本申請(qǐng)涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種合成布瓦西坦的方法。
背景技術(shù)：
癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病，在人群中的發(fā)病率為0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗癇藥物時(shí)仍會(huì)發(fā)作，導(dǎo)致一部分患者自行停止藥物治療。目前我國(guó)有約600萬(wàn)以上的癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者65萬(wàn)～70萬(wàn)，大約25％為難治性癲癇。雖然目前癲癇的診療取得了很大的進(jìn)展，但難治性癲癇患者的數(shù)量卻在日益增多。廣義難治性癲癇是指使用目前的抗癲癇藥物(AEDs)規(guī)范治療，不能終止其發(fā)作或已被臨床證實(shí)是難治的癲癇及癲癇綜合征。
布瓦西坦(Brivaracetam)是一個(gè)新型的高親和力的突觸囊泡蛋白2A配體，可抑制神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道，用于治療難治性癲癇部分性發(fā)作。布瓦西坦的II期，III期臨床試驗(yàn)皆有較好的療效。布瓦西坦的主要不良事件的發(fā)生率與安慰劑組的發(fā)生率相似，均為輕度至中度的疲勞、頭痛、鼻咽炎、惡心、嗜睡和頭暈。無(wú)患者因不良事件而中斷治療。結(jié)果表明布瓦西坦片在輔助治療年齡為16～65歲的難治性癲癇部分性發(fā)作患者中是有效的且耐受性良好?？傮w而言，布瓦西坦是繼左乙拉西坦之后的一個(gè)前景十分良好的第三代抗癲癇類藥物。
目前為止，關(guān)于布瓦西坦合成的國(guó)內(nèi)專利還未見(jiàn)報(bào)道。國(guó)外相關(guān)專利報(bào)道也不多，諸如專利US 6,784,197,US 7,629,474，US 8,957,226，US 8,338,621，US 8,076,493及其相關(guān)專利報(bào)道了布瓦西坦的合成，其中US 6,784,197，US 7,629,474報(bào)道了以下的合成路線：
US 8,957,226(實(shí)施例1，3)和US 8,338,621(實(shí)施例4，11)報(bào)道了以下的合成路線：
Kenda等(Joumal of Medicinal Chemistry，2004，47，530)報(bào)道了如下合 成路線：
上述幾種路線都未曾構(gòu)建丁內(nèi)酰胺上正丙基的手性中心，而是在最終產(chǎn)物中通過(guò)手性高效液相純化的方法得到光學(xué)純度的布瓦西坦，原料的利用并不經(jīng)濟(jì)。
因此，存在對(duì)簡(jiǎn)單且成本有效的制備布瓦西坦的方法的需求，以得到高光學(xué)純度的布瓦西坦。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本申請(qǐng)的目的是提供一種合成式VII布瓦西坦的方法，針對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種成本低，收率好，可控性強(qiáng)的適合工業(yè)化生產(chǎn)的布瓦西坦的新方法。
本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N合成式VII布瓦西坦的方法，所述方法包括如下步驟：
其中，R為C1-20烴基，優(yōu)選地，R為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或芐基，更優(yōu)選地R為乙基。
在一些具體實(shí)施方式中，R可以為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或芐基。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解的是，根據(jù)以上所述的合成路線，本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠根據(jù)其技術(shù)常識(shí)及常規(guī)技術(shù)手段，通過(guò)合理選擇本領(lǐng)域已知的原料及合成方法來(lái)獲得所需要的產(chǎn)物。
在一個(gè)具體實(shí)施方式中，各反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件可以是：
由式I化合物制備式II化合物：
在-78℃到200℃的溫度下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，使式I化合物與乙基金屬試劑反應(yīng)制備式II化合物，其中乙基金屬試劑的使用摩爾當(dāng)量可以在1-5之間；優(yōu)選地，所述乙基金屬試劑可以選自乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、二乙基鋅、乙基鋰和二乙基鉛中的一種或更多種；更優(yōu)選地，所述乙基金屬試劑可以與碘化亞銅、氰化亞銅或無(wú)水氯化鋅聯(lián)合使用，反應(yīng)中碘化亞銅、氰化亞銅或無(wú)水氯化鋅的使用摩爾當(dāng)量在0.01-2之間；優(yōu)選地，所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑可以選自四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種；
由式II化合物制備式III化合物：
在有機(jī)溶劑與水的混合物中，在堿的作用下，在0℃-200℃的溫度范 圍內(nèi)使式II化合物經(jīng)歷水解反應(yīng)以得到式III化合物，其中堿的使用摩爾當(dāng)量在0.01-10之間；優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種，所述有機(jī)溶劑可以選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種；
或，如果R含有不飽和部分，可使式II化合物通過(guò)金屬催化脫除R基團(tuán)。
由式III化合物制備式IV化合物：
在無(wú)溶劑或有機(jī)溶劑中，在加熱條件下，在50℃-200℃的溫度范圍內(nèi)使式III化合物經(jīng)歷脫羧反應(yīng)以得到式IV化合物；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑可以選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種；
式II化合物經(jīng)由水解反應(yīng)得到式III化合物，再脫羧合成式IV化合物可以有效提高產(chǎn)品的收率和純度，且操作的復(fù)雜程度沒(méi)有明顯增加。
由式II化合物制備式IV化合物：
在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑與水的混合物中，在鹽或堿的作用下，在50℃-200℃的溫度范圍內(nèi)使式II化合物經(jīng)歷脫酯基反應(yīng)以得到式IV化合物，其中鹽或堿的使用摩爾當(dāng)量在0.01-10之間；優(yōu)選地，所述鹽選自氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂和溴化鋰中的一種或更多種，所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種，所述非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一種或更多種；
式IV化合物可以作為反應(yīng)物和溶劑在高溫高壓的條件下與(S)-2-氨基丁酰胺或其相應(yīng)鹽類，或與(S)-2-氨基1-丁醇直接反應(yīng)得到相應(yīng)合成的布瓦西坦或其關(guān)鍵中間體。
由式IV化合物制備式V化合物：
其中在0℃到回流的溫度下，優(yōu)選地，在55℃-80℃之間的溫度下，在ZnCl2的作用下，使二氯亞砜與式IV化合物反應(yīng)：優(yōu)選地，二氯亞砜同時(shí)作為反應(yīng)的溶劑且二氯亞砜的使用摩爾當(dāng)量在1-50之間，更優(yōu)選地，所述 二氯亞砜的使用摩爾當(dāng)量在1-5之間。
由式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽的反應(yīng)來(lái)制備式VI的化合物：
其中在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中，在-50℃-50℃的溫度下，使式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽反應(yīng)來(lái)制備式VI化合物，其中用于形成堿性條件的堿的使用摩爾當(dāng)量在1-5之間，(S)-2-氨基丁酰胺或其鹽的使用摩爾當(dāng)量在0.5-5之間；優(yōu)選地，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或更多種。優(yōu)選的，采用碳酸鉀等無(wú)機(jī)弱堿，丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等水溶性較好的溶劑作為反應(yīng)溶劑；改進(jìn)了所使用的堿和反應(yīng)介質(zhì)，有效抑制了(S)-2-氨基基團(tuán)的消旋。采用了水溶性有機(jī)溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)簡(jiǎn)化了后處理操作，后處理純化可以有效提高產(chǎn)物的光學(xué)純度，并以高收率得到高純度的式VI化合物。
由式VI化合物制備布瓦西坦的方法：
其中在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中，在-78℃-100℃的溫度下，使式VI發(fā)生自身關(guān)環(huán)反應(yīng)制備式VII布瓦西坦，其中用于形成堿性條件的堿的使用摩爾當(dāng)量在1-5之間；優(yōu)選地，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種，有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或更多種。優(yōu)選的，采用氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿，N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子極性溶劑作為反應(yīng)溶劑；改進(jìn)了所使用的堿和反應(yīng)介質(zhì)，有效的抑制了(S)-2-氨基基團(tuán)的消旋，并以高收率得到高純度的式 VII化合物布瓦西坦。
由式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽的反應(yīng)制備布瓦西坦的方法：
其中在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中，在-50℃-50℃的溫度下，使式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽反應(yīng)來(lái)制備式VII化合物布瓦西坦，其中用于形成堿性條件的堿的使用摩爾當(dāng)量在1-10之間，(S)-2-氨基丁酰胺或其鹽的使用摩爾當(dāng)量在0.5-5之間；優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或更多種。在有必要的情況下，需要添加相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，其中相轉(zhuǎn)移催化劑的使用當(dāng)量在0-1。之間；優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氯化銨，四丁基溴化銨，四丁基碘化銨，聚乙二醇中的一種或更多種。優(yōu)選的，采用氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿，二氯甲烷、乙腈、丙酮等溶劑作為反應(yīng)溶劑；聚乙二醇400作為相轉(zhuǎn)移催化劑，改進(jìn)了所使用的堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和反應(yīng)介質(zhì)，有效的抑制了(S)-2-氨基基團(tuán)的消旋，一步高效、高收率得到高純度的式VII化合物布瓦西坦。
在一個(gè)具體的典型實(shí)施方式中，所述方法可以包括如下步驟：
其中，R為C1-20烴基，優(yōu)選地，R為乙基。
在以上或其他實(shí)施方式中，式I化合物可以為市購(gòu)產(chǎn)品，比如超悅化學(xué)貨號(hào)SP-13711的產(chǎn)品。
在以上或其他實(shí)施方式中，式I化合物還可通過(guò)以下方式制備：
其中，R為C1-20烴基，其中反應(yīng)溫度為0℃-100℃，堿的使用摩爾當(dāng)量在1-3之間，化合物IX的使用摩爾當(dāng)量在0.5-3之間；優(yōu)選地，所述堿選自金屬鈉、金屬鉀中的一種或更多種，更優(yōu)選地，所述金屬鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，所述金屬鉀為叔丁醇鉀；所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇中的一種或更多種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)的用于合成布瓦西坦的方法具有以下益處：
1、原料易得且價(jià)格低廉。
2、中間體及產(chǎn)物的分離純化容易，甚至不需要純化，即可直接串聯(lián)反應(yīng)做下一步制備布瓦西坦及其類似化合物，操作簡(jiǎn)單。
3、由于一開(kāi)始就構(gòu)建了丁內(nèi)酰胺上的正丙基的手性中心，可以得到高光學(xué)純度的布瓦西坦，無(wú)需昂貴有毒的重金屬和手性配體。
4、通過(guò)本申請(qǐng)所述的方法制備布瓦西坦避免了難以分離的手性異構(gòu)體的出現(xiàn)，避免了柱層析純化等不利于工業(yè)放大生產(chǎn)的純化手段，合成過(guò)程不涉及昂貴有毒的重金屬和手性配體，得到高品質(zhì)、高光學(xué)純度的產(chǎn)物(四種光學(xué)異構(gòu)體中，布瓦西坦比例大于99.5％)，其余單一雜質(zhì)高效液相峰面積小于0.1％，無(wú)需使用昂貴的手性高效液相法拆分，避免了手性拆分對(duì)于原料的浪費(fèi)。由式I化合物制備布瓦西坦的總產(chǎn)率約50％，高于現(xiàn)有拆分路線。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)描述本申請(qǐng)的實(shí)施方式，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，這些具體的實(shí)施例僅表明為了達(dá)到本申請(qǐng)的目的而選擇的實(shí)施技術(shù)方案，并不是對(duì)技術(shù)方案的限制。根據(jù)本申請(qǐng)的教導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)對(duì)本申請(qǐng)技術(shù)方案的改進(jìn)是顯然的，均屬于本申請(qǐng)保護(hù)的范圍。
實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。
其中，在以下實(shí)施例中用到的化學(xué)試劑均為市購(gòu)的化學(xué)試劑。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方式中，布瓦西坦采用如下路線來(lái)合成：
在上述合成路線中，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以對(duì)上述合成路線做出改變，例如根據(jù)需要改變具體的反應(yīng)條件或?qū)δ骋徊交驇撞降暮铣陕肪€做出調(diào)整等，這些未脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容所做出的改變均在本申請(qǐng)的保護(hù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例1制備化合物3
將甲醇鈉(2.0kg，37.03mol)加入44.5kg無(wú)水乙醇中溶解完全，設(shè)外溫10℃下加入丙二酸二乙酯(6.0kg，37.46mol)。在此溫度下攪拌10分鐘，體系升至室溫，向反應(yīng)體系中緩慢加入(R)-環(huán)氧氯丙烷(ee＞99％)(3.3kg，35.67mol)(購(gòu)自安耐吉化學(xué))，加畢，體系回流條件下反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)，體系冷卻至室溫，旋干溶劑，加入19.03kg水，用17.0kg與12kg乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥完畢，過(guò)濾，濾液旋干，經(jīng)減壓蒸餾得無(wú)色液體，得 化合物3，收率50％。化合物3手性HPLC(ee 98.5％)
化合物3的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.33(1H，dd)，4.23(2H，q)，4.16(1H，d)，2.73-2.75(1H，m)，2.05(1H，dd)，1.35(1H，t)，1.28(3H，t)。
實(shí)施例2制備化合物4
向反應(yīng)釜中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.29mol/kg，2.44kg，3.14mol)，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(108.3g，0.57mol)加入反應(yīng)體系中，攪拌30min，再向反應(yīng)瓶中滴加如實(shí)施例1所述方法制得的化合物3(434g，2.55mol)的干燥2-甲基四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，分液得化合物4的2-甲基四氫呋喃溶液，收率：64％。
采用柱層析純化(展開(kāi)劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(1H，dd)，4.27(2H，q)，3.92(1H，dd)，3.23(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.27-1.35(5H，m)，0.95(3H，t)。
采用柱層析純化(展開(kāi)劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的比旋光度為：[α]23D＝+22.6(C＝10，CHCl3)
實(shí)施例3制備化合物4
向反應(yīng)瓶中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.29kg/mol，63.51g，81.93mmol)，將反應(yīng)瓶置于低溫反應(yīng)浴中，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(2.22g，11.70mol)在加入反應(yīng)瓶中攪拌0.5小時(shí)，再向反應(yīng)瓶中滴加如實(shí)施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，分液得化合物4的2-甲基四氫呋喃溶液，收率：87％。
采用柱層析純化(展開(kāi)劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(1H，dd)，4.27(2H，q)，3.92(1H，dd)，3.23(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.27-1.35(5H，m)，0.95(3H，t)。
采用柱層析純化(展開(kāi)劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的比旋光度為：[α]23D＝+22.6(C＝10，CHCl3)
實(shí)施例4制備化合物5
將如實(shí)施例3所述方法制得的化合物4的2-甲基四氫呋喃溶液，加入NaOH/H2O(255g/640mL)，體系在室溫下反應(yīng)2h后分液，得水相用1L乙酸乙酯洗一次，加濃鹽酸調(diào)pH為1，加1L 2-甲基四氫呋喃萃取兩次，合并有機(jī)相，濃縮，使用甲苯套蒸后得化合物5，收率99％
采用柱層析純化(展開(kāi)劑：乙酸乙酯)得到純化后的化合物5的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(1H，brs)，δ4.54(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.30(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.39-1.76(2H，m)，1.27-1.35(2H，m)，0.95(3H，t)。
實(shí)施例5制備化合物6
將如實(shí)施例4所述方法制得的化合物5加入反應(yīng)瓶中，設(shè)外溫120℃，反應(yīng)2h后降至室溫，減壓蒸餾得化合物6，收率：99％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
實(shí)施例6制備化合物6
將如實(shí)施例4所述方法制得的化合物5加入反應(yīng)瓶中，加入2vol甲苯，設(shè)外溫120℃，反應(yīng)8h后降至室溫，減壓蒸餾得化合物6，收率：95％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
實(shí)施例7制備化合物7
將無(wú)水氯化鋅(10.6g，0.078mol)加入有化合物6(100g，0.78mol)的反應(yīng)瓶中，再將200mL二氯亞砜中加入反應(yīng)。將反應(yīng)瓶置于85℃油浴中反應(yīng)，待GC檢測(cè)無(wú)原料剩余，停止反應(yīng)，體系冷卻至室溫，旋出二氯亞砜，再經(jīng)減壓蒸餾得到微黃色液體的化合物7，收率79.7％。
化合物7的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(1H，dd)，3.59(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.20-2.31(1H，m)，1.25-1.53(4H，m)，0.93(3H，t)。
化合物7的比旋光度為：[α]23D＝+2.9(C＝10，CHCl3)
實(shí)施例8制備化合物8
將(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(10g，72.5mmol)(購(gòu)自北京偶合科技有限公司)加入150mL干燥乙腈中，加入碳酸鉀(25g，181.3mmol)，0℃下攪拌30分鐘后，逐滴加入化合物7(14.6g，79.71mmol)，滴加完畢，室溫?cái)嚢柚罷LC檢測(cè)無(wú)原料剩余。旋干，加入150mL二氯甲烷，150mL水，10mL乙醇，萃取分出有機(jī)相，用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥完畢，過(guò)濾，濾液濃縮得到化合物8，收率96％。
采用重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到高純度的化合物8。純化后的化合物 8的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20-6.45(2H，m)，5.69(1H，brs)，4.46(1H，dd)，3.61(2H，d)，2.23-2.42(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.23-1.53(4H，m)，0.97(3H，t)，0.91(3H，t)。
化合物8的比旋光度為：[α]25D＝-23.7(C＝3，CH3OH)
實(shí)施例9制備布瓦西坦化合物9
將如實(shí)施例8所述方法制得的化合物8(2.0g，8mmol)，加入干燥DMF 6mL中，將氫氧化鉀(670mg，12mmol)分五次加入反應(yīng)瓶中。體系在-15到-10℃反應(yīng)至HPLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，1N鹽酸淬滅反應(yīng)，加入12vol飽和食鹽水，甲基叔丁基醚萃取四次，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得固體即為布瓦西坦，收率95％，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99.5％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例10制備布瓦西坦化合物9
將(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(8.0g，58mmol)(購(gòu)自北京偶合科技有限公司)加入120mL干燥二氯甲烷中，加入PEG400(3.5g，8.7mmol)，降至-10℃下攪拌30分鐘后，分批加入KOH(17.9g，320mmol)，其間逐滴加入化合物7(11.7g，64mmol)，滴加完畢，-2℃攪拌至TLC檢測(cè)無(wú)原料剩余。半飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，萃取分出有機(jī)相，用40mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率92％，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs， 1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例11制備布瓦西坦化合物9
將(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(2.5g，18mmol)(購(gòu)自北京偶合科技有限公司)加入40mL干燥二氯甲烷中，加入四丁基溴化銨(1.16g，3.6mmol)，降至-10℃下攪拌30分鐘后，分批加入KOH(4.53g，81mmol)，其間逐滴加入化合物7(3.66g，20mmol)，滴加完畢，-2℃攪拌至TLC檢測(cè)無(wú)原料剩余。半飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，萃取分出有機(jī)相，用40mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率83％，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例12制備布瓦西坦化合物9
將如實(shí)施例8所述方法制得的化合物8(2.5g，10mmol)，加入干燥二氯甲烷20mL中，加入四丁基溴化銨(161mg，0.5mmol)將氫氧化鉀(730mg，13mmol)分兩次加入反應(yīng)瓶中。體系在-15到-10℃反應(yīng)至HPLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率68％，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99.5％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd， 1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例13制備布瓦西坦化合物9
將如實(shí)施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥二氯甲烷1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)將氫氧化鈉(32mg，0.8mmol)加入反應(yīng)瓶中。體系在-15到-10℃反應(yīng)至HPLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率87％。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例14制備布瓦西坦化合物9
將如實(shí)施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥乙腈1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)將氫氧化鉀(45mg，0.8mmol)加入反應(yīng)瓶中。體系在-15到-10℃反應(yīng)至HPLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，旋干有機(jī)溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率86％。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例14制備布瓦西坦化合物9
將如實(shí)施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥丙酮1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)將氫氧化鉀(45mg，0.8mmol)加入反應(yīng)瓶中。體系在-15到-10℃反應(yīng)至HPLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，旋干有機(jī)溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率90％。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實(shí)施例15制備化合物6
將CuI(9.5g，50mol)加入100mL干燥THF中，將反應(yīng)瓶置于-30℃低溫反應(yīng)浴中，向反應(yīng)瓶中加入乙基格式試劑的THF溶液(1.0M，300mL，300mmol)攪拌1小時(shí)，再向反應(yīng)瓶中滴加如實(shí)施例1所述方法制得的化合物3(20g，117mmol)的干燥THF溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘后，緩慢升溫至-15℃。用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，加入1L水，用1L乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥完畢，過(guò)濾，濾液濃縮得到化合物4。將此化合物4加入DMSO/H2O(400mL/20mL)，將LiCl(14.7g，350mmol)加入反應(yīng)瓶中。體系在140℃反應(yīng)18h之后，傾入400mL水中，用400mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得粗品，減壓蒸餾得到化合物6，無(wú)色液體，收率50％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
實(shí)施例16制備化合物5
向反應(yīng)瓶中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.36mol/kg，64.85g，88.2mmol)，將反應(yīng)瓶置于低溫反應(yīng)浴中，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(2.24g，11.79mmol)在加入反應(yīng)瓶中攪拌0.5小時(shí)，再向反應(yīng)瓶中滴加如實(shí)施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃(10mL)溶液。加入60mL 3NHCl水溶液淬滅反應(yīng)。將該混合液加熱回流24小時(shí)后，靜置分液，得到化合物5的2-甲基四氫呋喃溶液，收率：74％。
采用柱層析純化(展開(kāi)劑：乙酸乙酯)得到純化后的化合物5的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(1H，brs)，δ4.54(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.30(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.39-1.76(2H，m)，1.27-1.35(2H，m)，0.95(3H，t)。
實(shí)施例17制備化合物6
向反應(yīng)瓶中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.36mol/kg，64.85g，88.2mmol)，將反應(yīng)瓶置于低溫反應(yīng)浴中，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(2.24g，11.79mmol)在加入反應(yīng)瓶中攪拌0.5小時(shí)，再向反應(yīng)瓶中滴加如實(shí)施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃(10mL)溶液。用50mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，攪拌后分液，取有機(jī)相。加入NaOH/H2O(7g/18mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)，靜置分液取水相。水相用50mL2-甲基四氫呋喃洗滌一次。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到1，加入10mL 2-甲基四氫呋喃，分液，取有機(jī)相，水相用20mL 2-甲基四氫呋喃萃取一次。合并有機(jī)相，濃縮除去溶劑。殘留液加熱至105℃反應(yīng)10小時(shí)，經(jīng)減壓蒸到得到化合物6，無(wú)色或淡黃色液體，收率75％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
本申請(qǐng)包括但不限于以上實(shí)施例，凡是在本申請(qǐng)精神的原則下進(jìn)行的任何等同替代或局部改進(jìn)，都將視為在本申請(qǐng)的保護(hù)范圍之內(nèi)。