一種6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的 制備方法
[0001] (一)技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域,具體涉及一種6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡 啶_3_甲腈的制備方法。
[0002] (二)【背景技術(shù)】 2014. 07. 02公布的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法公開(kāi)了咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的制備過(guò)程:在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯 吡啶(38. 6g,300mmol)和DMF-DMA (120mL),加熱攪拌反應(yīng),反應(yīng)溫度為70-80°C,4h后反 應(yīng)結(jié)束;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA,不需進(jìn)一步處理,直接加入250mLDMA、51. Og碳酸氫鉀和 61.2g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng),反應(yīng)溫度為75-85°C,20h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大 燒杯中,加入400mL乙酸乙酯,抽濾,濾渣用乙酸乙酯充分洗滌;濾液中加入300mL水,萃 取,水相用乙酸乙酯(2 X 300mL)萃取,合并有機(jī)相,加入無(wú)水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體,此棕色固體用無(wú)水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別 重結(jié)晶后得33. 8g淡黃色固體,產(chǎn)率63. 4%,熔點(diǎn)179. 8~183. (TC。
[0003] 6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈作為一種咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-甲腈衍生物,是有機(jī)合成的重要中間體,主要用于醫(yī)藥中間體,有機(jī)合成,也可應(yīng)用 于農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。
[0004] (三)
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù),提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低,產(chǎn)品純度 高,適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備 方法。
[0005] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的: 一種6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,其特殊之處在于: 包括以下步驟: N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料,與2-氨基-3-羥基-5-苯 基吡啶按一定的比例在40-100°C下反應(yīng)制得N,N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡 啶)基-甲脒中間體,該中間體不需提純,在堿作用下,在一定溶劑中,與一定比例的溴乙腈 在50-160°C反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,冷至室溫,乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗絳、無(wú)水硫酸鈉干 燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品,該粗產(chǎn) 品經(jīng)重結(jié)晶得純品。
[0006] 本發(fā)明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛比例為5 :1- 1 :5。
[0007] 本發(fā)明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈比例為5:1- 1: 5。
[0008] 本發(fā)明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,溶劑為 乙腈,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺,二氧六環(huán),甲苯中一種。
[0009] 本發(fā)明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,堿為碳 酸氫鉀,碳酸鉀,碳酸氫鈉,碳酸鈉,三乙胺中一種。
[0010] 本發(fā)明的6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,粗產(chǎn)品 用正己烷:乙酸乙酯體積比為1 :1的的混合溶液重結(jié)晶得純品。
[0011] 本發(fā)明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法,N,N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-3-羥基-5-苯基吡啶在40-100°C下反應(yīng),經(jīng)2~8小時(shí) 制得N,N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶)基-甲脒中間體,該中間體不需提純, 在堿作用下,在一定溶劑中,與溴乙腈在50-160°C反應(yīng)3-15小時(shí)。
[0012] 本發(fā)明6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成工藝及合成步 驟如下:
本發(fā)明的有益效果:反應(yīng)原料比較易得,價(jià)格合理,反應(yīng)條件溫和,易于操作,易于控 制,后處理簡(jiǎn)單,且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,純度高。
[0013] (四)【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 eOOmmol (71. 7g)N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料,與2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶(37. 20g)在40 °C下反應(yīng)5小時(shí),反應(yīng)結(jié)束制得N,N-二甲 基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶)基-甲脒中間體,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N,N-二甲基甲 酰胺二甲基縮醛,加入120 1^(1148)1^二甲基甲酰胺(01^),似!1〇)3(25.28,300111111〇1), 按2-氨基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈1:1.5的比例加入溴乙腈(50.18,300111111 〇1),50°〇 反應(yīng)10小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,冷至室溫,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有機(jī)相,水 相用乙酸乙酯萃?。?X200 mL),合并有機(jī)相,用水洗滌(2X150 mL),200 mL飽和食鹽水洗 絳,無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,濾液濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1,2_a]吡啶-3-甲 腈粗產(chǎn)品,該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷:乙酸乙酯=1 :1 (體積比)的混合溶液重結(jié)晶得純品43. 8g, 產(chǎn)率80. 5%。
[0014] 實(shí)施例2 eOOmmol (71.7g)N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料,與2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶(111.6g,600mmol)按1:1的比例在70°C下反應(yīng)6小時(shí),反應(yīng)結(jié)束 制得N,N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶)基-甲脒中間體,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的 N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,加入120 mL (125g)二氧六環(huán),K2C03(2(X8g,150mmol),按 2_氨基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈比例1:1加入溴乙腈(100. 2g,600mmol),80°C反應(yīng) 10小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,冷至室溫,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有機(jī)相,水相用 乙酸乙酯萃?。?X200 mL),合并有機(jī)相,用水洗滌(2X150 mL),200 mL飽和食鹽水洗滌, 無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,濾液濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1,2_a]吡啶-3-甲腈 粗產(chǎn)品,該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷:乙酸乙酯=1 :1 (體積比)的混合溶液重結(jié)晶得純品92. Og,產(chǎn) 率 56. 8%。
[0015] 實(shí)施例3 600mm〇l(71.7g)N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料,與2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶(18. 4g,IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反應(yīng)5小時(shí),反應(yīng)結(jié) 束制得N,N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶)基-甲脒中間體,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余 的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,加入120 mL (103g)甲苯,三乙胺(30.3g,300mmol)按 2_氨基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈比例1:3加入溴乙腈(50. lg,300mmol),100°C下反 應(yīng)8小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,冷至室溫,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有機(jī)相,水相用 乙酸乙酯萃?。?X200 mL),合并有機(jī)相,用水洗滌(2X150 mL),200 mL飽和食鹽水洗滌, 無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,濾液濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1,2_a]吡啶-3-甲腈 粗產(chǎn)品,該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷:乙酸乙酯=1 :1 (體積比)的混合溶液重結(jié)晶得純品17. 3g,產(chǎn) 率 63. 1%〇
[0016] 實(shí)施例4 600mmolN,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料,與2-氨基-3-羥 基-5-苯基吡啶(55. 8g,300mmol)按2:1的比例在60°C下反應(yīng)5小時(shí),反應(yīng)結(jié)束制得 N,N-二甲基-Ν' -2- (6-苯基-3-羥基-吡啶)基-甲脒中間體,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N,N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛,加入12〇1111^(1258)二氧六環(huán),似 2(1)3(15.98,150_31),按照2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙