Hz，1H)，8. 90 (br. s， 1H)，9. 85(br. s，1H)。
[0046] 化合物B ：
[0047] lH-NMR(600MHz，d6-DMS0) : δ 〇· 97(t，J = 7· 5Hz，3H)，I. 70-1. 80(m，2H)， 3. 10-3. 15 (m，2H)，7. 29 (t，J = 8. 7Hz，1H)，7. 54-7. 63 (m，3H)，7. 78-7. 82 (m，2H)， 7· 83-7. 90(m，4H)，8· 25(s，1H)，8· 70(br. s，1H)，8· 79(d，J = I. 8Hz，1H)，9· 78(br. s，1H)， 13. 02(br. s，1H)。
[0048] 因此，作為根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，提供了這樣的式（A)和（B)的化合物。
[0049] 仍在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于檢測是否已經(jīng)使用了根據(jù)本發(fā)明的方 法的分析方法，其特征在于主要包括使用本申請公開的合成方法制備的式（1)的化合物的 任何商業(yè)上的藥物制劑中通常存在可檢測水平的本申請公開的式（A)和/或（B)的化合 物。優(yōu)選地，該分析方法用于檢測式（B)的化合物?？梢詰?yīng)用有機(jī)化學(xué)家已知的任何適 合的分析方法，諸如例如IR-光譜，NMR-光譜，質(zhì)譜（MS)或高效液相色譜（HPLC)。更優(yōu) 選地，該分析方法是基于高效液相色譜（HPLC)，其可以任選地與第二種分析方法諸如例如 MS(HPLC-MS)結(jié)合。
[0050] 式（1)的化合物顯示出作為活性藥物成分的潛質(zhì)（尤其是描述于WO 2007002433 和TO 2007002325中）。因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，提供了包括式（1)的化合物和 至少可檢測量的式（B)的化合物的藥物制劑。更具體地，提供了包括以按重量計(jì)大于99% 的量的式（1)的化合物和以按重量計(jì)約0.01%至約〇. 15%的量的式（B)的化合物的組合 物。所述組合物可以進(jìn)一步用藥學(xué)上可接受的輔料處理以得到任何種類的藥物制劑（尤其 是描述于 WO 2007002433 和 WO 2007002325 中）。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明的方法（即參見方案1)中所使用的原料、溶劑、催化劑和助劑是可商 購的。然而，當(dāng)在大工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)時(shí)，仍然存在以良好質(zhì)量和高收率獲得大量的原料的需 要。
[0052] 因此，根據(jù)本發(fā)明，還提供了制備在其5位上被鹵代的氮雜吲哚衍生物（特別是 5_ 溴-7-氮雜吲哚（(3)，CAS 183208-35-7)和 5-氯-7-氮雜吲哚（CAS 866546-07-8))的 改善的方法。5-溴-7-氮雜吲哚在上述根據(jù)方案1的方法中為有用的原料。
[0053] 因此，在根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，提供了用于制備化合物（I)的方法，
[0054]
[0055] 其特征在于
[0056] aa)式（II)的化合物
[0057]
[0058] 與式（III)的化合物在催化劑碘化亞銅（I)和堿的存在下反應(yīng)，
[0059]
[0060] 以得到式（IV)的化合物
[0062] bb)所述式（IV)的化合物在堿金屬氫氧化物水溶液的存在下在50_90°C和減壓條 件下進(jìn)一步反應(yīng)以得到式（V)的化合物
[0064] cc)所述式（V)的化合物在堿金屬氫氧化物水溶液或強(qiáng)堿的存在下反應(yīng)以得到式 (I)的化合物；
[0065] 其中
[0066] R1和R2獨(dú)立地選自C1-C4烷基，并且
[0067] X 為-Br 或-Cl。
[0068] 在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)行上述方法aa)至cc)(其中 父為-81〇，導(dǎo)致生成化合物1 &、11&、1^、￥&。化合物3和1&因此是相同的并且均為 5_溴-7-氮雜吲哚。
[0069] 在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)行上述方法aa)至cc)(其中X 為-Cl)，導(dǎo)致生成化合物Ib、IIb、IVb、Vb。
[0070] 仍在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，&和R2均為甲基。
[0071] 上述的式（I)的化合物的合成為連續(xù)的過程。在步驟aa)至cc)中描述的每個(gè)反 應(yīng)之后，使用用水的后處理過程并且任選分離所形成的中間體產(chǎn)物。在可替換的方案中，幾 乎同時(shí)實(shí)施反應(yīng)步驟bb)和cc)也是可能的。這意味著化合物（V)向化合物（I)的轉(zhuǎn)化在 化合物（V)剛形成時(shí)并且在獲得化合物（V)(步驟bb))的反應(yīng)結(jié)束前就開始了。因此，兩 個(gè)反應(yīng)步驟bb)和cc)可以在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。因此，根據(jù)該可替換的方法，在其進(jìn) 一步生成化合物（I)的反應(yīng)之前不需要對化合物（V)進(jìn)行后處理。
[0072] 因此，仍在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了直接從式（IV)獲得式（I)的化合物的方法， 所述方法不需要在式（V)的化合物的階段使用用水的后處理。這可以通過在約75至約85°C 同時(shí)施加約350毫巴的壓力的條件下向式（IV)的化合物中加入溶解于水和N-甲基吡咯烷 酮（NMP)的大約1:1 (w/w)的混合物中的5-10當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液，隨后在約75至約 85°C攪拌并在減壓（〈400毫巴）條件下持續(xù)15-20小時(shí)來實(shí)現(xiàn)。在整個(gè)反應(yīng)時(shí)間期間，蒸 餾過的丙酮/水不斷地被所水代替。反應(yīng)的終止可以通過在15-20小時(shí)后從反應(yīng)混合物中 提取樣品并且用HPLC分析所述樣品來監(jiān)測。用于該反應(yīng)的特定方法公開于實(shí)施例7b中。
[0073] 本申請所使用的術(shù)語"C1-C4烷基"表示直鏈或支鏈飽和烴，諸如甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基，其中甲基是特別優(yōu)選的。
[0074] 本申請所使用的術(shù)語"堿金屬氫氧化物"表示氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，其 中氫氧化鋰和氫氧化鈉是特別優(yōu)選的。
[0075] 本申請所使用的術(shù)語"減壓"表示〈500毫巴，優(yōu)選〈400毫巴。
[0076] 本申請步驟aa)中所使用的術(shù)語"催化劑"表示通常在該類型的Sonogashira反應(yīng) 中使用的任何Pd (I I)-或Pd (0)-催化劑。這樣的催化劑的實(shí)例為Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (OAc) 2、Pd2(dba) 3,其中二（三苯基膦）二氯化鈀（II) (PdCl2(PPh3)2)是特別優(yōu)選的。
[0077] 本申請步驟aa)中所使用的術(shù)語"堿"表示弱堿，例如N-甲基嗎啉或三烷基胺，其 中二乙胺是特別優(yōu)選的。
[0078] 本申請步驟cc)中所使用的術(shù)語"強(qiáng)堿"表示堿金屬醇化物，優(yōu)選叔丁醇鉀。
[0079] 在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述的反應(yīng)步驟aa)在二（三苯基 膦）二氯化鈀（II)、碘化亞銅（I)和三乙胺的存在下進(jìn)行，反應(yīng)步驟bb)用氫氧化鋰或氫氧 化鈉水溶液進(jìn)行并且反應(yīng)步驟cc)在叔丁醇鉀或氫氧化鈉水溶液的存在下進(jìn)行。丙酮的消 除（步驟bb)和隨后的步驟cc)的環(huán)形成優(yōu)選在N-甲基吡咯烷酮中或在N-甲基吡咯烷酮 和水的混合物（作為溶劑）中進(jìn)行。
[0080] 根據(jù)反應(yīng)步驟aa)至CC)的方法優(yōu)選根據(jù)實(shí)施例7a)或b)中給出的具體條件和 參數(shù)進(jìn)行。因此，根據(jù)實(shí)施例7a)或b)的各自的具體方法為根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案。
[0081] 式（II)的化合物可以例如通過碘化相應(yīng)的5-鹵代的2-氨基-吡啶來獲得。在 本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的許多碘化條件中，碘和高碘酸混合物被證明尤其適合于上面提到 的轉(zhuǎn)化。
[0082] 上面的通過式（IV)的化合物的合成途徑是新的、可替換的用于制備在其它方 面公知的式（I)的化合物，特別是5-溴-7-氮雜吲哚（3或Ia)的方法。該方法的特別 優(yōu)勢是式（IV)的中間體化合物的使用，所述化合物可以被容易地純化和從反應(yīng)混合物 中分離。此外，化合物（IV)的使用避免了在環(huán)化后對環(huán)境有害的Si副產(chǎn)物的釋放（如 果使用相應(yīng)的三甲基甲硅烷基-乙炔基衍生物則將會(huì)形成所述副產(chǎn)物，這對于該類型 的反應(yīng)（Sonogashira反應(yīng)）而言通常是已知的（尤其是描述于WO 2009/016460和US 2006/0183758 中））。
[0083] 因此，式（IV)的化合物在上述獲得5-鹵代的7-氮雜吲哚⑴的合成中是有價(jià)值 的并且是新的中間體。因此，仍在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了這樣的式（IV)的化合 物。
[0084] 具體而言，本發(fā)明涉及以下方面：
[0085] 1.用于制備式⑴的化合物的方法，
[0086]
[0087] 其特征在于式（5)的化合物
[0088]
[0089] 在4-氯苯基硼酸和鈀催化劑的存在下反應(yīng)得到式（6)的化合物
[0091] 斷裂所述式（6)的化合物中的2, 6-二氯苯甲酰胺基團(tuán)得到式（1)的化合物。
[0092] 2.項(xiàng)1的方法，其中式（5)的化合物是通過以下方法獲得的：式（2)的化合物
[0093]
[0094] 在草酰氯（(COCl)2)的存在下反應(yīng)，隨后加入5-溴-7-氮雜吲哚和三氯化錯(cuò)得到 式⑷的化合物
[0096] 所述式（4)的化合物在2, 6-二氯苯甲酰氯的存在下進(jìn)一步反應(yīng)得到項(xiàng)1所述的 式（5)的化合物。
[0097] 3.項(xiàng)1或2的方法，其中 [0098] a)式⑵的化合物
[0099]
[0100] 在二氯甲烷（CH2Cl2)中在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)和草酰氯（(COCl) 2)的存在 下反應(yīng)，隨后加入5-溴-7-氮雜吲哚（式3)和三氯化鋁得到式（4)的化合物
[0102] b)所述式（4)的化合物在二甲氨基吡啶（DMAP)、三正丙基胺（n-Pr3N)和2, 6-二 氯苯甲酰氯的存在下進(jìn)一步反應(yīng)得到式（5)的化合物
[0104] C)所述式（5)的化合物在4-氯苯基硼酸和鈀催化劑的存在下進(jìn)一步反應(yīng)得到式 (6)的化合物
[0105]
[0106] 和作為副產(chǎn)物的項(xiàng)4所述的式（A)的化合物；和<