一類2-羥基查爾酮類化合物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型的2-羥基查爾酮類化合物（I)及其藥學(xué)上 可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物 中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆 癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease,AD，老年癡呆癥)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙 和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，成為僅次于心 血管病和癌癥的高發(fā)性疾病，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已上升為死亡原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生 組織報(bào)告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆，八十五歲以上發(fā)病 率近50%。在我國(guó)AD患者人數(shù)約600-700萬(wàn)，發(fā)病率超過5%。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的 加快，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，據(jù)Alzheimer's Disease International在2013年12月 公布的《阿爾茨海默癥的全球影響=2013-2050》報(bào)告中指出，AD將成為未來(lái)幾十年全球面 臨的最大健康挑戰(zhàn)，到2030年，患者人數(shù)將由2013年的4400萬(wàn)上升到7600萬(wàn)，到2050年， 這一數(shù)值將達(dá)到驚人的1. 35億。由于AD臨床表現(xiàn)為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力 減退，以及日常生活能力降低，甚至出現(xiàn)異常精神行為癥狀等，使患者護(hù)理難度較大，給社 會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前已批準(zhǔn)用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶（AChE) 抑制劑，以及用于重度AD治療的甲基天冬氨酸（NMDA)受體拮抗劑，但臨床使用表 明，這些藥物可通過提高患者體內(nèi)乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來(lái)緩解 AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉(zhuǎn)病程，而且還會(huì)引起幻覺、意識(shí)混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟 毒性、食欲不振以及大便頻繁等嚴(yán)重毒副作用，因而長(zhǎng)期療效不甚理想。因此，臨床上迫切 需要研發(fā)具有新型作用機(jī)制的AD治療藥物。
[0003] AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，至今還未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，但研究 表明，患者腦內(nèi)乙酰膽堿水平的下降、β -淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、金屬離子代謝紊 舌U Ca2+平衡失調(diào)、hi/-蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)、谷氨酸受體活性過高、氧化 應(yīng)激產(chǎn)生大量活性氧（R0S)和自由基以及神經(jīng)炎癥反應(yīng)等多種因素在AD的發(fā)病過程中扮 演重要角色。針對(duì)上述發(fā)病因素，研究人員采用傳統(tǒng)"一藥一靶"藥物設(shè)計(jì)策略，發(fā)現(xiàn)了大 量對(duì)某一靶點(diǎn)具有高活性和高選擇性的藥物，如：膽堿酯酶抑制劑和：V-甲基天冬氨酸 受體拮抗劑等，但這些藥物存在作用靶點(diǎn)單一、臨床使用毒副作用較多、對(duì)AD患者的長(zhǎng)期 療效欠佳等問題。
[0004] 近年來(lái)，隨著對(duì)AD致病機(jī)理的不斷闡明，發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生和發(fā)展具有多機(jī)制、多因 素作用的特點(diǎn)，不同機(jī)制之間又相互關(guān)聯(lián)相互影響，構(gòu)成了 AD發(fā)生和發(fā)展過程中復(fù)雜的網(wǎng) 絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)?；谏鲜鼋Y(jié)果，研究人員提出了"多祀點(diǎn)導(dǎo)向藥物"（Multitarget-directed Ligands，MTDLs)策略來(lái)研發(fā)抗神經(jīng)退行性疾病藥物。所謂"多靶點(diǎn)藥物"是指單一化學(xué) 實(shí)體同時(shí)作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)各靶點(diǎn)的作用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于 各單效應(yīng)之和，此類藥也稱為"Multifunctional"或"Multipotential"藥物。多祀點(diǎn)藥 物與多藥聯(lián)合應(yīng)用以及復(fù)方藥物的主要區(qū)別在于：可減少服藥量、提高治療效果、避免藥 物之間的相互作用及由此帶來(lái)的毒副作用，均一的藥代動(dòng)力學(xué)特性，便于使用等。因此，研 究開發(fā)具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新型作用機(jī)制，且具有多靶點(diǎn)作用、低毒副作用的抗神經(jīng)退行性 疾病治療藥物不僅符合社會(huì)老齡化進(jìn)程的迫切需求，而且具有良好的市場(chǎng)前景。在前期 研究中，我們針對(duì)AD發(fā)病過程中的乙酰膽堿酯酶和氧化應(yīng)激因素，設(shè)計(jì)并合成了燈盞乙 素苷元氨基甲酸酯類衍生物（CN101337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯 類化合物（CN102816090A)、異黃酮氨基甲酸酯類化合物（CN102827131A)、黃酮烷基胺類化 合物（CN103087024A)、金雀異黃酮烷基胺類化合物（CN103113340A)、二苯乙烯氧烷基胺類 化合物（CN103073440A)，這些化合物雖具有較好的乙酰膽堿酯酶抑制和抗氧化活性，但對(duì) Α β 1 42自身聚集的抑制作用較弱（其IC50大于20. 0 μΜ)、對(duì)Cu2+誘導(dǎo)的Α β 1 42聚集的抑制 (在25. 0 μΜ濃度下的抑制率均小于65. 0%)以及對(duì)Cu2+誘導(dǎo)的Α β i 42聚集的解聚活性(在 25. 0 μΜ濃度下的解聚率均小于60. 0%)均不理想，導(dǎo)致這些化合物在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中對(duì) AD的療效欠佳。因此，設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)同時(shí)具有抗乙酰膽堿酯酶、抗氧化應(yīng)激、金屬離子絡(luò)合、抑 制β -淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、且活性均衡的多靶點(diǎn)AD治療藥物仍是目前重要的研 究方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于公開一類2-羥基查爾酮類化合物（I)及其藥學(xué)上可接受的鹽； 本發(fā)明另一目的在于公開該類2-羥基查爾酮類化合物（I)及其藥學(xué)上可接受的鹽制 備方法； 本發(fā)明的又一目的在于公開包含該類2-羥基查爾酮類化合物（I)及其藥學(xué)上可接受 的鹽的藥物組合物； 本發(fā)明再一目的在于公開該類2-羥基查爾酮類化合物（I)及其藥學(xué)上可接受的鹽具 有多靶點(diǎn)作用，可用于制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病的藥物中的用途，包括但 不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、 進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
[0006] 本發(fā)明所提供的2-羥基查爾酮類化合物（I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
式中：&和R2各自獨(dú)立地表示（R3R4) Ν、0 (CH2) nNR5R6成和R2可以相同也可以不同成 和馬可以在苯環(huán)任意可能的位置；η表示2-12 ;民和1?4各自獨(dú)立地表示H、C廣C12烷基；R3R4N 也可表示四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、4-位被C廣C12烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被 c廣c12烷基所取代的哌嗪基；r5表示h、c廣c12烷基；r 6表示crt12烷基、芐基、取代芐基；R5R6N 也可表示四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、4-位被(：Γ?12烷基所取代的哌啶基、4-位被芐基或 取代芐基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C廣C 12烷基所取代的哌嗪基、4-位被芐基或取代 芐基所取代的哌嗪基；〇(CH2)nNR5R6也可表示
，m表示0-10, R7表示H、 crt12烷基、芐基或取代芐基； 上述術(shù)語(yǔ)"取代芐基"是指被苯環(huán)上被1-4個(gè)選自下組的基團(tuán)所取代的芐基：F、Cl、Br、 I、C14烷基、C14烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基、氰基，這些取代基可在苯環(huán) 的任意可能位置。
[0007] 本發(fā)明所提出的2-羥基查爾酮類化合物（I)可通過以下方法制備得到：
式中：&和R2的定義與2-羥基查爾酮類化合物（I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式相同。
[0008] 以相應(yīng)的苯甲醛類化合物（1)和2-羥基苯乙酮類化合物（2)為起始原料，在溶劑 和堿性條件下直接縮合，得相應(yīng)的2-羥基查爾酮類化合物（I)。其中，反應(yīng)所用堿為：堿金 屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金 屬碳酸氫鹽、Q s醇的堿金屬鹽、有機(jī)叔胺類或季銨堿類(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、 甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氫氧化銨)，優(yōu)選堿為：氫氧化鉀、氫氧化鈉、 碳酸鉀、三乙胺、吡啶或甲醇鈉；反應(yīng)所用溶劑為：Q s脂肪醇、C3 s脂肪酮、乙醚、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲 苯、乙腈或C5 s烷烴，優(yōu)選溶劑為：甲醇、乙醇、異丙醇、W 二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四 氫呋喃、二氯甲烷或甲苯；苯甲醛類化合物（1) :2_羥基苯乙酮類化合物（2):堿的摩爾投 料比為l.(Tl〇. 0 :1.0 :l.(Tl〇. 0,優(yōu)選摩爾投料比為1.0~5. 0 :1.0 :1.0-5. 0 ;反應(yīng)溫度為 0-150°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫~ 120°C;反應(yīng)時(shí)間為1 ~ 120小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為2~72小時(shí)。
[0009] 本發(fā)明的起始原料--苯甲醛類化合物（1)和2-羥基苯乙酮類化合物（2 )可用本 領(lǐng)域常見的技術(shù)制得，包括但不局限于以下文獻(xiàn)中所公開的方法：1、Sauers R R，Husain S N, Piechowski A P, et al. . Dyes and pigments 1987, 8(1), 35-53 ；2> Hu Yun, et al. J. Med. Chem.l^U, 56(15), 6033-6053 ；3, Yong D. , et al. CV 201310054592. 0 ； 4> Rodriguez-Franco, Μ. I. et. al. Bioorganic Medicinal Chemistr