本發(fā)明具體涉及一種5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術(shù)：

環(huán)戊烯酮骨架在藥物合成中間體和生物活性分子中扮演著非常重要的角色，具有環(huán)戊烯酮骨架的分子在內(nèi)分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿及神經(jīng)系統(tǒng)以及抗癌癥方面均表現(xiàn)出藥用活性。例如，前列腺素屬于代表性的環(huán)戊烯酮骨架分子；其次，如來源于擔子菌果實體的hygrophorones化合物，具有取代的環(huán)戊烯酮結(jié)構(gòu)，同樣表現(xiàn)出了很好的抗真菌活性。特別是多取代的環(huán)戊烯酮化合物具有重要的藥理活性，如2012年，日本Hiroshi Tomoda課題組從蘑菇體中分離出具有5-羥基-2-環(huán)戊烯酮骨架的tylopilusin類天然產(chǎn)物，由于其特殊的多取代環(huán)戊烯酮骨架，表現(xiàn)出了良好的抗菌及抗感染活性。

鑒于此，大量的合成策略已經(jīng)用于環(huán)戊烯酮化合物及相關(guān)骨架分子的制備和合成，如aldol縮合反應,羰基的α碳烷基化,以及1,4一酮醛的環(huán)合反應。其中，3+2環(huán)合反應表現(xiàn)出了特殊的用途和優(yōu)勢。例如，最普遍的有機堿促進的聯(lián)烯和不飽和醛酮的3+2環(huán)合反應。但是，通過文獻調(diào)研，對于5-羥基-2-環(huán)戊烯酮骨架的報道較少，特別是能夠形成3，5-二苯環(huán)取代的tylopilusin類5-羥基-2-環(huán)戊烯酮骨架的方法未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明實現(xiàn)所采用的技術(shù)方案如下：

5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的合成方法包括：

(1)攪拌下將β-氯-α，β-不飽和-1,3-二噻烷、查爾酮(或查爾酮衍生物)和氫氧化鈉(5M水溶液)依次加入有機溶劑1中，繼續(xù)攪拌5min，得到中間產(chǎn)物；

(2)將步驟(1)所得中間產(chǎn)物溶解于有機溶劑2中，加入N-氯代丁二酰亞胺(NCS),室溫反應得到5-羥基-2-環(huán)戊烯酮；

進一步，所述5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的結(jié)構(gòu)式如下：

其中R¹可以為H、Cl、CH₃、OCH₃；R²可以是H、Cl。

進一步，步驟(1)所述的有機溶劑1為二甲基亞砜(DMSO)或乙腈。

進一步，步驟(1)所述的β-氯-α，β-不飽和-1,3-二噻烷、查爾酮(或查爾酮衍生物)和氫氧化鈉(以溶液中的氫氧化鈉計)的摩爾用量比為1.1：1：3。

進一步，步驟(2)所述的有機溶劑2為二氯甲烷。

進一步，步驟(2)所述的NCS與步驟1所得中間產(chǎn)物的摩爾用量比為1：1。

本發(fā)明操作條件溫和，不需要苛刻的除水操作及裝置，反應室溫即可進行，且中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物只需簡單地柱層析操作即可得到，本發(fā)明的方法適用于構(gòu)建生物活性3，5苯環(huán)取代的tylopilusin類5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的分子骨架。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所得5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的H-核磁共振譜圖。

圖2為本發(fā)明所得5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的C-核磁共振譜圖。

圖3為本發(fā)明所得5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的紅外譜圖。

圖4為本發(fā)明所得5-羥基-2-環(huán)戊烯酮的紅外譜圖放大圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例1

(1)

(2)

具體的過程如下：

攪拌下將5M NaOH(0.675mmol)加入64mgβ-氯-α，β-不飽和-1,3-二噻烷(0.25mmol)和46.8mg查爾酮(0.225mmol)的DMSO(2mL)溶液中，混合物室溫劇烈攪拌直到反應完全(以TLC分析查爾酮消失為標志)。加入1N鹽酸10mL淬滅反應并用15mL二氯甲烷萃取，分出有機相，水相再用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有機相，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:50柱層析得到中間產(chǎn)物A，收率達69％。

取96mg中間產(chǎn)物A，加入到2mL經(jīng)過干燥的二氯甲烷中，再加入30mg N-氯代丁二酰亞胺。反應液室溫劇烈攪拌直到TLC分析顯示原料反應完，25mL二氯乙烷稀釋，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:10柱層析得到69mg黃色固體，即產(chǎn)物A’,收率達91％。所得羥基環(huán)戊烯酮A’的表征結(jié)果見圖1-3，所得化合物的數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝3.9Hz,2H),7.58-7.45(m,5H),7.40-7.25(m,5H),7.20-7.10(m,3H),6.92(s,1H),6.29(s,1H),3.57(s,1H).¹³C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ203.5,174.3,141.8,139.1,133.8,133.3,131.9,130.7,130.5,129.4,128.9,128.9,128.6,128.4,128.0,127.9,127.4,127.2,125.9,125.4,125.2,80.2.HRMS(ESI):m/z:calcd for C₂₄H₁₉O₂[M+H]⁺:339.1385,found:339.1382.

實施例2

(1)

(2)

具體的過程如下：

攪拌下將5M NaOH(0.675mmol)加入64mgβ-氯-α，β-不飽和-1,3-二噻烷(0.25mmol)和62.1mg氯取代的查爾酮(0.225mmol)的DMSO(2mL)溶液中，混合物室溫劇烈攪拌直到反應完全(以TLC分析查爾酮消失為標志)。加入1N鹽酸10mL淬滅反應并用15mL二氯甲烷萃取，分出有機相，水相再用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有機相，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:50柱層析得到中間產(chǎn)物B，收率達82％。

取111mg中間產(chǎn)物B，加入到2mL經(jīng)過干燥的二氯甲烷中，再加入30mg N-氯代丁二酰亞胺。反應液室溫劇烈攪拌直到TLC分析顯示原料反應完，25mL二氯乙烷稀釋，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:10柱層析得到82mg黃色固體，即產(chǎn)物B’,收率達90％。所得化合物的數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝3.9Hz,2H),7.55-7.37(m,5H),7.35-7.15(m,3H),7.12-7.01(m,3H),6.95(s,1H),6.27(s,1H),3.69(s,1H).¹³C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ204.3,173.8,141.4,141.0,140.6,134.0,133.4,133.4,133.3,132.9,131.2,128.8,128.6,128.5,127.4,126.8,80.5.HRMS(ESI):m/z:calcd for C₂₄H₁₇Cl₂O₂[M+H]⁺:407.0606,found:407.0613.

實施例3

(1)

(2)

具體的過程如下：

攪拌下將5M NaOH(0.675mmol)加入64mgβ-氯-α，β-不飽和-1,3-二噻烷(0.25mmol)和53.5mg甲氧基取代的查爾酮(0.225mmol)的DMSO(2mL)溶液中，混合物室溫劇烈攪拌直到反應完全(以TLC分析查爾酮消失為標志)。加入1N鹽酸10mL淬滅反應并用15mL二氯甲烷萃取，分出有機相，水相再用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有機相，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:50柱層析得到中間產(chǎn)物C，收率達71％。

取103mg中間產(chǎn)物B，加入到2mL經(jīng)過干燥的二氯甲烷中，再加入30mg N-氯代丁二酰亞胺。反應液室溫劇烈攪拌直到TLC分析顯示原料反應完，25mL二氯乙烷稀釋，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:10柱層析得到69mg黃色固體，即產(chǎn)物C’,收率達83％。所得化合物的數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝3.9Hz,2H),7.58-7.53(m,2H),7.50-7.41(m, 3H),7.39-7.23(m,3H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.94-6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(s,1H),6.27(s,1H),3.58(s,1H),3.75(s,3H).¹³C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ203.3,168.7,148.4,146.2,142.5,134.6,132.2,131.5,128.7,128.5,127.8,127.6,127.5,127.3,127.0,112.8,80.4,55.1.HRMS(ESI):m/z:calcd for C₂₅H₂₁O₃[M+H]⁺:369.1491,found:370.1498.

實施例4

(1)

(2)

具體的過程如下：

攪拌下將5M NaOH(0.675mmol)加入64mgβ-氯-α，β-不飽和-1,3-二噻烷(0.25mmol)和57.6mg甲氧基取代的查爾酮(0.225mmol)的DMSO(2mL)溶液中，混合物室溫劇烈攪拌直到反應完全(以TLC分析查爾酮消失為標志)。加入1N鹽酸10mL淬滅反應并用15mL二氯甲烷萃取，分出有機相，水相再用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有機相，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:50柱層析得到中間產(chǎn)物D，收率達75％。

取107mg中間產(chǎn)物B，加入到2mL經(jīng)過干燥的二氯甲烷中，再加入30mg N-氯代丁二酰亞胺。反應液室溫劇烈攪拌直到TLC分析顯示原料反應完，25mL二氯乙烷稀釋，15mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，真空減壓蒸餾掉溶劑，EA/PE＝1:200～1:10柱層析得到80mg黃色固體，即產(chǎn)物D’,收率達92％。所得化合物的數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝3.9Hz,2H),7.56-7.43(m,5H),7.33-7.20(m,3H),7.01-6.90(m,3H),6.97(s,1H),6.29(s,1H),4.63(s,1H),2.15(s,3H).¹³C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ204.1,175.6,148.2,147.6,141.3,136.7,134.7,134.2,132.9,130.7,128.7,128.6,128.6,128.2,127.9,127.3,126.8,80.8,21.1.HRMS(ESI):m/z:calcd for C₂₅H₂₀ClO₂[M+H]⁺:387.1152,found:387.1149。