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸等有機(jī)溶劑，水、鹽酸、硫酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀等堿處理來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在0℃～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟11)化合物(9)可以通過(guò)使化合物(7)在四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸等有機(jī)溶劑，或者水、鹽酸、硫酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)溶劑中溶解，或者不用溶劑來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在室溫下～加溫下、無(wú)溶劑時(shí)在加溫下，反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
(步驟12)化合物(10)可以通過(guò)使化合物(9)按照與制法A(步驟4)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
化合物(10)還可以通過(guò)使化合物(9)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，吡啶等有機(jī)溶劑或者水等無(wú)機(jī)溶劑中溶解，或者無(wú)溶劑，在四氯化錫、四氯化鈦等路易斯酸，甲酸、乙酸等羧酸或鹽酸等酸的存在下，與異氰酸甲酯等氰酸烷酯或硫代異氰酸甲酯等硫代氰酸烷酯反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在冰冷卻下～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟13)化合物(10)也可以通過(guò)使化合物(8)按照與制法A(步驟5)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
制法C當(dāng)希望得到R7為-Y-R8(式中Y和R8均如以上所述)所示的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。


(式中，Z是對(duì)甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、鹵原子等離去基團(tuán)，R13是氫原子、羥基、氨基或通式-Y-R8(式中Y和R8均如以上所述)，R′13是氫原子、羥基或氨基，R14是也可以有取代的低級(jí)烷氧基，R15是也可以有取代的氨基，R、R4、R6、R9和R10均如以上所述。)(步驟14)化合物(13)可以通過(guò)使化合物(12)〔式中R13是氫原子、羥基或氨基，其它符號(hào)的含義同前〕在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑等中溶解，在氫化鈉、氫化鉀等氫化堿金屬或堿土金屬，或甲醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽，二異丙基胺化鋰等烷基胺化鋰等堿的存在下，與按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的化合物(11)反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在-80℃～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
(步驟15)化合物(14)可以通過(guò)使化合物(13)在二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，二氯甲烷、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑或水等無(wú)機(jī)溶劑等中溶解，通常在吡啶、三乙胺等有機(jī)堿或氫氧化鈉、碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿的存在下，與乙酰氯等酰鹵、氯碳酸甲酯等鹵碳酸酯、乙酸酐等酸酐反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在-80℃～加溫下、較好在-80℃～室溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
(步驟16)化合物(14)除用化合物(12)〔式中，R13是通式-Y-R8(式中Y和R8均如以上所述)，其它符號(hào)的含義同上述〕外，可以按照與制法C(步驟14)同樣的方法來(lái)合成。
(步驟17)化合物(15)可以通過(guò)使化合物(14)按照與制法A(步驟5)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟18)化合物(16)可以通過(guò)使化合物(13)按照與制法A(步驟5)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟19)化合物(15)可以通過(guò)使化合物(16)按照與制法B(步驟15)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
制法D當(dāng)希望得到R7為羧基、R10為羥基的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。

(式中，R、R4、R6、R9和R11均如以上所述。)(步驟20)化合物(18)可以通過(guò)使按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的化合物(17)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中溶解，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀等堿處理來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在0℃～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
此外，化合物(18)〔式中，R11是芐基，其它符號(hào)的含義同上述〕也可以通過(guò)使按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的化合物(17)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺、甲酸、乙酸等有機(jī)酸等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中溶解，用鈀/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等催化劑，在氫氣氛圍下，在室溫下反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在冰冷卻下～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
制法E當(dāng)希望得到R7為羧基、R10為氨基所示的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。

(式中，R、R4和R6均如以上所述。)(步驟21)化合物(20)可以通過(guò)使按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的化合物(19)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺、甲酸、乙酸等有機(jī)酸等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中溶解，用鈀/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等催化劑，在氫氣氛圍下，在室溫下反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在冰冷卻下～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
制法F當(dāng)希望得到R7為羧基所示的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。

(式中，R、R4、R6、R11、R91和R92均如以上所述。)
(步驟22)化合物(22)可以通過(guò)使按照制法A(步驟1)合成的化合物(21)同制法A(步驟2)一樣進(jìn)行來(lái)合成。
制法G當(dāng)希望得到R7是也可以有取代的烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基所示的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。

(式中，R16系指氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、羧基、氨基、低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷氧基、烷氧羰基、?；?、芐基或苯基，R′12系指低級(jí)烷基、芐基或苯基，R、R4、R6和R9均如以上所述。)(步驟23)化合物(24)可以通過(guò)使化合物(23)按照與制法A(步驟4)同樣的方法來(lái)合成。
(步驟24)化合物(25)可以通過(guò)使化合物(24)和化合物(a)按照與制法A(步驟a)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟25)化合物(26)可以通過(guò)使化合物(25)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺、甲酸、乙酸等有機(jī)酸等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中溶解，用鈀/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等催化劑，在氫氣氛圍下，在室溫下反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在冰冷卻下～加溫下、較好在室溫下～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
制法H當(dāng)希望得到R7是也可以有取代的芳烷氧羰基所示的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。


(式中，R17系指低級(jí)烷基，R、R4、R6、R9和R16均如以上所述。)(步驟26)化合物(28)可以通過(guò)使化合物(27)和化合物(a)按照與制法A(步驟a)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟27)化合物(29)可以通過(guò)使化合物(28)按照與制法G(步驟25)-樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟28)化合物(30)可以通過(guò)使化合物(29)按照與制法A(步驟1)一樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟29)化合物(31)可以通過(guò)使化合物(30)按照與制法A(步驟4)一樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟30)化合物(32)可以通過(guò)使化合物(31)在二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，二氯甲烷、乙腈等有機(jī)溶劑，水、鹽酸、硫酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中溶解，添加甲酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等酸，或者在對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸或乙酸中反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在0℃～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)。
制法I當(dāng)希望得到R7為羧基、R10為低級(jí)烷氧基所示的化合物時(shí)，可以通過(guò)以下步驟制造。


(式中，R18系指也可以有取代的低級(jí)烷氧基，R、R4、R6和R9均如以上所述。)(步驟31)化合物(34)可以通過(guò)使化合物(33)與化合物(a)按照與制法A(步驟a)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟32)化合物(35)可以通過(guò)使化合物(34)按照與制法G(步驟25)同樣的方法反應(yīng)來(lái)合成。
(步驟33)化合物(36)可以通過(guò)使化合物(35)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、硝基苯、二甲苯等芳香族烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等鹵代烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，正己烷、環(huán)己烷等烴類，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞型極性溶劑，乙腈、二甲基亞砜、二硫化碳、吡啶、六甲基磷三酰胺等有機(jī)溶劑，水等無(wú)機(jī)溶劑，或這些的混合物等溶劑中，與醇類、胺類或這些的甲硅烷基化化合物等親核試劑反應(yīng)來(lái)合成。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件因所用的原料、溶劑種類而異，但通常在0℃～加溫下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)。
以上各步驟，如有必要，也可以進(jìn)行過(guò)濾、萃取、洗滌、濃縮、干燥、精制等操作。
以下用實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。該實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，否則％系指重量％。要說(shuō)明的是，本發(fā)明不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例12-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯(8.46g,20mmol)溶解于甲醇(80ml)和四氫呋喃(40ml)的混合物中，在0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(11ml,22mmol)。然后，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后蒸出溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，用乙酸乙酯洗滌水層。所得到的水層中添加氯化鈉達(dá)到飽和后，用1N鹽酸調(diào)至酸性，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取3次。將萃取的有機(jī)層合并，用食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到粗標(biāo)題化合物(8.2g，收率100％)。得到的粗化合物(750mg)用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶劑重結(jié)晶精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(540mg)。

mp:126.0-127.1℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.5Hz),3.19(2H,d,J=7.5Hz),3.65(1H,t,J=7.5Hz),3.71(3H,s).4.15(2H,t,J=6.6Hz),6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d.J=8.4Hz),7.42(3H,m),7.95(2H,m)實(shí)施例22-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯實(shí)施例1得到的2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(2.10g,5.10mmol)溶解于苯(20ml)中，在室溫滴加亞硫酰二氯(375μl,6.12mmol)。該混合物加熱回流1.5小時(shí)后蒸出溶劑。殘?jiān)芙庥诒?2ml)中，在室溫加入28％氨水(5ml)中，攪拌30分鐘后蒸出溶劑。向殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?50ml)，有機(jī)層用食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到粗標(biāo)題化合物(1.80g，收率86％)。得到的化合物(1.50g)用乙酸乙酯-己烷(5∶1)混合溶劑重結(jié)晶，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(700mg，收率40％)。

mp:154.8-155.4℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.7Hz),3.17(2H,m),3.47(1H,dd,J=6.7 and 8.2Hz),3.65(3H,s),4.21(2H,t,J=6.7Hz),5.43(1H,brs),6.38(1H,brs),6.81(2H,d,J=8.6Hz),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.42(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例32-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例2得到的2-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(1.80g,4.41mmol)溶解于甲醇(20ml)和四氫呋喃(20ml)中，在室溫添加2.5N氫氧化鈉水溶液(2.5ml,6.16mmol)，攪拌1.5小時(shí)后蒸出溶劑，向殘?jiān)刑砑?0％氫氧化鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(30ml)洗滌3次。向水層中添加氯化鈉達(dá)到飽和后，用3N鹽酸調(diào)至酸性，將析出的白色固體濾出、水洗、干燥，得到標(biāo)題化合物(1.70g，收率98％)。

mp:138.1-138.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.35(3H,s),2.92(4H,m),3.40(1H,t,J=5.6Hz),4.17(2H,t,J=5.0Hz),6.82(2H,d,J=6.5Hz),6.96(1H,brs),7.09(2H,d,J=6.5Hz),7.40(1H,brs),7.49(3H,m),7.91(2H,m),12.39(1H,brs)實(shí)施例42-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕-3,5-異噁唑烷二酮(11.5g,29.3mmol)溶解于四氫呋喃(220ml)中，添加5％鈀/炭(1.15g)，在室溫，在氫氣氛圍(常壓)下激烈攪拌13.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加甲醇(150ml)，用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，蒸出溶劑。將殘?jiān)鼞腋≡?.5N氫氧化鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯洗滌。向水層中添加0℃的1N鹽酸(150ml)，將析出的白色固體濾出、水洗、干燥，得到標(biāo)題化合物(5.10g，收率44％)。

mp:138.1-138.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.35(3H,s),2.92(4H,m),3.40(1H,t,J=5.6Hz).
4.17(2H,t,J=5.0Hz),6.82(2H,d,J=6.5Hz),6.96(1H,brs),7.09(2H,d,J=6.5Hz),7.40(1H,brs),7.49(3H,m),7.91(2H,m),12.39(1H,brs)實(shí)施例52-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯(6.00g,14.2mmol)溶解于甲醇(60ml)和四氫呋喃(30ml)中，在室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(17.7ml,35.5mmol)，攪拌68小時(shí)后蒸出溶劑。向殘?jiān)屑铀?100ml)，用1N鹽酸調(diào)至酸性后，將析出的白色固體濾出、水洗，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(3.00g，收率53％)。

mp:173.3-174.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.34(3H,s),2.90(4H,m),3.49(1H,d,J=8.0Hz),4.16(2H,t,J=6.8Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.47(3H,m),7.89(2H,m),實(shí)施例62-二甲基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯用實(shí)施例1得到的2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(5.00g,12.2mmol)，同實(shí)施例2一樣進(jìn)行，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。向該油狀物中添加己烷-二乙醚，使之固化，得到標(biāo)題化合物(4.77g，收率89％)。

mp:114.5-115.4℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.82(3H,s),2.90(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.17(2H,d,J=7.8Hz),3.69(3H,s),3.83(2H,t,J=7.4Hz),4.21(2H,t,J=6.8Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.42(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例72-二甲基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例6得到的N,N-二甲基-2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺(2.75g,6.31mmol)溶解在甲醇(25ml)中，在室溫添加2.5N氫氧化鈉水溶液(3.3ml,7.57mmol)，攪拌12小時(shí)后蒸出溶劑。向殘?jiān)屑铀?，該水層用乙酸乙酯洗滌。向水層中添加氯化鈉達(dá)到飽和后，用1N鹽酸調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將得到的有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥后濃縮至干，向其中添加二乙醚、使之固化、濾出，得到黃白色固體狀標(biāo)題化合物(2.50g，收率94％)。

mp:48.5-49.7℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.38(3H,s),2.46(3H,s),2.89(3H,s),2.97(2H,t,J=6.8Hz),3.10(2H,dd,J=10.2 and 13.2Hz),3.25(2H,dd,J=4.8 and 13.2Hz),3.78(2H,dd,J=5.0 and 10.4Hz),4.22(2H,t,J=6.8Hz),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.43(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例82-甲氧羰基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯實(shí)施例1得到的2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(2.00g,4.89mmol)溶解于苯(15ml)中，在室溫添加亞硫酰二氯(392μl,5.38mmol)。該混合物加熱回流1.5小時(shí)后蒸出溶劑。殘?jiān)芙饧妆?6ml)中，在室溫添加氨基甲酸甲酯(440mg,5.87mmol)，在80～90℃攪拌30分鐘后蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑氯仿∶甲醇=30∶1)精制，得到的白色固體進(jìn)一步用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.40g，收率61％)。

mp:119.5-120.2℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.7Hz),3.19(2H,m),3.69(3H,s),3.74(3H,s),4.20(2H,t,J=6.7Hz),4,32(2H,t,J=7.9Hz),
6.80(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.41(3H,m),7.92(1H,brs),7.97(2H,m)實(shí)施例92-乙氧羰甲基-2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二芐酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二芐酯(26.0g,45.2mmol)溶解于四氫呋喃(250ml)中，在0℃添加60％氫化鈉油狀物(2.2g,54.2mmol)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。在室溫向反應(yīng)溶液中添加溴乙酸乙酯(15.3ml,135.6mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。攪拌1小時(shí)后，進(jìn)一步添加60％氫化鈉油狀物(1.1g,27.1mmol)和溴乙酸乙酯(5.1ml,45.2mmol)，攪拌1小時(shí)后再添加60％氫化鈉油狀物(2.2g,54.2mmol)，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中添加水和1N硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(200ml)萃取3次。將萃取的有機(jī)層合并，用食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥后，濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=5∶1→3∶1)精制，得到油狀標(biāo)題化合物(30.2g，收率100％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.20(3H,q,J=7.1Hz),2.36(3H,s),2.85(2H,s),2.95(2H,t,J=6.7Hz),3.33(2H,s),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.18(2H,t,J=6.7Hz),5.10(1H,d,J=13.1Hz),5.12(1H,d,J=13.1Hz),6.69(2H,d,J=8.7Hz),6,85(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.33(10H,m),7.41(3H,m),7.98(2H,m)
實(shí)施例102-乙氧羰甲基-2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸實(shí)施例9得到的2-乙氧羰甲基-2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二芐酯(29.5g,44.6mmol)溶解于甲醇(150ml)和四氫呋喃(150ml)中，添加5％鈀/炭(2.0g)，在室溫在氫氣氛圍下(3.3～3.4大氣壓)激烈攪拌6小時(shí)。攪拌后用硅藻土除去催化劑，蒸出溶劑，得到橙黃色固體狀標(biāo)題化合物(21.0g，收率98％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.17(3H,q,J=7.1Hz),2.41(3H,s),3.03(2H,t,J=6.0Hz),3.14(2H,s),3.20(2H,s),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.15(2H,t,J=6.0Hz),6.77(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.45(3H,m),7.94(2H,m),8.03(1H,brs)實(shí)施例112-乙氧羰甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例10得到的2-乙氧羰甲基-2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸(21.0g,43.7mmol)在150℃加熱30分鐘。該反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑氯仿∶甲醇=40∶1→20∶1)精制，得到黃褐色油狀標(biāo)題化合物(15.0g，收率79％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.37(3H,s),2.38(1H,dd,J=4.8 and 16.8Hz),2.55-2.78(2H,m),2.90-3.17(4H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.20(2H,t,J=6.6Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.44(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例123-氨基甲酰-4-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕酪酸乙酯實(shí)施例11得到的2-乙氧羰甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(4.5g,10.3mmol)中添加亞硫酰二氯(30ml,411.3mmol)，在40℃加熱攪拌1小時(shí)。然后，向反應(yīng)液濃縮得到的殘?jiān)刑砑铀臍溥秽?25ml)，在0℃添加28％氨水(15ml)，攪拌10分鐘后用1N硫酸氫鈉調(diào)至酸性，將析出的固體(2.93g)濾出，其一部分(1.30g)用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.70g，收率35％)。

mp:141.8-142.3℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.23(3H,q,J=7.2Hz),2.38(3H,s),2.42(1H,dd,J=3.8 and 16.7Hz),2.60-2.90(4H,m),2.97(2H,t,J=6.5Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),5.20(1H,brs),5.44(1H,brs),6.83(2H,d,J=9.0Hz),7.09(2H,d,J=9.0Hz),7.43(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例133-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯(2.83g,5.91mmol)溶解于二甲基亞砜(25ml)中，在室溫添加氯化鋰(500mg,11.82mmol)和水(212μl,11.82mmol)，加熱回流45分鐘。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次。將萃取的有機(jī)層合并、用硫酸鈉干燥、濃縮。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(1.98g，收率80％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.39(3H,s),2.58(2H,t,J=7.4Hz),2.88(2H,t,J=7.8Hz),2.97(2H,m),3.65(2H,s),4.21(2H,q,J=6.6Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.09(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,m),7.75-7.87(3H,m)
實(shí)施例143-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例13得到的3-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(1.90g,4.51mmol)溶解于甲醇(20ml)和四氫呋喃(30ml)中，在室溫添加2.5N氫氧化鈉水溶液(2.2ml,5.5mmol)，攪拌13小時(shí)。然后，向蒸出溶劑得到的殘?jiān)屑铀?，進(jìn)一步添加1N鹽酸調(diào)至酸性，將析出的白色固體濾出、水洗，干燥后得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.80g，收率98％)。

1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.46(2H,d,J=7.2Hz),2.73(2H,d,J=7.7Hz),2.91(2H,d,J=6.3Hz),4.16(2H,t,J=6.6Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.43(2H,m),7.85-8.05(3H,m),12.07(1H,brs)實(shí)施例15N-〔3-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰〕脲實(shí)施例14得到的3-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(850mg,2.09mmol)中添加亞硫酰二氯(2ml,27.4mmol)，在60℃加熱攪拌40分鐘。然后，反應(yīng)液濃縮，向所得到的殘?jiān)刑砑覰,N-二甲基苯胺(10ml)，進(jìn)一步添加脲(250mg,4.17mmol)，在150℃加熱攪拌5小時(shí)。然后，進(jìn)一步添加脲(250mg,4.17mmol)，在150℃加熱10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾出所析出的固體(458mg)，其一部分(260mg)依次用水、乙酸乙酯-四氫呋喃(9∶1)、10％氫氧化鈉水溶液、1N鹽酸、水和四氫呋喃依次洗滌，干燥后，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(110mg，收率21％)。

mp:241.3-241.9℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.53(2H,d,J=7.8Hz),2.75(2H,d,J=7.5Hz),2.91(2H,d,J=6.6Hz),4.16(2H,t,J=6.3Hz),6.85(2H,d,J=8.7Hz),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,brs),7.43(2H,m),7.72(1H,brs),7.89-8.05(3H,m),10.11(1H,brs)實(shí)施例163-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯60％氫化鈉油狀物(2.11g,88.1mmol)在氮?dú)夥諊掠谜和?10ml)洗滌2次后懸浮在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中用冰冷卻。用15分鐘時(shí)間向該溶液中添加3-(對(duì)羥基苯基)丙酸甲酯(15.9g,88.1mmol)。10分鐘后氫氣發(fā)泡終止，然后添加2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)對(duì)甲苯磺酸乙酯(20.0g,56.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后添加乙酸乙酯(500ml)和1N氫氧化鈉水溶液(200ml)，分液。得到的有機(jī)層用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=85∶15)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(14.0g，收率68％)。

mp:50.2-51.7℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.58(2H,t,J=7.5Hz),2.88(2H,t,J=7.5Hz),2.96(2H,t,J=6.7Hz),3.65(3H,s),4.22(2H,t,J=6.7Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.41(3H,m),7.96(2H,m)元素分析理論值(％)C；72.31,H；6.34,N；3.83測(cè)定值(％)C；72.13,H；6.32,N；3.66實(shí)施例173-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例16得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(13.0g,35.6mmol)溶解于甲醇(400ml)中，在攪拌下在室溫添加1 N氫氧化鈉水溶液(50ml)，攪拌15小時(shí)后減壓蒸出溶劑。向得到的殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?50ml)和水(200ml)，分液，向水層中添加1N鹽酸調(diào)成酸性。將析出的固體濾出、用水(50ml)洗滌、減壓干燥，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(12.0g，收率96％)。

mp:141.8-144.0℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.62(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,t,J=6.7Hz),4.21(2H,t,J=6.7Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.41(3H,m),7.96(2H,m)元素分析理論值(％)C；71.05,H；6.08,N；3.95測(cè)定值(％)C；71.22,H；5.83,N；3.63實(shí)施例183-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺實(shí)施例16得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(600mg,1.64mmol)添加到氨/甲醇(50ml)中，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在減壓下蒸出溶劑，向得到的殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?50ml)和1 N氫氧化鈉水溶液(50ml)，分液。有機(jī)層用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(464mg，收率80％)。

mp:139.2-140.0℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.48(2H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,t,J=6.7Hz),4.22(2H,t,J=6.7Hz),5.20(2H,brs),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.41(3H,m),7.96(2H,m)元素分析理論值(％)C；71.98,H；6.33,N；7.99測(cè)定值(％)C；72.02,H；6.20,N；7.67實(shí)施例19N-〔3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！嘲被姿峒柞ハ?qū)嵤├?7得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(1.00g,2.85mmol)中添加亞硫酰二氯(1.7ml)，在100℃加熱攪拌1小時(shí)。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰二氯，得到的殘?jiān)芙庥诒?2.3ml)中。向其中添加氨基甲酸甲酯(214mg,2.85mmol)，在80℃加熱攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)，分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇=100∶1)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(433mg，收率37％)。

mp:127.7-132.3℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.87-3.05(6H,m),3.74(3H,s),4.21(2H,t,J=6.7Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.40(3H,m),7.65(1H,brs),7.97(2H,m)元素分析理論值(％)C；67.63,H；5.92,N；6.86測(cè)定值(％)C；64.96,H；5.51,N；6.14
實(shí)施例20N-〔3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰〕脲向?qū)嵤├?7得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(1.00g,2.85mmol)中添加亞硫酰二氯(1.7ml)，在100℃加熱攪拌1小時(shí)。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰二氯，向得到的殘?jiān)刑砑与?257mg,4.28mmol)，在120℃加熱攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)液用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇=10∶1)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(560mg，收率50％)。

mp:177.1-178.0℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.58(2H,t,J=7.9Hz),2.90(2H,t,J=7.9Hz),2.96(2H,t,J=6.7Hz),4.21(2H,t,J=6.7Hz),5.27(1H,brs),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.40(3H,m),7.96(2H,m),8.16(1H,brs),8.56(1H,brs)元素分析理論值(％)C；67.16,H；5.89,N；10.68測(cè)定值(％)C；64.79,H；5.18,N；8.95實(shí)施例21N-乙酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺向?qū)嵤├?7得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(1.50g,4.27mmol)中添加亞硫酰二氯(2.0ml)，在100℃加熱攪拌1小時(shí)。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰二氯，向得到的殘?jiān)刑砑右阴０?504mg,8.54mmol)，在120℃加熱攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中添加甲醇(5ml)，攪拌10分鐘，減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(541mg，收率32％)。

mp:127.7-128.7℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.33(3H,s),2.38(3H,s),2.78(2H,t,J=6.2Hz),2.91(2H,t,J=6.2Hz),2.98(2H,t,J=6.6Hz),4.22(2H,t,J=6.6Hz),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.40(3H,m),7.98(2H,m)實(shí)施例22S-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！沉虼被姿狨ハ?qū)嵤├?7得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(5.00g,14.2mmol)中添加硫代異氰酸甲酯(1.56g,21.4mmol)和三氟乙酸(5.5ml,71.2mmol)，在60℃加熱攪拌3天。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)，分液。有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液(100ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌、用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇=99∶1)精制，進(jìn)一步用乙酸乙酯(20ml)洗滌，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.23g，收率20％)。

mp:127.8-128.3℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.76(2H,t,J=7.5Hz),2.95(4H,m),4.22(2H,t,J=6.7Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.40(3H,m),7.96(2H,m),8.09(1H,brs)元素分析理論值(％)C；65.07,H；5.70,N；6.60測(cè)定值(％)C；65.06,H；5.54,N；6.63實(shí)施例232-氨基甲酰-3-〔4-〔2-〔2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的5-〔4-〔2-〔2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕異噁唑烷-3,5-二酮(1.80g,4.01mmol)溶解于四氫呋喃(50ml)中，在5％鈀/炭(0.18g)的存在下，在室溫加氫(3.5atm)。4小時(shí)后濾去催化劑，在減壓下將濾液濃縮，得到的殘?jiān)枚颐?20ml)洗滌，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.55g，收率86％)。

mp；148.2-149.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.85-2.95(4H,m),3.39(1H,t,J=7.5Hz),4.15(2H,t,J=6.6Hz),6.82(2H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,brs),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.40-7.45(3H,m),7.90-8.10(3H,m)實(shí)施例242-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酰胺按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯(3.00g,7.08mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,100ml)中，添加28％氨水(20ml)，在室溫?cái)嚢?天。向其中添加1N氫氧化鈉水溶液(30ml)，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)后，減壓下蒸出溶劑，向殘?jiān)刑砑铀臍溥秽?乙酸乙酯(1∶1,100ml)和水(50ml)，分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(2.50g，收率90％)。

mp:222.5-223.4℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.34(3H,s),2.80-2.92(4H,m),3.22(1H,t,J=7.5Hz),4.15(2H,t,J=6.7Hz),6.81(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,brs),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,brs),7.48(3H,m),7.90(2H,m)
實(shí)施例25N-乙酰-2-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯向?qū)嵤├?得到的2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(2.63g,6.43mmol)中添加亞硫酰二氯(1.0ml)，在60℃加熱攪拌1小時(shí)。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰二氯，向得到的殘?jiān)刑砑右阴０?504mg,8.54mmol)，在120℃加熱攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中添加四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1,100ml)和水(50ml)，分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.08g，收率34％)。

mp:126.5-127.9℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.33(3H,s),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.16(2H,d,J=7.2Hz),3.69(3H,s),3.78(1H,t,J=7.2Hz),4.20(2H,t,J=6.6Hz),6.81(2H,d,J=8.7Hz),7.08(2H,d,J=8.7Hz),7.40(3H,m),7.97(2H.m),8.58(1H,brs)實(shí)施例262-甲氧羰基-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸向?qū)嵤├?得到的2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(4.10g,10.0mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，在-78℃在氨氣氛圍下，滴加二異丙基胺化鋰(1.5M環(huán)己烷溶液，15.0ml,22.5mmol)。在同溫度攪拌1小時(shí)后，滴加甲基碘(2.5ml,40mmol)，在同溫度進(jìn)一步攪拌2小時(shí)后添加10％氯化銨水溶液(20ml)。將有機(jī)層分離，水層用乙酸乙酯(50ml)萃取，將得到的有機(jī)層合并，用飽和食鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗生成物(4.78g)。

實(shí)施例272-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯向?qū)嵤├?6得到的粗2-甲氧羰基-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(4.60g)中添加亞硫酰二氯(1.0ml)，在60℃加熱攪拌1小時(shí)。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰二氯，得到的殘?jiān)芙庥诒?10ml)中，滴加到28％氨水(20ml)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加乙酸乙酯(100ml)，分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=2∶3)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.22g，收率28％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.41(3H,s),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.5Hz),3.03(1H,d,J=13.5Hz),3.27(1H,d,J=13.5Hz),3.71(3H,s),4,21(2H,t,J=6.5Hz),5.43(1H,brs),6.78(2H,d,J=9.0Hz),6.86(1H,brs),7.02(2H,d,J=9.0Hz),7.43(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例282-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例27得到的2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(1.17g,2.77mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,20ml)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加1N鹽酸調(diào)至酸性后，加水(50ml)和乙酸乙酯(150ml)、分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.02g，收率90％)。

mp:150.5-151.5℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
1.12(3H,s),2.35(3H,s),2.91(2H,t,J=6.6Hz),3.00(2H,s)4.17(2H,t,J=6.6Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7,14(1H,brs),7.22(1H,brs),7.49(3H,m),7.90(2H,m),12.36(1H,brs)實(shí)施例29N-〔2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！畴逑?qū)嵤├?得到的2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(4.10g,10.0mmol)中添加亞硫酰二氯(4.0ml)，在60℃加熱攪拌1小時(shí) 。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰二氯，向得到的殘?jiān)刑砑与?900mg,15.0mmol)，在100℃加熱攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中加氯仿(100ml)和水(50ml)，分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.71g，收率82％)。

mp:74.6-75.6℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.95(2H,d,J=6.6Hz),3.16(2H,d,J=7.2Hz),3.55(1H,t,J=7.2Hz),3.68(3H,s),4.20(2H,t,J=6.6Hz),5.32(1H,brs),6.81(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.41(3H,m),7.96(2H,m),8.01(1H,brs),8.80(1H,brs)實(shí)施例30N,N′-二甲基-2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酰胺按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯(3.00g,7.08mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,100ml)中后，加40％甲胺水溶液(50ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)眉状?500ml)重結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.80g,收率60％)。

mp:217.2-218.8℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.31(3H,s),2.45(3H,s),2.50(3H,s),2.87(4H,m),3.15(1H,t,J=7.2Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),6.78(2H,d,J=8.4Hz),7,01(2H,d,J=8.4Hz),7.46(3H,m),7.64(2H,m),7.87(2H,m)實(shí)施例312-甲基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯(3.00g,7.08mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,100ml)中后，加40％甲胺水溶液(50ml)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.50g，收率50％)。

mp:151.2-151.8℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.77(3H,d,J=4.5Hz),2.96(2H,d,J=6.6Hz),3.16(2H,m),3.42(1H,dd,J=6.0 and 7.8Hz),3.63(3H,s),4.20(2H,t,J=6.6Hz),6.35(1H,brd),6.80(2H,d,J=8.7Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.41(3H,m),7.98(2H,m)實(shí)施例322-甲基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例31得到的2-甲基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(1.50g,3.55mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,40ml)中之后，添加1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中添加1N鹽酸調(diào)至酸性后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.40g，收率96％)。

mp:145.7-146.8℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.33(3H,s),2.47(3H,s),2.88(4H,m),3.35(1H,dd,J=8.4 and 15.0Hz),4.14(2H,t,J=6.6Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.46(3H,m),7.88(3H,m),12.40(1H,brs)實(shí)施例332-乙酰氨基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸乙酯60％氫化鈉油狀物(440mg,11.0mmol)在氮?dú)夥諊掠谜和?5ml)洗滌2次后，懸浮于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，用冰冷卻。用15分鐘時(shí)間向該懸浮液中添加N-乙酰-L-酪氨酸乙酯(2.51g,10.0mmol)。10分鐘后氫氣發(fā)泡停止，然后添加對(duì)甲苯磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(3.57g,10.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在80℃攪拌3小時(shí)后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml×2)，分液。得到的有機(jī)層用飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇=98∶2)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.63g，收率37％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.97(3H,s),2.37(3H,s),2.97(2H,t,J=6.7Hz),3.05(2H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.21(2H,t,J=6.7Hz),4.81(1H,m),5.86(1H,brd,J=7.8Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.43(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例342-乙酰氨基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺實(shí)施例33得到的2-乙酰氨基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸乙酯(1.63g,3.73mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,50ml)中后，添加28％氨水(20ml)，在室溫?cái)嚢?天。向此反應(yīng)液中加1 N氫氧化鈉水溶液(30ml)，攪拌1小時(shí)后，減壓下蒸出溶劑，得到的殘?jiān)盟臍溥秽?乙酸乙酯(1∶1,100ml)和水(50ml)分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)?1.00g)用熱甲醇洗滌，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(560mg，收率36％)。

mp:223.9-225.7℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
1.73(3H,s),2.34(3H,s),2.63(1H,dd,J=8.4 and 12.9Hz),2.89(3H,m),4.15(2H,t,J=6.6Hz),4.32(1H,m),6.81(2H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,brs),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.37(1H.brs),7.48(3H,m),7.80-8.00(3H,m)實(shí)施例352-羥基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯60％氫化鈉油狀物(247mg,6.17mmol)在氮?dú)夥諊掠谜和?5ml)洗滌2次后懸浮于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，用冰冷卻。用15分鐘時(shí)間向該懸浮液中添加3-(4-羥基苯基)乳酸甲酯(1.10g,5.61mmol)。10分鐘后氫氣發(fā)泡停止，然后添加甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(1.74g,6.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在80℃攪拌3小時(shí)后加水(100ml)和乙酸乙酯(100ml×2)，分液。得到的有機(jī)層用飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=7∶3)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(754mg，收率35％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.66(1H,d,J=6.3Hz),2.87-3.08(4H,m),3.76(3H,s),4.21(2H,d,J=6.7Hz),4.41(1H,m),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.09(2H,d,J=8.7Hz),7.42(3H,m),7.97(2H,m)
實(shí)施例362-羥基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺實(shí)施例35得到的2-羥基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯(754mg,1.98mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1,6ml)中之后，加28％氨水(3ml)，在室溫?cái)嚢?天。向其中添加1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1,30ml)和水(10ml)分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(700mg，收率96％)。

1H-NMR(DMSO-d6)δppm,300MHz:
2.35(3H,s),2.61(1H,dd,J=8.1 and 13.8Hz),2.86(1H,dd,J=3.6 and 13.8Hz),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.92(1H,m),4.16(2H,t,J=6.6Hz),5.31(1H,d,J=6.0Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.06-7.13(4H,m),7.48(3H,m),7.89(2H,m)實(shí)施例372-甲氧羰氧基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺實(shí)施例36得到的2-羥基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺(550mg,1.50mmol)的二氯甲烷-四氫呋喃(1∶1,50ml)溶液中，在冰冷卻下，添加等當(dāng)量的氯甲酸甲酯和三乙胺直至反應(yīng)結(jié)束。進(jìn)一步攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇=98∶2)精制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(110mg，收率17％)。

mp:171.3-173.6℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.09(1H,dd,J=6.6 and 14.5Hz),3.20(1H,dd,J=4.2 and 14.5Hz),3.76(3H,s),4.21(2H,t,J=6.6Hz),5.22(1H,dd,J=4.2 and 6.6Hz),5.36(1H,brs),5.91(1H,brs),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.41(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例382-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二苯酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例392-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二芐酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法，得到標(biāo)題化合物。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.38(3H,s),2.98(2H,t,J=6.7Hz),3.20(2H,d,J=7.9Hz),3.74(1H,t,J=8.6Hz),4.22(2H,t,J=6.7Hz),5,11(4H,s),6.78(2H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.15-7.35(10H,m),7.42(3H,m),8.01(2H,m)實(shí)施例402-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸叔丁酯·甲酯向〔(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基〕苯甲醛(4.0g,13.1mmol)的甲苯溶液中添加乙酸(0.41ml,6.5mmol)、哌啶(0.64ml,6.5mmol)和丙二酸叔丁酯·甲酯(2.8ml,15.6mmol)，用迪安-斯達(dá)克分餾管邊蒸出生成的水，邊加熱回流攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后添加甲苯(30ml)，用水(20ml×3)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮。粗生成物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=75∶25)精制，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(5.4g,收率89％,1∶1的幾何異構(gòu)體混合物)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.52,1.54(9H,2s),2.37(3H,s),2.99(2H,t,J=6.7Hz),3.82,3.83(3H,2s),4.27,4.28(2H,2t,J=6.7Hz),6.88(2H,2d,J=8.8Hz),7.34-7.48(5H,m),7.56,7.57(1H,2s),7.98(2H,m)實(shí)施例412-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸叔丁酯甲酯向10％鈀/炭(1.1g)的四氫呋喃(4.0ml)懸浮液中添加實(shí)施例40得到的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸叔丁酯·甲酯的甲醇-四氫呋喃混合溶液(2∶1,36.0ml)，在氫氣加壓下(3個(gè)大氣壓)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土濾出鈀/炭催化劑，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(5.4g，定量地)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.39(9H,s),2.38(3H,s),3.00(2H,m),3.10(2H,d,J=7.8Hz),3.51(1H,t,J=7.8Hz),3.68(3H,s),4.23(2H,m),6.80(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.3Hz),7.42(3H,m),8.01(2H,m)實(shí)施例422-叔丁氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸向?qū)嵤├?1得到的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸叔丁酯·甲酯(5.4g,11.5mmol)的甲醇(30.0ml)溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(13ml,12.7mmol)，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在0℃向反應(yīng)混合物中添加1N鹽酸和水，用氯仿(20ml×3)萃取。有機(jī)層用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。粗生成物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=8∶2→氯仿∶甲醇=9∶1)精制，得到無(wú)色無(wú)定形標(biāo)題化合物(4.5g，收率87％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.40(9H,s),2.36(3H,m),2.96(2H,t,J=6,6Hz),3.14(2H,d,J=7.4Hz),3.56(1H,t,J=7.4Hz),4.16(2H,t,J=6.6Hz),6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.42(3H,m),7.96(2H,m)實(shí)施例432-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸芐酯·叔丁酯向?qū)嵤├?2得到的2-叔丁氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(1.0g,2.2mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中添加碳酸氫鈉(744mg,8.9mmol)和芐基溴(0.29ml,2.4mmol)，在室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)混合物中加乙酸乙酯(50ml)，用水(15ml×3)、飽和食鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮。粗生成物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=8∶2)精制，得到無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.1g，收率93％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.33(9H,s),2.37(3H,s),2.96(2H,t,J=6.7Hz),3.11(2H,d,J=7.9Hz),3.56(1H,t,J=7.9Hz),4.21(2H,t,J=6.7Hz),5.07(1H,d,J=12.3Hz),5.14(1H,d,J=12.3Hz),6.78(2H,d,J=8.6Hz),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.26-7.32(5H,m),7.41(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例442-芐氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸向?qū)嵤├?3得到的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸芐酯·叔丁酯(2.5g,4.7mmol)的氯仿(30ml)溶液中添加0℃的三氟乙酸(21.5ml,0.28mol)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，加氯仿(150ml)，用水(30ml×4)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。粗生成物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯=8∶2→氯仿∶甲醇=9∶1)精制，得到無(wú)色無(wú)定形標(biāo)題化合物(2.1g，收率92％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.32(3H,s),2.92(2H,t,J=6.5Hz),3.15(2H,d,J=7.7Hz),3.67(1H,t,J=7.7Hz),4.09(2H,t,J=6.5Hz),5.09(2H,s),6.72(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,d,J=8.6Hz),7.19-7.25(5H,m),7.36(3H,m),7.91(2H,m)實(shí)施例452-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸異丙酯·4-硝基芐酯(步驟1)丙二酸4-硝基芐酯·異丙酯向丙二酸4-硝基芐酯鎂鹽(28g,56mmol)中添加1N鹽酸(200ml)、乙酸乙酯(200ml)，通過(guò)分液操作取有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml×2)洗滌后，用硫酸鎂干燥。蒸出乙酸乙酯，得到白色固體(23.2g，收率87％)。
得到的固體(13g,55mmol)懸浮于二氯甲烷(100ml)中，添加二甲基甲酰胺(1ml)后，在冰冷卻下徐徐添加草酰氯(8.9g)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)，減壓下蒸出溶劑，得到黃色油狀物(15.5g)。
得到的油狀物(7.8g,27.3mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，在冰冷卻下添加異丙醇(100ml)、然后添加三乙胺(7.6ml,54.6mmol)，攪拌1小時(shí)。
減壓蒸出溶解，向殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?100ml)、飽和食鹽水(100ml)，分液操作、取有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸出乙酸乙酯，得到的茶色油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=75∶25)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(6.62g，收率86％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.25(6H,d,J=6.0Hz),3.44(2H,s),5.01-5.11(1H,m),5.28(2H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),8.23(2H,d,J=8.7Hz)(步驟2)2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸異丙酯·4-硝基芐酯向按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯甲醛(3.59g,11.7mmol)的甲苯(40ml)溶液中，添加步驟1得到的丙二酸4-硝基芐酯·異丙酯(4g,14mmol)、乙酸(351mg)和哌啶(498mg)，用迪安-斯達(dá)克裝置，邊將水蒸出體系外邊加熱回流。2小時(shí)后，減壓下蒸出甲苯，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=65∶35)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(5.24g，收率66％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.20-1.30(6H,m),2.37(3H,s),2.99(2H,t,J=6.8Hz),4.21-4.30(2H,m),5.11-5.29(1H,m),5.37(2H,d,J=5.7Hz),6.79-6.92(2H,m),7.28-7.57(7H,m),7.70(1H,s),7.93-8.00(2H,m),8.18-8.26(2H,m)實(shí)施例462-異丙氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例45得到的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸異丙酯4-硝基芐酯(5g,8.77mmol)溶解于甲醇-四氫呋喃(40ml-15ml)混合溶劑中，添加5％鈀/炭(1g)，在室溫加壓(3kgf/cm2)下催化加氫。
4小時(shí)后用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑氯仿∶甲醇=9∶1混合溶劑)溶出，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到黃色油狀粗精制物(600mg)。向其中添加異丙醚(2ml)，濾取析出的結(jié)晶、干燥，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(469mg，收率12％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.17(2H,d,J=7.8Hz),3.61(1H,t,J=7.5Hz),4.16(2H,t,J=6.6Hz),4.95-5.15(1H,m),6.79(2H,d,J=8.7Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.35-7.47(3H,m),7.94-8.01(2H,m)實(shí)施例472-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸芐酯·苯酯在室溫下，向二氯甲烷(12ml)中添加實(shí)施例44得到的2-芐氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸(1g,2.06mmol)、苯酚(194mg,2.06mmol)、水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽(474mg,2.47mmol)、二甲胺基吡啶(52mg)和分子篩4A粉末(1g)，在室溫下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合液減壓濃縮后，用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=75∶25)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.1g，收率95％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.37(3H,s),2.97(2H,t,J=6.6Hz),3.28(2H,d,J=7,8Hz),3.89(1H,t,J=8.0Hz),4.22(2H,t,J=6.6Hz),5.19(2H,s),6.80-6.89(4H,m),7.10-7.45(13H,m),7.92-8.00(2H,m)實(shí)施例482-苯氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例47得到的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸芐酯·苯酯(1g,1.9mmol)溶解于乙酸乙酯(10ml)中，添加5％鈀/炭(100mg)，在室溫、常壓下催化加氫。
7小時(shí)后用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，溶劑減壓濃縮，向殘?jiān)屑佣颐?4ml)，濾取析出的結(jié)晶、干燥，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(680mg，收率74％)。

mp:144.4-145.8℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.36(3H,s),2.98(2H,t,J=6.5Hz),3.29(2H,d,J=7.5Hz),3.88(1H,t,J=7.7Hz),4.1 6(2H,t,J=6.6Hz),6.82(2H,d,J=8.4Hz),6.97(2H,d,J=7.2Hz),7.16-7.42(8H,m),7.94-8.00(2H,m)實(shí)施例492-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸二異丙酯向按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯甲醛(3.07g,10mmol)的甲苯(40ml)溶液中添加丙二酸二異丙酯(1.88g,10mmol)、乙酸(300mg)和哌啶(425mg)，用迪安·斯達(dá)克裝置，邊將水脫除到體系外邊加熱回流。8小時(shí)后，減壓蒸出甲苯，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=75∶25)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(4.2g，收率88％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.29(6H,d,J=6.0Hz),1.30(6H,d,J=6.0Hz),2.37(3H,s),2.98(2H,t,J=6.8Hz),4.28(2H,t,J=6.6Hz),5.08-5.30(2H,m),6.88(2H,d,J=8.7Hz),7.35-7.46(5H,m),7.60(1H,s),7.93-8.00(2H,m)實(shí)施例502-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二異丙酯實(shí)施例49得到的2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸二異丙酯(4g,8.4mmol)溶解于甲醇(30ml)中，添加5％鈀/炭(400mg)，在室溫、加壓(3kgf/cm2)下催化加氫。
8小時(shí)后，用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=8∶2)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(4g，收率99％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.16(6H,d,J=6.0Hz),1.20(6H,d,J=6.0Hz),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.11(2H,d,J=8.1Hz),3.52(1H,t,J=7.7Hz),4.20(2H,t,J=6.6Hz),4.93-5.05(2H,m),6.80(2H,d,J=8.7Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz),7.35-7.48(3H,m),7.93-8.01(2H,m)實(shí)施例513-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕戊-2,4-二酮向按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯甲醛(3.07g,10mmol)的甲苯(40ml)溶液中添加2,4-戊二酮(1.2g,12mmol)、乙酸(300mg)和哌啶(425mg)，用迪安·斯達(dá)克裝置，邊將水脫除到體系外邊加熱回流。5小時(shí)后，減壓蒸出甲苯，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(2.3g，收率60％)。

實(shí)施例523-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕戊-2,4-二酮實(shí)施例51得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕戊-2,4-二酮(2g,5.1mmol)溶解于甲醇(30ml)中，添加5％鈀/炭(400mg)，在室溫、加壓(3kgf/cm2)下催化加氫。
5小時(shí)后，用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶2)精制，含有目的物的級(jí)分減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(1.74g，收率87％)，呈酮-烯醇互變異構(gòu)體(酮體∶烯醇體=37∶63)形式。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
2.06(3.78H,s),2.11(2.22H,s),2.37(3H,s),2.92-3.03(2H,m),3.08(0.74H,d,J=7.8Hz),3.57(1.26H,s),3.95(0.37H,t,J=7.5Hz),4.18-4.26(2H,m),6.78-6.94(2H,m),6.99-7.08(2H,m),7.37-7.50(3H,m),7.93-8.01(2H,m)實(shí)施例533-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕戊-2,4-二酮實(shí)施例52得到的3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕戊-2,4-二酮(750mg,1.92mmol)溶解于丙酮(20ml)中，在室溫下添加碳酸鉀(800mg)和甲基碘(5ml)，加熱回流。
8小時(shí)后濾去不溶物，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=7∶3)精制，含有目的物的組分減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(670mg，收率86％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.27(3H,s),2.09(6H,s),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.10(2H,s),4.20(2H,t,J=6.6Hz),6.78(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz),7.38-7.44(3H,m),7.94-8.00(2H,m)實(shí)施例544-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基丙二酸二乙酯添加按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯甲醛(8.0g,26.0mmol)、丙二酸二乙酯(4.79g,29.9mmol)、乙酸1.04ml和哌啶1.03ml，用迪安·斯達(dá)克裝置，邊將水脫除到體系外邊加熱回流。3.5小時(shí)后，蒸出甲苯，得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷重結(jié)晶，得到淡茶白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(9.55g，收率82％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.31(6H,m),2.37(3H,s),2.98(2H,t,J=6.6Hz),4.19-4.39(6H,m),6.88(2H,d,J=8.7Hz),7.32-7.50(5H,m),7.65(1H,s),7.97(2H,m)
實(shí)施例554-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基丙二酸二乙酯實(shí)施例54得到的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基丙二酸二乙酯(9.55g,21.3mmol)溶解在甲醇(48ml)和四氫呋喃(32ml)中，添加5％鈀/炭l g，在氫氣氛圍(3.1kgf/cm2)下常溫激烈攪拌。1.5小時(shí)后濾去催化劑后蒸出溶劑，得到粗固體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(5.23g，收率55％)。

mp:69.8-70.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.27(6H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),3.02(2H,t,J=6.7Hz),3.20(2H,d,J=7.8Hz),3.64(1H,t,J=7.8Hz),4.20(2H,q.J=7.1Hz),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.27(2H,t,J=6.8Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.47(3H,m),8.04(2H,m)實(shí)施例562-乙氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸實(shí)施例55得到的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基丙二酸二乙酯(4.60g,10.2mmol)溶解于乙醇(50ml)和四氫呋喃(25ml)的混合溶劑中，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后蒸出溶劑，得到粗固體。加水(20ml)和1N氫氧化鈉(30ml)，使粗固體溶解、在0℃添加1N鹽酸后，用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。萃取的有機(jī)層用食鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥、濃縮至干，得粗標(biāo)題化合物(4.7g)。此物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑氯仿∶甲醇=100∶1→50∶1)精制，濃縮，得到標(biāo)題化合物。此物進(jìn)一步溶解于1N氫氧化鈉(10ml)中，用乙酸乙酯(30ml)洗滌2次后，向水層中添加1N鹽酸(15ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。萃取的有機(jī)層用食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(2.91g，收率67％)。

mp:95.1-96.0℃1H-NM R(CDCl3)δppm,300MHz:
1.15(6H,t,J=7.1Hz),2.30(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.12(2H,d,J=7.6Hz),3.58(1H,t,J=7.6Hz),4.07-4.14(4H,m),6.74(2H,d,J=8.6Hz),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.36(3H,m),7.90(2H,m)實(shí)施例575-〔4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸二甲酯添加按照特開昭63-139182號(hào)公報(bào)記載的方法合成的5-〔4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕苯甲醛(8.0g,31.4mmol)、丙二酸二甲酯(6.21g,47.1mmol)、乙酸1.0ml和哌啶1.0ml，用迪安·斯達(dá)克裝置，邊將水脫除到體系外邊加熱回流。40分鐘后，蒸出甲苯，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=7∶3→1∶1→1∶2)精制，濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(6.31g，收率54％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.64(2H,q,J=7.6Hz),3.23(2H,t,J=6.8Hz),3.83(3H,s),3.85(3H,s),4.38(2H,t,J=6.6Hz),6.89(2H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,dd,J=2.1 and 8.1Hz),7.69(1H,s),8.39(1H,d,J=1.8Hz)實(shí)施例585-〔4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)〕乙氧基〕芐基丙二酸二甲酯實(shí)施例57得到的5-〔4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸二甲酯(6.3g,17.1mmol)溶解于甲醇(30ml)和二噁烷(30ml)中，加氫氧化鈀1g，在氫氣氛圍(3.5kgf/cm2)，在常溫激烈攪拌。5.5小時(shí)后，濾去催化劑后蒸出溶劑，得到粗固體。用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=7∶3)精制、濃縮，得到黃褐色油狀標(biāo)題化合物(4.60g，收率73％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.24(3H,t,J=7.6Hz),2.63(2H,q,J=7.5Hz),3.14(2H,d,J=7.5Hz),3.21(2H,t,J=6.6Hz),3.61(1H,t,J=6.8Hz),3.69(6H,s),
4.31(2H,t,J=6.8Hz),6.81(2H, d,J=9.6Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,dd,J=2.1 and 7.8Hz),8.39(1H,d,J=2.1Hz)實(shí)施例592-甲基-2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基丙二酸二甲酯(4.24g,10.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺(40ml)中，在0℃加60％氫化鈉油狀物(480mg,12.0mmol)，攪拌2小時(shí)。在室溫下向反應(yīng)溶液中添加甲基碘(0.93ml,15.0mmol)。2.5小時(shí)后加1N硫酸氫鈉(100ml)，用乙酸乙酯萃取3次。萃取的有機(jī)層用食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥、濃縮至干，得到粗標(biāo)題化合物。此物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=10∶1→7∶1→5∶1)精制，濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(2.71g，收率62％)。

mp:75.1-76.0℃1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.32(3H,s),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.15(2H,s),3.71(6H,s),4.21(2H,t,J=6.3Hz),6.79(2H,d,J=6.6Hz),6,99(2H,d,J=6.6Hz),7.43(3H,m),7.97(2H,m)實(shí)施例602-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸
(步驟1)5-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕Meldrum酸向按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的方法合成的4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基苯甲醛(15.4g,50mmol)的甲苯(200ml)溶液中添加Meldrum酸(6.49g,45mmol)、乙酸(1.5g)、哌啶(2.1g)和分子篩3A粉末(10g)，在室溫下攪拌。5小時(shí)后，濾去分子篩3A粉末，濾液用10％鹽酸(50ml)、飽和食鹽水(50ml×3)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。向殘?jiān)刑砑佣颐?100ml)，濾取析出的結(jié)晶、干燥，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(14.4g，收率67％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.78(6H.s),2.38(3H,s),3.02(2H,t,J=6.8Hz),4.37(2H,t,J=6.5Hz),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.35-7.46(3H,m),7.94-8.01(2H,m),8.21(2H,d,J=9Hz),8.36(1H,s)(步驟2)5-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕Meldrum酸步驟1得到的5-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕Meldrum酸(14.4g,33mmol)溶解于二噁烷-甲醇(100ml-50ml)中，加5％鈀/炭(3g)，在室溫、加壓下(3kgf/cm2)催化加氫。
4小時(shí)后用硅藻土過(guò)濾除去催化劑、溶劑減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(14g，收率98％)。

1H-NMR(CDCl3)δppm,300MHz:
1.46(3H,s),1.71(3H,s),2.36(3H,s),2.96(2H,t,J=6.8Hz),3.42(2H,d,J=4.8Hz),3.70(1H,d,J=5.0Hz),4.21(2H,t,J=6.8Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.38-7.46(3H,m),7.93-8.00(2H,m)(步驟3)2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸步驟2得到的5-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕Meldrum酸(14.0g,34.2mmol)溶解于甲醇(300ml)中，在加熱回流下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(13.1g)。

參考例12-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸二甲酯按照WO 95/18125號(hào)公報(bào)記載的實(shí)施例1′，得到標(biāo)題化合物。
以下是關(guān)于化合物(Ⅰ′)的胰島素敏感性亢進(jìn)作用的試驗(yàn)。
試驗(yàn)例1用3T3-L1細(xì)胞進(jìn)行的胰島素敏感性評(píng)價(jià)3T3-L1細(xì)胞(購(gòu)自American Type Culture Collection)以n=x+3繼代購(gòu)入，至n=x+8繼代后用液氮冷凍保存，然后解凍，再進(jìn)一步傳至n=x+11繼代。
添加0.05％胰蛋白酶-0.53mM乙二胺四乙酸(EDTA)，回收細(xì)胞，懸浮于Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)〔含有5％胎牛血清(FBS),5.6mM葡萄糖〕后，以0.5×105細(xì)胞/孔的密度接種于24孔平皿中，培養(yǎng)。2天后，交換成添加了1μM氟美松和0.5mM異丁基甲基磺嘌呤的DMEM〔含有5％FBS,5.6mM葡萄糖〕，再培養(yǎng)2天。
試驗(yàn)化合物溶解于二甲基亞砜中，用添加了胰島素(10ng/ml)的DMEM〔含有2％FBS,5.6mM葡萄糖〕稀釋1000倍，配制成最終濃度為0nM～10μM，添加到細(xì)胞中，培養(yǎng)4天。
培養(yǎng)結(jié)束后，每1孔添加200μl異丙醇，用探針型超聲波發(fā)生器使細(xì)胞破碎。用甘油三酸酯測(cè)定試劑盒測(cè)定甘油三酸酯。
化合物的活性是先算出10μM Pioglitazone引起的甘油三酸酯積累量達(dá)到100％時(shí)各化合物的相對(duì)甘油三酸酯增加量，用能使甘油三酸酯增加50％的用量(EC50)表示。
試驗(yàn)化合物使用實(shí)施例1～3、5、8、1 5、16、18、19、22、28得到的化合物，和參考例1得到的化合物。
此外，作為對(duì)照化合物，使用下式所示的已知化合物。
結(jié)果列于表1中。
對(duì)照化合物

表1

上述試驗(yàn)是觀察3T3-L1細(xì)胞的胰島素敏感性是否亢進(jìn)的試驗(yàn)。無(wú)論胰島素是否充分釋放，對(duì)于血糖不能下降到正常范圍內(nèi)的糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)來(lái)說(shuō)，凡能使胰島素敏感性亢進(jìn)者，都可以說(shuō)是有效治療。
若讓胰島素作用于3T3-L1細(xì)胞，則已知不僅會(huì)攝入糖，而且也會(huì)有甘油三酸酯在細(xì)胞內(nèi)積累。因此，在受到胰島素作用后，若將細(xì)胞破壞并測(cè)定甘油三酸酯量，則可以知道胰島素作用的程度和敏感性程度。
因此，從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物顯著增加了3T3-L1細(xì)胞中的胰島素敏感性。
以下是關(guān)于化合物(Ⅰ′)的藥理活性作用的試驗(yàn)。
試驗(yàn)例2用糖尿病小鼠進(jìn)行血清葡萄糖值評(píng)價(jià)在藥理試驗(yàn)中，使用呈現(xiàn)遺傳性肥胖、高血糖、高胰島素、高脂血癥的病態(tài)的糖尿病小鼠(KK-Ay小鼠，雄性，日本Clea公司，8周齡)。給藥開始前在乙醚輕麻醉下，從眼窩靜脈叢采集各約100μl的血液，用下述方法測(cè)定血清葡萄糖。以此值和體重為指標(biāo)，按1組6只分組，使得各組之間不存在差異。
試驗(yàn)化合物使用實(shí)施例1、5和參考例1得到的化合物以及上述對(duì)照化合物。
這些試驗(yàn)化合物分別溶解于乙醇中得到的溶液(每種化合物配3種濃度)添加到粉末飼料(CRF-1,Oriental酵母公司)中，均勻地分散混合后讓乙醇揮發(fā)。這種飼料給上述小鼠飼養(yǎng)4天，以經(jīng)口攝取試驗(yàn)化合物(各3種用量)。對(duì)照組只飼養(yǎng)通常的粉末CRF-1飼料。
第4天，按照與上述同樣的方法各采集約200μl血液，分離血清(1200轉(zhuǎn)/分鐘，5分鐘)用于測(cè)定。血清葡萄糖用己糖激酶法(LYQUITECH葡萄糖·HK·試驗(yàn)，Boehlinger Mannheim山之內(nèi))測(cè)定。作為測(cè)定儀，使用的是自動(dòng)分析裝置COBAS FARA Ⅱ(Roche公司)。
從第4天的對(duì)照組與試驗(yàn)化合物給藥組的血清葡萄糖值，按如下算出各組的百分率變化。血清葡萄糖百分率(％)變化=

進(jìn)而，以血清葡萄糖百分率變化為縱座標(biāo)、試驗(yàn)化合物的給藥量(mg/kg/日)為橫座標(biāo)(對(duì)數(shù))作圖，讀取相當(dāng)于-50％變化的給藥量，將此值定為各試驗(yàn)化合物的ED50。
結(jié)果列于表2中。
表2

如表2中所示，本發(fā)明化合物能顯著降低糖尿病小鼠的血清葡萄糖值。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物及其鹽，與已知化合物或其它糖尿病治療藥相比，有極其強(qiáng)力且毒性小的血糖降低作用。而且，作為糖尿病的治療藥和高脂血癥治療藥是非常有用的，進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物，對(duì)糖尿病并發(fā)癥、尤其動(dòng)脈硬化的預(yù)防，也可期待其有用性。
本發(fā)明是以在日本申請(qǐng)的平成8年專利申請(qǐng)第217,548號(hào)為基礎(chǔ)的，其內(nèi)容全部包含在本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)所示的新型丙酸衍生物及其藥物上可接受的鹽
〔式中，R是
或
所示的基團(tuán)(式中，R’是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)式脂肪族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子或與R9一起形成雙鍵，R7是羧基、?；?、也可以有取代的烷氧羰基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的氨基甲?；⒁部梢杂腥〈姆佳豸驶?、也可以有取代的芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中Y是-NH-或氧原子，R8是也可以有取代的?；蛞部梢杂腥〈耐檠豸驶?所示的基團(tuán)，R9是氫原子、也可以有取代的低級(jí)烷基或也可以有取代的低級(jí)烷氧羰基，R10是羥基、也可以有取代的氨基、也可以有取代的低級(jí)烷氧基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的芳氧基或也可以有取代的芳烷氧基，但當(dāng)R7是烷氧羰基且R9是氫原子時(shí)，R10不是低級(jí)烷氧基〕。
2．權(quán)利要求1記載的新型丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中，通式(Ⅰ)
中的R是
所示的基團(tuán)(式中，R′是芳香族烴基或稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子，R6是氫原子，R7是羧基、?；⑼檠豸驶?、有烷氧羰基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、氨基甲?；?、也可以有烷氧烷基或?；〈陌被柞；⒎佳豸驶?、芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中Y是-NH-或氧原子，R8是?；蛲檠豸驶?表示的基團(tuán)，R9是氫原子或也可以有烷氧羰基取代的低級(jí)烷基，R10是羥基、也可以有低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、芳氧基或芳烷氧基，但當(dāng)R7是烷氧羰基且R9是氫原子時(shí)，R10不是低級(jí)烷氧基。
3．權(quán)利要求1或2記載的新型丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，它選自下列組成的一組2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸，2-甲氧羰基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，2-甲氧羰基-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，和2-芐氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸。
4．藥物組合物，其中含有通式(Ⅰ′)所示的丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽
〔式中，R是
或
所示的基團(tuán)(式中，R′是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)式脂肪族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子或與R9-起形成雙鍵，R′7是氫原子、羥基、羧基、?；?、也可以有取代的烷氧羰基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的氨基甲?；⒁部梢杂腥〈姆佳豸驶?、也可以有取代的芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中，Y是-NH-或氧原子，R8是也可以有取代的?；?、也可以有取代的烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基)所示的基團(tuán)，R9是氫原子、也可以有取代的低級(jí)烷基或也可以有取代的低級(jí)烷氧羰基，R10是羥基、也可以有取代的氨基、也可以有取代的低級(jí)烷氧基、也可以有取代的低級(jí)烷基、也可以有取代的芳氧基或也可以有取代的芳烷氧基〕。
5．藥物組合物，含有權(quán)利要求4記載的丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(Ⅰ′)
中的R是
或
所示的基團(tuán)(式中，R′是芳香族烴基或稠合雜環(huán)基，R5是低級(jí)烷基)，R4是氫原子，R6是氫原子，R′7是氫原子、羥基、羧基、酰基、烷氧羰基、有烷氧羰基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、氨基甲?；⒁部梢杂型檠跬榛蝓；〈陌被柞；?、芳氧羰基、芳烷氧羰基或通式-Y-R8(式中，Y是-NH-或氧原子，R8是?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基)表示的基團(tuán)，R9是氫原子或也可以有烷氧羰基取代的低級(jí)烷基，R10是羥基、低級(jí)烷基、氨基甲?；?、烷氧羰基、也可以有?；虻图?jí)烷硫羰基取代的氨基、低級(jí)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基。
6．權(quán)利要求4或5記載的藥物組合物，其中含有丙酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，它選自下列組成的一組2-甲氧羰基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸，2-甲氧羰基氨基甲酰-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，N-〔3-〔4-〔2-(2-(苯并噻吩-2-基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！畴澹?-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸甲酯，3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酰胺，N-〔3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！嘲被姿峒柞?，S-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙?！沉虼被姿狨?，2-氨基甲酰-2-甲基-3-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕苯基〕丙酸，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕亞芐基〕丙二酸叔丁酯甲酯，2-〔4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基〕丙二酸叔丁酯甲酯，和4-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕芐基丙二酸二乙酯。
7．權(quán)利要求4～6中任何一項(xiàng)記載的藥物組合物，它是糖尿病治療劑。
全文摘要
通式(Ⅰ)代表的新型丙酸衍生物(式中R代表基團(tuán)(a)或(b),且R
文檔編號(hào)C07D213/30GK1233241SQ9719883
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1997年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月19日
發(fā)明者新海久, 紫田勉, 大類諭 申請(qǐng)人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社