本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及到一種3-芳基取代吲哚嗪的合成方法。
背景技術(shù)：
3-芳基取代吲哚嗪類物質(zhì)具有廣泛的藥物、生物以及光學(xué)活性，同時(shí)其也是合成許多氮雜環(huán)的重要中間體。常見的合成3-芳基取代吲哚嗪的方法主要有以下四種：(1)以2-吡啶乙酸乙酯和肉桂酸為原料，通過銅介導(dǎo)的自由基環(huán)化反應(yīng)制備3-芳基取代吲哚嗪(org.biomol.chem.2016,14,9966)；(2)以2-吡啶乙酸乙酯及其類似物和芳炔為原料，通過環(huán)化反應(yīng)制備3-芳基取代吲哚嗪(tetrahedronlett.2016,57,1074；tetrahedron2014,70,6717)；(3)以2-吡啶乙酸乙酯及其類似物和芳烯為原料，通過氧化環(huán)化反應(yīng)制備3-芳基取代吲哚嗪(org.lett.2015,17,2404；org.lett.2015,17,3050)；(4)以吲哚嗪和芳鹵為原料，通過鈀催化c-h活化反應(yīng)合成3-芳基取代吲哚嗪。
但這四種方法都存在各自的問題，如所使用的原料較為昂貴，都需要在dmf、二氯乙烷和nmp等高毒、不易處理和回收的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，且反應(yīng)溫度都很高(大于100℃)等。其中大部分工藝都需要使用大量的過渡金屬催化劑和氧化劑，這進(jìn)一步增加了合成成本和后處理的難度，同時(shí)對(duì)于環(huán)境也是不利的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種無金屬催化、原料易得、實(shí)驗(yàn)方法簡單、實(shí)驗(yàn)條件易于實(shí)現(xiàn)、所得產(chǎn)物收率高的合成3-芳基取代吲哚嗪的方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：一種合成3-芳基取代吲哚嗪的方法，包括以下步驟：
第一步、將芳甲基溴、吡啶類化合物和離子液體加入到反應(yīng)容器中，升溫?cái)嚢璺磻?yīng)一段時(shí)間；
第二步、反應(yīng)結(jié)束后，保溫，直接將缺電子炔烴和堿加入反應(yīng)混合物中，繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間；
第三步、反應(yīng)結(jié)束降溫后，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有機(jī)相旋蒸除去溶劑，經(jīng)柱層析硅膠得到3-芳基取代吲哚嗪。
進(jìn)一步的，所述的芳甲基溴為4-硝基芐溴、4-氰基芐溴、4-溴甲基苯甲酸甲酯、4-氟芐溴和2-溴甲基吡啶中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述的吡啶類化合物為吡啶、4-甲基吡啶和4-苯基吡啶的任意一種。
進(jìn)一步的，所述的離子液體為溴化1-辛基-3-甲基咪唑鹽，氯化1-辛基-3-甲基咪唑鹽和溴化1-己基-3-甲基咪唑鹽中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述的缺電子炔烴為丙炔酸乙酯、丙炔腈、苯丙炔酸乙酯、苯丙炔酸苯酯、二苯基丙炔酮和丁炔二酸二乙酯中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述的堿為碳酸銫、磷酸鉀和1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述的芳甲基溴、吡啶類化合物、缺電子炔烴和堿的摩爾比為1～1.5:1～1.5:1:1～1.5。
進(jìn)一步的，第一步中所述的反應(yīng)溫度為40～80℃；所述的攪拌時(shí)間為1～2h。
進(jìn)一步的，第二步中所述的攪拌時(shí)間為12-24h。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：
(1)反應(yīng)條件簡單且無需使用任何過渡金屬催化劑。
(2)反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)試劑相對(duì)安全廉價(jià)，底物耐受性好。
(3)反應(yīng)操作簡單收率高，避免了危險(xiǎn)、高毒試劑的使用，具有放大生產(chǎn)的可能性。
(4)反應(yīng)溶劑為離子液體，反應(yīng)結(jié)束后可以通過簡單的萃取分液回收利用。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的構(gòu)思是：在離子液體介質(zhì)中，通過芳甲基溴和吡啶反應(yīng)原位生成溴化芐基取代吡啶季銨鹽，再在堿性條件下與缺電子炔烴發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到最終產(chǎn)物3-芳基取代吲哚嗪。其反應(yīng)式如下：
實(shí)施例1：3-芳基取代吲哚嗪4的制備
將0.75mmol吡啶，0.75mmol芳甲基溴和1.0ml[omim]br依次加入5ml單口燒瓶中，50℃下反應(yīng)2h。然后加入0.5mmol缺電子炔烴和0.6mmol碳酸銫，在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)22h。冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取三次，所得離子液體相直接回收套用，收集的有機(jī)相旋蒸除去溶劑，最后經(jīng)柱層析硅膠得到目標(biāo)產(chǎn)物3-芳基取代吲哚嗪4a-4l，產(chǎn)率如下所示。