本發(fā)明涉及一種藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法。
背景技術(shù)：
硫氰酸-2，4-二硝基苯酯主要用作有機合成中間體，及合成藥物和生化分析。用異硫氰酸苯酯(PITC)與待分析多肽的N-端氨基在堿性條件下反應(yīng)，生成苯氨基硫代甲酰胺(PTC)的衍生物，然后用酸處理，關(guān)環(huán)，肽鏈N-端被選擇性地切斷，得到N-端氨基酸殘基的噻唑啉酮苯胺衍生物。接著用有機溶劑將該衍生物萃取出來，酸作用下，該衍生物不穩(wěn)定，會繼續(xù)反應(yīng)，形成一個穩(wěn)定的苯基乙內(nèi)酰硫脲(PTH)衍生物。余下肽鏈中的酰胺鍵不受影響。通過用HPLC或電泳法分析生成的苯乙內(nèi)酰硫脲(PTH-氨基酸)，可以鑒定出是哪一個氨基酸。每反應(yīng)一次，結(jié)果是得到一個去掉N-端氨基酸殘基的多肽，剩下的肽鏈可以進入下一個循環(huán)，繼續(xù)發(fā)生降解。以上方法已經(jīng)可以自動化。用根據(jù)此原理設(shè)計出的自動分析儀進行分析時，能夠可靠地測定肽鏈的30個左右氨基酸殘基序列，最多可以分析50-60個氨基酸殘基。在最好的條件下，每形成一次PTH-氨基酸，效率可保持在99％以上。而且此法用量少，一般只用10-100皮摩爾的多肽即可測定氨基酸序列。對于肽鏈較長的多肽，可以先將肽鏈切斷成多個小肽，對這些小肽進行氨基酸分析，然后將這些信息拼接起來，得到起始肽鏈中的氨基酸序列。由于Edman降解是以化學(xué)試劑對N-端氨基的修飾為基礎(chǔ)的，因此當(dāng)N-端被其他化學(xué)基團所封閉時，就需要先去除這些基團，然后才能進行測序。此外，蛋白質(zhì)中含有半胱氨酸殘基時，有時兩個半胱氨酸殘基會發(fā)生二硫鍵交聯(lián)。這種情況下，需要先用過酸將二硫鍵氧化為–SO3H，然后才能用Edman降解測定序列。因此，藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,環(huán)己烷500ml,氯化亞錫0.31mol,硫氰甲胺溶液0.51—0.53mol,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至80--85℃，保持回流5—7h,降低溶液溫度至5--9℃，分出有機層，水層用乙腈提取，合并有機層，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯(1)。
其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為60—65％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為70—75％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸銨、氯化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分數(shù)為80—85％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為90—95％。整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
一種藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,質(zhì)量分數(shù)為60％環(huán)己烷500ml,氯化亞錫0.31mol,硫氰甲胺溶液0.51mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至80℃，保持回流5h,降低溶液溫度至5℃，分出有機層，水層用質(zhì)量分數(shù)為70％乙腈提取，合并有機層，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80％乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯52.26g,收率73％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,質(zhì)量分數(shù)為62％環(huán)己烷500ml,氯化亞錫0.31mol,硫氰甲胺溶液0.52mol,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至82℃，保持回流6h,降低溶液溫度至7℃，分出有機層，水層用質(zhì)量分數(shù)為72％乙腈提取，合并有機層，氯化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為83％乙二胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為92％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯54.72g,收率76％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,質(zhì)量分數(shù)為65％環(huán)己烷500ml,氯化亞錫0.31mol,硫氰甲胺溶液0.53mol,控制攪拌速度190rpm,升高溶液溫度至85℃，保持回流7h,降低溶液溫度至9℃，分出有機層，水層用質(zhì)量分數(shù)為75％乙腈提取，合并有機層，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)85％乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分數(shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯58.32g,收率81％。