本發(fā)明涉及一種酮類化合物的合成方法，更特別地涉及一種可芳基酮類化合物的合成方法，屬于有機化學尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
芳基酮類化合物通常用于構(gòu)筑具有藥物活性的天然產(chǎn)物和生物活性分子的結(jié)構(gòu)之中(如下式具有抗炎活性的藥物之中)，因而在藥物合成與設(shè)計領(lǐng)域備受關(guān)注。
正是由于需要藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有此類結(jié)構(gòu)單元，因此芳基酮類化合物在藥物合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和實際價值。
因此，開發(fā)有關(guān)芳基酮類化合物的新型、高效合成方法將對藥物的研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)生積極的影響。到目前為止，經(jīng)過科研工作者的大量努力，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)出現(xiàn)了有關(guān)芳基酮基類化合物的多種合成工藝，例如：
Mari Vellakkaran等(“Replacing a stoichiometric silver oxidant with air:ligated Pd(II)-catalysis toβ-aryl carbonyl derivatives with i mproved chemoselectivity”,Green Chem.,2014,16,2788-2797)報道了一種以計量的銀氧化劑、鈀催化劑共同作用以制備芳基酮類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
Emilio Alacid等(“Arylation of Allyl Alcohols in Organic and A queous Media Catalyzed by Oxime-Derived Palladacycles:Synthesis of β-Arylated Carbonyl Compounds”,Adv.Synth.Catal.,2007,349,2572-2584)報道了一種烯丙基醇的芳基化反應(yīng)來制備芳基酮類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成芳基酮類化合物的多種方法，但現(xiàn)有的這些方法仍存在著底物有待擴展、收率有待提高等缺陷。
基于這些因素的考慮，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的芳基酮類化合物的合成方法，該方法采用新型的反應(yīng)物料和催化體系，在多次試驗優(yōu)化催化體系組合的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了芳基酮類化合物的高效制備，高產(chǎn)率地得到了目的產(chǎn)物，具有廣泛的工業(yè)前景。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的缺陷以及尋求新穎的芳基酮類化合物的合成方法，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
需要注意的是，本發(fā)明是在同日申請的另個專利申請的基礎(chǔ)上所作出的改進，該另個專利申請的全部內(nèi)容通過引用而并入進來。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的下式(III)所示芳基酮類化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、有機配體、堿和活化劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
其中，R1選自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2為C1-C6烷基；
X為鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指上述C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為三聯(lián)吡啶氯化釕、三(乙酰丙酮酸)釕、二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕或四羰基二氯化二釕中的任意一種，最優(yōu)選為二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、過氧化二月桂酰、三氟乙酸銅、叔丁基過氧化氫(TBHP)或過硫酸鉀中的任意一種，最優(yōu)選為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機配體為下式的L1或L2，
所述有機配體最優(yōu)選為L1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為二異丙基氨基鋰(LDA)、NaOH、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)中的任意一種，最優(yōu)選為1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為五氯化鈮或三氯化硼，最優(yōu)選為五氯化鈮。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、聚乙二醇200(PEG-200)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:0.4-0.8，例如可為1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.07-0.11，例如可為1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1或1:0.11。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-1.5，例如可為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與有機配體的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:0.6-1，例如可為1:0.6、1:0.8或1:1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-100℃，例如可為70℃、80℃、90℃或100℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為8-12小時，例如可為8小時、10小時或12小時。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行洗脫，從而得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的芳基酮類化合物的合成方法，該方法采用新型的反應(yīng)物料和催化體系，通過多個特 征的綜合協(xié)同，從而實現(xiàn)了芳基酮類化合物的高效制備，拓展了物料來源、提高了產(chǎn)物產(chǎn)率，具有廣泛的工業(yè)前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、11mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、100mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、20mmol有機配體L1、60mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和10mmol活化劑五氯化鈮，然后攪拌下升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15-7.08(m,4H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.57-1.51(m,2H),1.33-1.18(m,7H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
實施例2
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、7mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、150mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、10mmol有機配體L1、100mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和5mmol活化劑五氯化鈮，然后攪拌下升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為90.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.17(m,5H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
實施例3
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二 烯基氯化釕、120mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、15mmol有機配體L1、80mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和8mmol活化劑五氯化鈮，然后攪拌下升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)11小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,3H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.16(s,3H)。
實施例4-12
實施例4-6：除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為三聯(lián)吡啶氯化釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例4-6。
實施例7-9：除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為三(乙酰丙酮酸)釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例7-9。
實施例10-12：除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為四羰基二氯化二釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例10-12。
結(jié)果見下表1。
表1
由此可見，在所有的催化劑中，二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕具有最好的催化效果，而其它催化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。
實施例13-27
實施例13-15：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例13-15。
實施例16-18：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為過氧化二月桂酰外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例16-18。
實施例19-21：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為三氟乙酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例19-21。
實施例22-24：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為叔丁基過氧化氫(TBHP)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例22-24。
實施例25-27：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為過硫酸鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例25-27。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，在所有的氧化劑中，PhI(TFA)2具有最好的反應(yīng)效果，即便是與其非常類似的二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，產(chǎn)率也有顯著的降低。而其它氧化劑降低更為明顯，尤其是過硫酸鉀急劇降低至83％左右。
實施例28-33
實施例28-30：除將有機配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例28-30。
實施例31-33：除將有機配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例31-33。
結(jié)果見下表3。
表3
由此可見，配體L1的改善效果要顯著強于L2。而當不使用任何配體時，產(chǎn)率與使用L2時降低并不是很明顯，這證明了L2所起的正面改善作用并不明顯。
實施例34-42
實施例34-36：除將堿1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替換為二異丙基氨基鋰(LDA)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例34-36。
實施例37-39：除將堿1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例37-39。
實施例40-42：除將堿1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替換為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例40-42。
結(jié)果見下表4。
表4
由此可見，在所有的堿中，TBD具有最好的效果。其它堿導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有明顯的降低，尤其是NaOH降低最為明顯。
實施例43-47
除將雙組分溶劑改變?yōu)閱我蝗軇┩?，其它操作均不變，從而重?fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例43-47，所使用的單一溶劑、對應(yīng)實施例關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
表5
由此可見，當使用單一溶劑時，產(chǎn)率相對于DMF與PEG-200的復(fù)合溶劑有明顯的降低，這證明了使用DMF+PEG-200的復(fù)合溶劑能夠顯著改善反應(yīng)效果，取得更好的產(chǎn)物產(chǎn)率。
實施例48-53
實施例48-50：除將活化劑五氯化鈮替換為三氯化硼外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例48-50。
實施例51-53：除將活化劑五氯化鈮予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例51-53。
結(jié)果見下表6。
表6
其中，實施例51-53分別對應(yīng)實施例1、實施例2和實施例3，其產(chǎn)物產(chǎn)率分別為77.3％、76.8％和76.6％。
由此可見，五氯化鈮或三氯化硼都能顯著地起到活化促進效果，但五氯化鈮的促進效果要優(yōu)于三氯化硼。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的芳基酮類化合物的合成方法，該方法采用新型的反應(yīng)物料和催化體系，通過多個特征的綜合協(xié)同，從而實現(xiàn)了芳基酮類化合物的高效制備，拓展了物料來源、提高了產(chǎn)物產(chǎn)率，具有廣泛的工業(yè)前景。
應(yīng)當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。