一種6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法
【專利說明】-種6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲腈的制 備方法
[0001] (一）技術領域 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡 啶_3_甲腈的制備方法。
[0002] (二）【背景技術】 2014. 07. 02公布的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法公開了一種咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的制備過程： 在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 6g，300mmol)和DMF-DM (120mL)，加熱攪拌反應，反應溫度為100-110°C，4h后反應結束；旋轉蒸發(fā)除去DMF-DMA， 不需進一步處理，直接加入25〇111〇)1^、37.8 8碳酸氫鈉和54.(^溴乙腈加熱攪拌反應， 反應溫度為105_110°C，16h后結束反應。反應混合物轉移至大燒杯中，加入400mL乙 酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯 (2X300mL)萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉蒸發(fā)除去乙酸乙酯得 棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結晶后得35. 6g淡 黃色固體，產率66. 8%，熔點180.0~183. 5°C。
[0003] 6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈作為一種咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-甲腈衍生物，是有機合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機合成，也可應用 于農藥生產及香料等方面，該制備方法鮮少有文獻記載，不利于該產品及衍生物的研宄與 發(fā)展，需要改進。
[0004] (三）
【發(fā)明內容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術，提供一種工藝簡單合理、成本低，產品純度 高，適于實驗室及工業(yè)化生產的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方 法。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的： 一種6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，其特殊之處在于： 包括以下步驟： N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨基-3-羥基-5-氯 吡啶按一定的比例在40-100°C下反應制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羥基-吡啶） 基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與一定比例的溴乙腈在 50-160°C反應，反應結束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗絳、無水硫酸鈉干 燥、旋轉蒸發(fā)濃縮后得6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產品，該粗產品 經重結晶得純品。
[0006] 本發(fā)明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨 基-3-羥基-5-氯吡啶與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛比例為5 :1 - 1 :5。
[0007] 本發(fā)明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨 基-3-羥基-5-氯吡啶與溴乙腈比例為5:1- 1: 5。
[0008] 本發(fā)明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，溶劑為乙 腈，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，甲苯中一種。
[0009] 本發(fā)明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，堿為碳酸 氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，三乙胺中一種。
[0010] 本發(fā)明的6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，粗產品用 正己烷：乙酸乙酯體積比為1 :1的的混合溶液重結晶得純品。
[0011] 本發(fā)明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，N，N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-3-羥基-5-氯吡啶在40-100°C下反應，經2~8小時制 得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿 作用下，在一定溶劑中，與溴乙腈在50-160°C反應3-15小時。
[0012] 本發(fā)明6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成工藝及合成步驟 如下：
本發(fā)明的有益效果：反應原料比較易得，價格合理，反應條件溫和，易于操作，易于控 制，后處理簡單，且產品質量穩(wěn)定，純度高。
[0013] (四）【具體實施方式】 實施例1 600mmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與 2_氨基-3-羥基-5-氯吡啶（33. 2g)在40 °C下反應5小時，反應結束制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(5-氯-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰 胺二甲基縮醛，加入120 1^(1148)1^二甲基甲酰胺（01^)，似!1〇)3(25.28,300111111〇1)，按 2_氨基-3-羥基-5-氯吡啶與溴乙腈1:1. 5的比例加入溴乙腈（50. lg，300mmol )，50°C反應 10小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后得6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品36. 8g，產率 80. 5%〇
[0014] 實施例2 eOOmmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基-5-氯吡啶（86. 7g，600mmol)按1:1的比例在70°C下反應6小時，反應結束 制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (125g)二氧六環(huán)，K2C03(2(X8g，150mmol)，按 2_氨基-3-羥基-5-氯吡啶與溴乙腈比例1:1加入溴乙腈（100. 2g，600mmol )，80 °C反應 10小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用 乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后得6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品77. 79g，產率 56. 8%。
[0015] 實施例3 600mm〇l(71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基-5-氯吡啶（（14. 45g，IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反應5小時，反應結 束制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余 的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (103g)甲苯，三乙胺（30.3g，300mmol)按 2_氨基-3-羥基-5-氯吡啶與溴乙腈比例1:3加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反應 8小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后得6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品14. 34g，產率 63. 1%〇
[0016] 實施例4 600mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨基-3-羥 基-5-氯吡啶（43. 35g，300mmol)按2:1的比例在60°C下反應5小時，反應結束制得N，N-二 甲基-Ν'-2-(5-氯-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰 胺二甲基縮醛，加入12〇1111^(1258)二氧六環(huán)，似2(1)3(15.98，15〇1111]1〇