本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及吲哚酮螺四氫噻吩類化合物及其鹽、制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

螺吲哚酮骨架作為天然產(chǎn)物和活性分子的優(yōu)勢骨架，受到了有機(jī)合成和藥物化學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注。目前，已經(jīng)報(bào)道了多樣性的螺吲哚酮類化合物，并發(fā)現(xiàn)具有廣泛的藥理活性，如孕激素受體調(diào)節(jié)劑(jaye.wrobeletal，design,synthesis,andsarofnewpyrrole-oxindoleprogesteronereceptormodulatorsleadingto5-(7-fluoro-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-1-methyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile(way-255348),j.med.chem.2008,51:1861-1873)、抗艾滋病(singhrk.etal,rhodium(ii)acetate-catalyzedstereoselectivesynthesis,sarandanti-hivactivityofnoveloxindolesbearingcyclopropanering,eur.j.med.chem.2011,46:1181-1188)、抗腫瘤(wo2008055812a1)、抗結(jié)核病(waldmann,h.etal,identificationofthiazolidinonesspiro-fusedtoindolin-2-onesaspotentandselectiveinhibitorsofthemycobacteriumtuberculosisproteintyrosinephosphataseb,angew.chem.int.ed.engl.2010,49:5902-5905)、抗瘧疾(diagana,t.t.etal,spiroindolones,apotentcompoundclassforthetreatmentofmalaria,science2010,329:1175-1180)和mdm2抑制劑(wang,s.etal,structure-baseddesignofpotentnon-peptidemdm2inhibitors,j.am.chem.soc.2005,127:10130-10131)等。

發(fā)明人在前期工作中，構(gòu)建了兩類新型吲哚酮螺四氫硫代吡喃類衍生物，并發(fā)現(xiàn)其具有很好的體外抗腫瘤活性(公布號(hào)：cn103992334a、cn106565742a)。在此研究基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步對(duì)吲哚酮螺四氫硫代吡喃類衍生物做更深的入的研究和發(fā)現(xiàn)更好的抗腫瘤化合物，發(fā)明人進(jìn)一步構(gòu)建了一類新型吲哚酮螺四氫噻吩類化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚酮螺四氫噻吩類化合物及其鹽、制備方法和應(yīng)用。此類化合物具有全新的骨架結(jié)構(gòu)和較強(qiáng)的抗腫瘤活性，能夠在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種吲哚酮螺四氫噻吩類化合物，包括其消旋體、d-型或l-型異構(gòu)體，其中，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式i所示：

其中r¹表示苯環(huán)上的取代基，其中苯環(huán)上的取代基是單取代或多取代，取代基表示氫、鹵素、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鹵代烷基氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基、低級(jí)鏈炔基氨基、硝基、低級(jí)硝基烷基、氰基、低級(jí)氰基烷基、酰胺基、低級(jí)環(huán)烷基酰胺基、低級(jí)酰胺基烷基；

r²表示芳環(huán)取代基團(tuán)，所述芳環(huán)為苯環(huán)、取代苯環(huán)或雜芳環(huán)；所述取代苯環(huán)上的取代基為鹵素、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基、硝基、酰胺基或低級(jí)環(huán)烷基酰胺基；所述雜芳環(huán)為吡咯、呋喃、噻吩或吡啶；

r³表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)羰基側(cè)鏈；

r⁴表示芳環(huán)取代基團(tuán)，所述芳環(huán)為苯環(huán)、取代苯環(huán)或者雜芳環(huán)；取代苯環(huán)上的取代基為鹵素、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基、硝基、酰胺基或低級(jí)環(huán)烷基酰胺基；所述雜芳環(huán)為呋喃、噻吩、吡咯或吡啶；

所述的“低級(jí)環(huán)烷基”是指含3至7個(gè)碳的環(huán)，所述的“低級(jí)鏈炔基氨基”是指相應(yīng)的炔鏈的碳原子數(shù)量為3至6個(gè)，其它所述的“低級(jí)”取代基是指相應(yīng)的脂肪烴基是直鏈或支鏈的、飽和的、并且含1至6個(gè)碳原子。

優(yōu)選地，在r¹表示的取代基中，所述鹵素為氟、氯或溴，所述低級(jí)烷基為甲基；在r²表示的芳環(huán)取代基團(tuán)中，取代苯環(huán)取代基團(tuán)為4-溴苯基或3,4-二氯苯基。

優(yōu)選地，在r⁴表示的芳環(huán)取代基團(tuán)中取代苯環(huán)取代基團(tuán)為：4-溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基或在r⁴表示的芳環(huán)取代基團(tuán)中芳雜環(huán)取代基團(tuán)為：

優(yōu)選地，該化合物的r¹、r²、r³、r⁴選自下列組合中的一種：

。

一種吲哚酮螺四氫噻吩類化合物的制備方法，其反應(yīng)式如下：

其中，將通式vi化合物、通式vii化合物和催化劑viii加入到溶劑中，20～30℃下攪拌10～14h，反應(yīng)完全后，繼續(xù)加入吡啶、氯化亞砜，20～30℃下反應(yīng)10～20min，分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物i；

其中，催化劑viii為氨基硫脲類雙功能催化劑。

優(yōu)選地，按照摩爾量計(jì)，催化劑viii的用量為通式vi化合物的5～15％。

優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷。優(yōu)選地，催化劑viii為a1～a9中的一種、化合物a1～a9中任一種的對(duì)映異構(gòu)體或者化合物a1～a9中的一種與其對(duì)映異構(gòu)體組成的外消旋體；化合物a1～a9的結(jié)構(gòu)如下：

進(jìn)一步優(yōu)選地，

當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)物i的結(jié)構(gòu)為ia時(shí)：

催化劑viii為a3、a6、a9、a1的對(duì)映異構(gòu)體、a4的對(duì)映異構(gòu)體、a5的對(duì)映異構(gòu)體、a7的對(duì)映異構(gòu)體或a8的對(duì)映異構(gòu)體；

當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)物i的結(jié)構(gòu)為ib時(shí)：

催化劑viii為a1、a4、a5、a7、a8、a3的對(duì)映異構(gòu)體、a6的對(duì)映異構(gòu)體或a9的對(duì)映異構(gòu)體；

當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)物i為外消旋體時(shí)，催化劑viii為化合物a1～a9中的一種與其對(duì)映異構(gòu)體組成的外消旋體。

更進(jìn)一步優(yōu)選地，通式vi化合物的制備方法如下：

其中，當(dāng)r³為氫時(shí)，通式v化合物即為通式vi化合物。

具體步驟為：

a)中間體ii的制備：將硝基甲烷、取代的苯甲醛和醋酸銨加入到乙酸中，并在90～110℃下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分離純化，得到中間體ii；

b)中間體iii的制備：在二氯甲烷中，加入中間體ii、乙酰氯和無水三氯化鐵，20～30℃下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分離純化，得到中間體iii；

c)中間體v的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將中間體iii、中間體iv、三乙胺加入到二氯甲烷中，并在20～30℃下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分離純化，得到中間體v；

d)中間體vi的制備：在二氯甲烷中，加入化合物v、取代試劑和4-二甲胺基吡啶，反應(yīng)完全后，分離純化，得到中間體vi；其中，所述取代試劑為酸酐或溴代烷烴。

本發(fā)明還提供了所述的吲哚酮螺四氫噻吩類化合物的可藥用鹽。

本發(fā)明還提供了所述的吲哚酮螺四氫噻吩類化合物或其可藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述的腫瘤為肺癌、腸癌、乳腺癌或肝癌。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供具有以下有益的效果：

本發(fā)明提供的吲哚酮螺四氫噻吩類化合物，對(duì)a549(人肺癌細(xì)胞)、mcf-7(人乳腺癌細(xì)胞)和腸癌hct116均產(chǎn)生了較為明顯的增殖抑制作用，其具有新穎的結(jié)構(gòu)和較好的抗腫瘤活性，能夠在抗腫瘤藥物的制備中應(yīng)用。

本發(fā)明提供的合成方法，合成路線簡單，合成原料易得、合成方法容易實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明提供的吲哚酮螺四氫噻吩類化合物或其可藥用鹽在制備抗癌藥物制劑中的應(yīng)用，能夠?yàn)榕R床治療提供更多的選擇。

附圖說明

圖1：為化合物1a的x單晶衍射數(shù)據(jù)。

圖2為實(shí)施例19制備的消旋體化合物1c的ee測定分析圖。

圖3為實(shí)施例1中制備的化合物1a的ee測定分析圖，其中，測定結(jié)果顯示，其ee值為90％。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例和附圖，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施不僅限于此。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得或可按文獻(xiàn)方法制備。

下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。

以下實(shí)施例所涉化合物對(duì)應(yīng)通式ⅰ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、¹h-nmr、¹³c-nmr、hrms和hplc數(shù)據(jù)詳見表2。

表2本發(fā)明部分優(yōu)選化合物的¹h-nmr,¹³c-nmr、hrms和hplc數(shù)據(jù)

實(shí)施例1：化合物1a的合成

a中間體(e)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯的制備(中間體ii)

參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法(advancedsynthesis&catalysis2013,355:829-835)。將硝基甲烷(7.2ml,0.134mol)、2-溴苯甲醛(4.0g,0.022mol)和醋酸銨(0.20g，2.6mmol)加入到80ml的乙酸中，并在100℃下反應(yīng)10h。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，殘留物柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝100:3)，得到(e)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯為黃色固體4.21g，收率為85.4％。

b中間體4-溴-3-氯吲哚-2-酮的制備(中間體iii)

參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法(advancedsynthesis&catalysis2013,355:829-835)。在50ml的二氯甲烷中，加入(e)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯(3.2g,14.0mmol)、乙酰氯(2.1ml,29.6mmol)和無水三氯化鐵(4.64g,28.6mmol)，室溫下反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，殘留物柱層析純化(dcm:meoh＝100:1)，得到4-溴-3-氯吲哚-2-酮為黃白色固體2.25g，收率為65.6％。

c中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮的制備(中間體v)

在20ml的二氯甲烷中，加入4-溴-3-氯吲哚-2-酮(0.3g,1.22mmol)、2-巰基-1-苯乙酮(0.24g,1.59mmol)和0.1ml的三乙胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，殘留物柱層析純化(dcm:meoh＝100:1)，得到中間體v為黃白色固體0.27g，收率為62％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(d,j＝15.5hz,1h),4.34(d,j＝15.5hz,1h),4.48(s,1h),6.82(d,j＝7.4hz,1h),7.10-7.17(m,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,2h),8.37(s,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ36.13,45.49,108.95,120.63,124.97,126.57,128.60(2c),128.68(2c),130.84,133.52,135.55,142.76,175.76,194.37.hrms(esi+)m/zcalculatedforc16h13brno2s(m+h):361.9850,found361.9848.

d目標(biāo)化合物1a的制備

在2ml的dcm中，依次加入催化劑(cas:1448608-06-7,0.01mmol)、中間體v(0.10mmol)和vii(0.12mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亞砜(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)15min。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(dcm)得到目標(biāo)化合物1a--(2'r,3'r,4'r,5's)-型目標(biāo)化合物，為白色固體(38mg)，收率為72％，ee值為90％。

其中，測定ee值時(shí)采用的條件為hplc(chiralpakod,0.46cmi.d.×25cml×5μm,25℃,異丙醇/正己烷＝15:85,流速0.8ml/min,λ＝254nm)。

實(shí)施例2：化合物2的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與4-溴-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物2為白色固體(42mg)，收率69％，ee值為93％。

實(shí)施例3：化合物3的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與2-氟-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物3為白色固體(34mg)，收率62％，ee值為93％。

實(shí)施例4：化合物4的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與3-溴-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物4為白色固體(42mg)，收率69％，ee值為92％。

實(shí)施例5：化合物5的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與4-甲基-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物5為白色固體(35mg)，收率65％，ee值為91％。

實(shí)施例6：化合物6的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物6為白色固體(42mg)，收率75％，ee值為93％。

實(shí)施例7：化合物7的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與3,5-二氟-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物7為白色固體(39mg)，收率69％，ee值為85％。

實(shí)施例8：化合物8的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物8為白色固體(39mg)，收率64％，ee值為90％。

實(shí)施例9：化合物9的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-氯-3-((2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物9為白色固體(39mg)，收率71％，ee值為87％。

實(shí)施例10：化合物10的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-氯-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物10為白色固體(33mg)，收率68％，ee值92％。

實(shí)施例11：化合物11的合成

參照實(shí)施例1。中間體5-氟-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物11為白色固體(33mg)，收率71％，ee值87％。

實(shí)施例12：化合物12的合成

參照實(shí)施例1。中間體6-甲基-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物12為白色固體(25mg)，收率54％，ee值91％。

實(shí)施例13：化合物13的合成

參照實(shí)施例1。中間體3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反應(yīng)，制備化合物13為白色固體(29mg)，收率64％，ee值91％。

實(shí)施例14：化合物14的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與(e)-2-(2-硝基乙烯基)呋喃(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物14為白色固體(30mg)，收率58％，ee值91％。

實(shí)施例15：化合物15的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與(e)-1-乙基-2-(2-硝基乙烯基)-1h-吲哚(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物15為白色固體(45mg)，收率76％，ee值80％。

實(shí)施例16：化合物16的合成

參照實(shí)施例1。中間體3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)(0.10mmol)與(e)-5-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物16為白色固體(38mg)，收率77％，ee值87％。

實(shí)施例17：化合物17的合成

參照實(shí)施例1。中間體4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)(0.10mmol)與(e)-5-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物17為淡黃色固體(45mg)，收率79％，ee值86％。

實(shí)施例18：化合物18的合成

參照實(shí)施例1。中間體1-乙?；?4-氯-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)與(e)-5-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯(0.12mmol)反應(yīng)，得到化合物18為淡黃色固體(42mg)，收率74％，ee值68％。

實(shí)施例19：化合物1a的消旋體1c的制備

在2ml的dcm中，依次加入消旋體催化劑viii(cas:1448608-06-7與cas:1448608-07-8兩種對(duì)應(yīng)異構(gòu)體等量混合,0.01mmol)、中間體v(0.10mmol)和vii(0.12mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亞砜(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)15min。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(dcm)得到目標(biāo)化合物1c，為白色固體(38mg)，收率為72％。所得消旋體1c通過hplc測定其ee值，測試結(jié)果展示在圖3中，顯示該消旋體1c的ee值只有17％。

其它消旋體目標(biāo)化合物的制備參照實(shí)施例19。

實(shí)施例20：化合物1的對(duì)映異構(gòu)體1b的制備

在2ml的dcm中，依次加入催化劑viii的對(duì)映異構(gòu)體(cas:1448608-07-8,0.01mmol)、中間體v(0.10mmol)和vii(0.12mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亞砜(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)15min。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(dcm)得到目標(biāo)化合物1b--(2's,3's,4's,5'r)，為白色固體(38mg)，收率為72％。

其它對(duì)映異構(gòu)體的制備參照實(shí)施例20。

實(shí)施例21：不同催化劑對(duì)手性的影響

為了探討不同催化劑對(duì)產(chǎn)物手性的影響，本實(shí)施例對(duì)催化劑a1、a2、a3、a5、a6、a8、a9、a10、a11進(jìn)行了測試，測試的反應(yīng)式如下：

在2ml的溶劑中，依次加入催化劑、中間體v(0.10mmol)和vii(0.12mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亞砜(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)15min。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化(dcm)得到目標(biāo)化合物1a。

所得結(jié)果展示在表3中。其中，在表3中，除非做出標(biāo)注，否則催化劑用量為中間體v摩爾量的10％。

表3：采用不同催化劑制備化合物1a的ee值結(jié)果

其中，dr是通過¹hnmr測定的，ee是通過hplc測定的。

其中，所采用的催化劑的結(jié)構(gòu)為：

實(shí)施例22：本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性試驗(yàn)

選取部分化合物進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)，試驗(yàn)方法采用常規(guī)的mtt法(如呂秋軍主編《新藥藥理學(xué)研究方法》，2007：242-243)。

細(xì)胞株選用肺癌a549、乳腺癌mcf-7和腸癌hct116，均購自上海市醫(yī)藥工業(yè)研究院。

培養(yǎng)液為dmem+15％nbs+雙抗。

樣品液配制：用dmso(merck)溶解后，加入pbs(-)配成100μg/ml的溶液或均勻的混懸液，然后用dmso的pbs(-)稀釋，最終濃度分別為10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/ml、0.001μg/ml、0.0001μg/ml。

將抗腫瘤化合物nutlin-3以同樣的條件配成對(duì)照品溶液。

96孔板每孔加入濃度為3×10⁴個(gè)/ml的細(xì)胞懸液100μl，即3000個(gè)細(xì)胞/孔，置37℃、5％co2培養(yǎng)箱內(nèi)。24小時(shí)后，分別加入樣品液和對(duì)照品液，10μl/孔，37℃作用72小時(shí)。每孔加入5mg/ml的mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μl，作用4小時(shí)后加入溶解液dmso，100μl/孔，置培養(yǎng)箱內(nèi)，次日用mk-2全自動(dòng)酶標(biāo)儀測570nmod值，計(jì)算半數(shù)抑制濃度ic50。

部分化合物的抗腫瘤活性詳見表4。結(jié)果顯示，這類化合物總體表現(xiàn)出廣譜、較強(qiáng)的抗腫瘤活性，明顯優(yōu)于陽性對(duì)照nutlin-3(cas:548472-68-0)，可以作為抗腫瘤的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行更加深入的研究。此外，本專利申請(qǐng)的化合物含有硝基、氯、氨基等易于衍生化的基團(tuán)，便于快速衍生化，發(fā)現(xiàn)活性優(yōu)良的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。

表4部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度ic50(單位：μm)

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有良好的抗腫瘤活性，因此本發(fā)明化合物可以用于制備抗腫瘤藥物。

以上已對(duì)本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實(shí)施例進(jìn)行了具體說明，但本發(fā)明創(chuàng)造并不限于所述實(shí)施例，熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不違背本發(fā)明創(chuàng)造精神的前提下還可作出種種的等同的變型或替換，這些等同的變型或替換均包含在本申請(qǐng)權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。