6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1,2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
【專利說明】6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1, 2a]吡啶-3-苯基酮的 合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡 啶-3-苯基酮的合成方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 2012年6月20號(hào)公布一種苯基酮衍生物的制備方法，步驟如下： (1) 向1000L反應(yīng)釜中加入甲基叔丁基醚237kg (8vol)，鎂粉9kg (1.8eq)，滴加含 主原料2, 3-二氟溴苯40kg的甲基叔丁基醚（4vol)溶液159kg，制備得格氏試劑2, 3-二氟 苯基溴化鎂； (2) 向另一 1000L反應(yīng)釜中依次加入甲基叔丁基醚207kg(7vol)，二氧化錳 1.81^(0.169)，三氯化鋁2.71^(0.169)，丁酸酐821^(2.569)，控溫15±2°0滴加上述格 氏試劑2, 3-二氟苯基溴化鎂，滴畢于該溫度反應(yīng)6h ; (3) 反應(yīng)畢，萃取，有機(jī)相鹽水洗滌，濃縮得產(chǎn)品2, 3-二氟苯丁酮30. 4kg，收率 79. 9%〇
[0003] 在這類化合物中，6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮是有機(jī) 合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，也可應(yīng)用于農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面， 該制備方法鮮少有文獻(xiàn)記載，不利于該產(chǎn)品及衍生物的研宄與發(fā)展，需要改進(jìn)。
[0004] (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了 6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡 啶-3-苯基酮的合成方法，該合成方法操作簡單、產(chǎn)率高，適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特殊之處 在于：包括以下步驟： (1 )2_氨基-3-羥基-5-溴吡啶與DMF-DM以一定的比例，在一定溶劑中，于45-110°C 下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體，該中間體不需提 純； (2)該中間體與一定比例的α -溴代苯乙酮在50_145°C反應(yīng)生成6-溴-8-甲氧基苯 基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，經(jīng)重結(jié)晶提純后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪 唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮純品。
[0006] 本發(fā)明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述的溶劑為四氫呋喃，叔丁醇，乙酸乙酯，乙腈和氯仿，異丙醇，DMF，N，N-二甲基乙酰胺中 的一種或兩種。
[0007] 本發(fā)明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪挫并[1，2a] P比啶-3-苯基酮的合成方法，步 驟（1)中，投料比2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶！DMF-DMA=I: 0. 75-3. 1， 步驟（2)中，投料比為2_氨基_3_羥基_5_溴R比啶：α -溴代苯乙酮=1:1. 0-3. 6。
[0008] 本發(fā)明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述溶劑用量為2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶：溶劑=1 :4. 0-17,以上為重量比。
[0009] 本發(fā)明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述的堿為氫氧化鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。
[0010] 本發(fā)明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯與正己烷的混合物。
[0011] 本發(fā)明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述步驟（1)反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)，步驟（2)反應(yīng)時(shí)間為5-11小時(shí)。
[0012] 其反應(yīng)為：
本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價(jià)格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控 制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
[0013] (四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（I. 89g，IOmmol )，DMF-DMA (0. 95g，8mmol)，DMF 10ml。反應(yīng)瓶中的混合物在75°C下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。TLC和GC確定 反應(yīng)完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除 去多余的溶劑，向其中加入α -溴代苯乙酮（I. 99g，IOmmol)，碳酸氫鉀（I. 00g，IOmmol),叔 丁醇15ml，混合物在IKTC反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥， 旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯與正己烷 混合物重結(jié)晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮純品。計(jì)算收 率 6L 73%，純度 98. 31%(GC)。
[0014] 實(shí)施例2 在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（I. 89g，IOmmol )，DMF-DMA (I. 19g，10mmol)，乙腈10ml。反應(yīng)瓶中的混合物在75°C下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。TLC和GC確 定反應(yīng)完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去多余的溶劑，向其中加入α -溴代苯乙酮（I. 99g，IOmmol)，碳酸氫鉀（I. 00g，IOmmol), 叔丁醇15ml，混合物在110°C反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干 燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯與正 己烷混合物重結(jié)晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮純品。計(jì) 算收率 72. 50%，純度 98. 31% (GC)。
[0015] 實(shí)施例3 在IOOmL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（2. 84g，15mmol )，DMF-DMA (3. 57g，30mmol)，乙腈20ml。反應(yīng)瓶中的混合物在75°C下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。TLC和GC確 定反應(yīng)完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去多余的溶劑，向其中加入α -溴代苯乙酮（2. 99g，15mmol)，碳酸氫鉀（I. 50g，15mmol), 叔丁醇15ml，混合物在110°C反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干 燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯與正 己烷混合物重結(jié)晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮純品。計(jì) 算收率 78. 69%，純度 98. 93% (GC)。
[0016] 實(shí)施例4 在IOOmL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（2. 84g，15mmol )，DMF-DMA (2. 68g，22. 5mmol)，叔丁醇20ml。反應(yīng)瓶中的混合物在75°C下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。TLC和GC 確定反應(yīng)完成，生成N，N-二甲基-Ν'- (5-溴-3-羥基吡啶-2-基)甲脒中間體。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去多余的溶劑，向其中加入α -溴代苯乙酮（5. 97g，30mmol)，碳酸氫鈉（2. 52g，30mmol), 叔丁醇25ml，混合物在110°C反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干 燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯與正 己烷混合物重結(jié)晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮純品。計(jì) 算收率 83. . 27%，純度 99. 40% (GC)。
[0017] 實(shí)施例5 在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（9. 45g，50mmol )，DMF-DMA (11.92g，100mmol)，異丙醇100ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)6. 5小時(shí)。TLC 和GC確定反應(yīng)完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體。旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的溶劑，向其中加入α -溴代苯乙酮（19. 90g，IOOmmol)，碳酸氫鈉（8. 40g， IOOmm