專利名稱：苯并二氫吡喃的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法；生產(chǎn)用于合成苯并二氫吡喃中間產(chǎn)物的方法；以及合成苯并二氫吡喃的新的中間產(chǎn)物。
本發(fā)明的苯并二氫吡喃，例如2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃，是生物活性物質(zhì)(例如維生素E)，及藥物試劑(例如糖尿病治療劑)的有用中間產(chǎn)物，或者是高聚物材料(例如工程樹脂)的有用中間產(chǎn)物，以及還可作為有機(jī)物質(zhì)(例如脂肪和脂油)和合成樹脂的穩(wěn)定劑。
生產(chǎn)苯并二氫吡喃的常規(guī)方法，如下面(a)-(d)所示是已知的。(a)烯丙基酚的環(huán)合反應(yīng)生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，包括烯丙基鹵、烯丙基醇或二烯與苯酚反應(yīng)所得烯丙基酚的環(huán)合反應(yīng)(見“DAIYUKIKAGAKU”第14卷，第215-217頁)。
根據(jù)該常規(guī)法(a)，例如，若將酚鈉用作苯酚，而將1，1-二甲基-3-鹵代-1-丙烯用作烯丙基鹵，其反應(yīng)如下
其中X代表鹵原子。(b)鄰氧基芐醇與不飽和化合物的反應(yīng)該方法包括將鄰氧基芐醇和不飽和化合物，在無溶劑條件下，溫度180-220°范圍內(nèi)一起加熱和反應(yīng)(見“DAIYUKIKAGAKU”第14卷，第220頁)根據(jù)該常規(guī)法(b)，例如將1-丙烯用作不飽和化合物，可表示如下
(c)鄰-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚的氧化產(chǎn)物與不飽和化合物反應(yīng)該方法包括在溫和條件下，用氧化銀氧化鄰-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚，然后將所得氧化產(chǎn)物與乙烯醚反應(yīng)(見Bull．Chem．Soc．Japan，第63卷，第1062頁(1990))。
根據(jù)該常規(guī)法(c)，若采用乙烯基甲基醚作為乙烯醚，則該反應(yīng)如下
(d)苯酚、甲醛和不飽和化合物反應(yīng)該方法包括在烴或鹵代芳香化合物等溶劑中，在160-250℃范圍溫度下，使苯酚、甲醛、和不飽和化合物加熱并反應(yīng)(見日本專利申請Laid-Open 92283／1985)。
根據(jù)該常規(guī)法(d)，若將吡咯啉為基礎(chǔ)的化合物用作不飽和化合物，則表示如下
但上述常規(guī)法(a)-(d)，存在下述問題，因此不能說這些方法是生產(chǎn)苯并二氫吡喃的滿意方法。
根據(jù)常規(guī)法(a)，由于烯丙基或二烯化合物上取代基的類型的影響，有時(shí)不可能產(chǎn)生目的化合物苯并二氫吡喃，而且一般來說產(chǎn)量很低。而常規(guī)法(b)中，以高產(chǎn)量合成原料鄰氧基酚很困難，因此難以產(chǎn)生高產(chǎn)率目的化合物苯并二氫吡喃。常規(guī)法(c)中，要求使用特定化合物鄰-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚作為原料，并且為氧化該酚，要使用等摩爾量或更為大量的貴重氧化銀，因此使目的產(chǎn)物成本提高。而根據(jù)常規(guī)法(d)，苯并二氫吡喃的產(chǎn)量一般低至10-50％。
本發(fā)明的目的是通過使用易得而廉價(jià)原料，以簡單而順利的方式，以工業(yè)高生產(chǎn)率，提供高產(chǎn)量生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供能用來生產(chǎn)苯并二氫吡喃的化合物。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明人已作出探索性的工作。本發(fā)明人已找到可以以簡單方式高產(chǎn)量生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，即采用易得苯酚化合物、甲醛、和有碳-碳雙鍵的不飽和化合物作原料，并在仲胺和酸存在下使它們反應(yīng)，本發(fā)明人已將其申請了專利(見USP5，495，026)。
根據(jù)本發(fā)明人的該方法，由下面反應(yīng)式可產(chǎn)生目的化合物苯并二氫吡喃。下述反應(yīng)式描述下面實(shí)例，即以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚作為酚類化合物，2-甲基-2-丙烯-1-醇作為有碳-碳雙鍵的不飽和化合物，而二丁基胺作為仲胺，乙酸用作酸。
與前面常規(guī)法(a)-(d)相比，本發(fā)明人的該方法，在以簡單方式、低成本、高產(chǎn)率，使用易得原料等方面極佳，尤其是若使用分子中有碳-碳雙鍵和羥基的化合物，或者有碳-碳雙鍵和酯基及酰基之類的吸電子基(該基直接鍵合于構(gòu)成碳-碳雙鍵的碳原子上)的化合物。
通過進(jìn)一步研究之后，本發(fā)明人找到了下述高產(chǎn)量生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，在仲胺和酸存在下，在能產(chǎn)生烷氧甲基酚化合物的特定溫度下，使酚化合物、甲醛和醇反應(yīng)，從反應(yīng)體系中除去仲胺(過程1)，并使得到的烷氧甲基酚化合物與有碳-碳雙鍵的特定化合物反應(yīng)(過程2)。這樣以此種兩步法，可以以順利的方式高產(chǎn)量生產(chǎn)目的化合物苯并二氫吡喃，尤其是當(dāng)采用分子中有碳-碳雙鍵而沒有羥基，和沒有直接鍵合于碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基的化合物，更為有利。
而且，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該兩步法中過程1獲得的一些烷氧甲基酚化合物是新的，可用作生產(chǎn)苯并二氫吡喃等的有效中間產(chǎn)物。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，形成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明是一種生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，該方法包括過程1使酚羥基的至少一個(gè)鄰位未被取代的酚化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，在50-130℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，生成該酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚，然后從反應(yīng)系統(tǒng)中除去該仲胺；過程2將過程1獲得的烷氧甲基酚化合物與分子中有碳-碳雙鍵而沒有羥基和沒有直接鍵合于碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團(tuán)的化合物，在150℃或更高溫度下反應(yīng)，得到苯并二氫吡喃。
此外，本發(fā)明是生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，該方法包括，使酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物，與分子中有碳-碳雙鍵而無羥基和無直接鍵合于碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團(tuán)的化合物，在150℃或更高溫度下反應(yīng)。
再有，本發(fā)明是生產(chǎn)酚羥基的鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物的方法，包括將酚羥基的至少一個(gè)鄰位未被取代的苯酚化合物、甲醛和醇，在仲胺和酸存在下，在溫度50-130℃范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
另外，本發(fā)明是有關(guān)由通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物
其中R5代表烷氧基，R6代表脂肪?；⒎减；?、芐基或氫原子，R7和R8各自代表氫原子或甲基。
本發(fā)明方法1中，要求使用酚羥基的至少一個(gè)鄰位是未被取代的酚化合物。
過程1中，按下述反應(yīng)式進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生由通式(3)代表的烷氧甲基酚化合物，作為中間產(chǎn)物
其中R9、R10、R11和R12各自代表氫；單價(jià)烴基。該烴基可被烷基、芳基、及芳烷基等取代；單價(jià)烴氧基，例如脂肪酰氧基、芳香酰氧基、烷氧基、苯氧基、芐氧基等、或者R9、R10、R11和R12的二個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)可以連在一起，同它們所鍵合的苯環(huán)碳原子共同形成閉合的環(huán)；而R13代表醇的殘基，例如直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基，或帶有芐基和苯乙基等芳環(huán)的單價(jià)烴基；R14和R15各自代表烷基、芳基、和芳烷基；或者R14與R15代表連同仲胺的氮原子一起形成環(huán)狀物的烴基。
用作本發(fā)明過程1原料的酚類化合物包括苯酚、甲苯酚、氫醌、萘酚、菲酚、烷氧基酚(例如甲氧基酚、乙氧基酚)、硝基酚、酰氧基酚(例如，4-乙酰氧基酚)、2-烷基-4-酰氧基酚(例如，2-甲基-4-乙酰氧基酚)、2，3-二烷基-4-酰氧基酚(例如，2，3-二甲基-4-乙酰氧基酚)、4-酰氧-3，5-二烷基酚(例如，4-乙酰氧基-3，5-二甲基酚)、4-酰氧基-2，3，5-三烷基酚(例如，4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚)、2-烷基-4-芐氧基酚(例如，2-甲基-4-芐氧基酚)、2，3-二烷基-4-芐氧基酚(例如，2，3-二甲基-4-芐氧基酚)、4-芐氧基-3，5-二烷基酚(例如，4-芐氧基-3，5-二甲基酚)、4-芐氧基-2，3，5-三烷基酚(例如，4-芐氧基-2，3，5-三甲基酚)、2-烷基氫醌(例如，2-甲基氫醌)、2，3-二烷基氫醌(例如，2，3-二甲基氫醌)、3，5-二烷基氫醌(例如，3，5-二甲基氫醌)、2，3，5-三烷基氫醌(例如，2，3，5-三甲基氫醌)等。
本發(fā)明中，特別當(dāng)使用下述通式(4)所代表的酚類化合物作為酚化合物時(shí)，
其中R6代表脂族?；?、芳酰基、芐基或氫原子；R7和R8各自代表氫原子或甲基，產(chǎn)生新的，由下述通式(2)所代表的烷氧甲基酚化合物
其中R5代表烷氧基；而R6、R7和R8代表與上面所述相同的基團(tuán)。
通式(4)代表的酚類化合物和通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物中，R6脂族?；木唧w例子包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；葟闹辨湣⒅ф湹图壷弭人嵫苌孽；籖6芳?；木唧w例子包括芐酰基、甲苯酰基、二甲苯?；葟姆甲弭人嵫苌孽；?。
通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物中的烷氧基R5，相當(dāng)于通式(3)代表的烷氧甲基酚化合物中的-O-R13基，它是由生產(chǎn)式(3)或式(2)代表的烷氧甲基酚所用的醇(R13-OH)衍生而來的烷氧基。醇(R13-OH)的具體例子如下面所述，R5和-O-R13優(yōu)選伯烷氧基或仲烷氧基。
式(2)代表的新烷氧甲基酚化合物可用于有效地生產(chǎn)苯并二氫吡喃，像包含在式(3)所代表的烷氧甲基化合物范圍內(nèi)的其它烷氧甲基酚化合物一樣。因此本發(fā)明包括生產(chǎn)由式(3)代表的烷氧甲基酚化合物的方法(相應(yīng)于該生產(chǎn)方法過程1)，和由該方法獲得的，落入本發(fā)明范圍內(nèi)的由式(2)代表的新的烷氧甲基酚化合物。
本發(fā)明生產(chǎn)烷氧甲基酚化合物的過程1中，甲醛的例子包括甲醛溶液、以線性高聚物(如多聚甲醛)為基礎(chǔ)的甲醛溶液，以及三噁烷和四噁烷之類的環(huán)縮醛低聚物，它們的一種、二種或多種均可使用。
本發(fā)明生產(chǎn)烷氧甲基酚的過程1中，就其反應(yīng)性和選擇性而言可以優(yōu)選伯醇和／或仲醇作為醇原料，其具體例包括飽和脂族伯醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-己醇、1-辛醇、2-乙基-1-己醇；飽和脂族仲醇，例如2-丙醇、2-丁醇和環(huán)己醇；飽和脂族二醇，例如乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇和己二醇；帶芳香環(huán)的醇，例如芐醇和苯乙醇。本發(fā)明中，可使用一種或兩種，甚至多種醇。
由式(3)代表的烷氧甲基酚中的烷氧基-O-R13，和由式(2)代表的烷氧甲基酚中的烷氧基R5衍生自上述醇。
本發(fā)明中，過程1，即酚類化合物、甲醛和醇在仲胺和酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。所述仲胺和酸作為產(chǎn)生烷氧甲基酚化合物的催化劑和／或反應(yīng)促進(jìn)劑。
至于仲胺，任何脂族仲胺和／或芳族仲胺均可，沒有具體限制，其具體例子包括直鏈脂族仲胺，例如二乙胺、二丁胺和二辛胺；環(huán)仲胺例如哌啶、吡咯烷、和嗎啉等。本發(fā)明中可以使用一種、或二種、甚至多種上述仲胺。
至于酸，任何有機(jī)酸和／或無機(jī)酸均可使用，而就其選擇性而言，優(yōu)選使用有機(jī)酸，更優(yōu)選有2-8個(gè)碳原子的飽和脂族羧酸和／或芳香羧酸。其具體例包括乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、己酸、庚酸、辛酸和苯甲酸等。本發(fā)明中，可使用上述一種、二種或多種酸。
為促使本發(fā)明過程1順利產(chǎn)生烷氧甲基酚化合物，所用甲醛之量，按酚類化合物1摩爾當(dāng)量計(jì)優(yōu)選在0．8-10摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，更優(yōu)選1-2摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，而醇的用量優(yōu)選在0．8-20摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，更優(yōu)選1-10摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)。
為促使本發(fā)明過程1中順利產(chǎn)生烷氧甲基酚化合物，所用仲胺之量，按酚類化合物1摩爾當(dāng)量計(jì)，優(yōu)選在0．001-1．0摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，更優(yōu)選0．01-0．5摩爾當(dāng)量，而酸之量優(yōu)選在0．01-5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，更優(yōu)選0．1-1．0摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)。
本發(fā)明過程1中，反應(yīng)可無溶劑進(jìn)行，或有溶劑下進(jìn)行，當(dāng)使用溶劑時(shí)，可用甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮之類的惰性溶劑，溶劑之量，以酚類化合物為100份重量計(jì)，優(yōu)選在50-1000份重量范圍內(nèi)。
本發(fā)明過程1中，將給定量的酚類化合物，甲醛、醇、仲胺和酸混合在一起，在50-130℃(優(yōu)選80-120℃)溫度范圍內(nèi)加熱所得混合物，如果需要的話，在溶劑存在下，使反應(yīng)進(jìn)行。如果所用醇的沸點(diǎn)低于前述反應(yīng)溫度，則反應(yīng)優(yōu)選在加壓條件下進(jìn)行。根據(jù)所用酚類化合物、甲醛和醇的類型，其所用比例，和反應(yīng)溫度不同、反應(yīng)時(shí)間可以改變，但是總的來說，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在30分鐘-24小時(shí)范圍內(nèi)。
過程1中所用仲胺要求從反應(yīng)體系中除去，以便在其后的過程2中順利地得到目的化合物苯并二氫吡喃。通過加入甲苯、二甲苯之類的芳烴溶劑，和二異丙醚之類的醚溶劑到反應(yīng)體系中萃取所述仲胺的方法，或減壓蒸餾法等等，可使過程1中所述仲胺從反應(yīng)體系中除去。該過程1中產(chǎn)生的烷氧甲基酚化合物，可進(jìn)一步進(jìn)行洗滌等處理過程然后分離出，并將其進(jìn)行過程2反應(yīng)。
過程2中，過程1得到的烷氧甲基酚與帶有碳-碳雙鍵的特定不飽和化合物反應(yīng)，得到目的化合物苯并二氫吡喃。
該過程2中，與烷氧甲基酚化合物反應(yīng)的不飽和化合物，是有碳-碳雙鍵而無羥基和無直接鍵合于碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團(tuán)的化合物。
本發(fā)明中，有關(guān)上述化合物優(yōu)選使用下面通式(1)代表的具碳-碳雙鍵之化合物(下文稱之為不飽和化合物(1))
其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子、烷基、芳基、或除未保護(hù)的羥基和未保護(hù)的氨基以外的取代基取代的烷基或芳基。
本發(fā)明過程2中，不飽和化合物(1)與式(3)代表的過程1獲得的烷氧甲基酚化合物的反應(yīng)如下述反應(yīng)式所示，產(chǎn)生由通式(5)所代表的苯并二氫吡喃
該式中，R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12和R13與上面所述定義相同。
生產(chǎn)本發(fā)明苯并二氫吡喃所用的不飽和化合物(1)中，R1、R2、R3和R4各自代表氫原子；烷基例如甲基、乙基、正丙基、丁基、2-甲基丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基戊基、新戊基、4-甲基戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，8，12-三甲基癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、和二十烷基；芳基，例如苯基、萘基、呋喃基和噻吩基；上述烷基和芳基進(jìn)一步由烷基、芳基、鹵原子、烷氧羰基、硝基、氰基、保護(hù)羥基和保護(hù)氨基之類的取代基所取代。
有關(guān)保護(hù)羥基和保護(hù)氨基中的保護(hù)基，例如是“有機(jī)合成中的保護(hù)基”第2版，John Wiley & Sons(1991)，pp10-142和pp309-405所述保護(hù)基。
沒有任何限制，不飽和化合物(1)的具體例包括脂族不飽和烴，例如1-辛烯、2，6-二甲基-1-庚烯、2，6，10，14-四甲基-1-十五烯，和2，6-二甲基-1，5-十七烯；帶芳基的不飽和烴，例如苯乙烯；有碳-碳雙鍵，帶有硝基或硝基苯氧基取代的烷基和芳基的烴，例如2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯。
本發(fā)明過程2中，為順利地以高產(chǎn)量得到目的化合物苯并二氫吡喃，所用不飽和化合物(1)之量，以烷氧甲基酚化合物1摩爾當(dāng)量計(jì)，優(yōu)選在0．8-20摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1-10摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)。
此外，該過程2可無溶劑或有溶劑下進(jìn)行，若使用溶劑，可使用萘烷、、和N-甲基吡咯烷酮之類的惰性溶劑，而溶劑之量，以烷氧甲基酚化合物為100份重量計(jì)，優(yōu)選在50-500重量份范圍內(nèi)。
將給定量的烷氧甲基酚、不飽和化合物(1)和溶劑(如果需要的話)混合在一起，在150℃或更高溫度下加熱所得混合物，進(jìn)行過程2生產(chǎn)苯并二氫吡喃的反應(yīng)。如果所述不飽和化合物的沸點(diǎn)低于上述反應(yīng)溫度，則該反應(yīng)優(yōu)選在加壓條件下進(jìn)行。根據(jù)所用烷氧甲基酚和不飽和化合物的類型，所用比例，和所用溫度之不同，反應(yīng)時(shí)間可以改變，但總的來說反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在30分鐘-48小時(shí)范圍內(nèi)。
通過如上所述依次進(jìn)行酚類化合物、甲醛和醇反應(yīng)生成烷氧甲基酚的過程1，和過程1所得烷氧甲基酚與不飽和化合物(1)反應(yīng)的過程2，可以生產(chǎn)本發(fā)明目的化合物苯并二氫吡喃。
但是，本發(fā)明并不只限于以此種二步反應(yīng)法生產(chǎn)苯并二氫吡喃，還可以以一步法滿意地生產(chǎn)該產(chǎn)物，所述一步法包括使酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚作為初始原料，與不飽和化合物(1)，在150℃或更高溫度下反應(yīng)，由此，本發(fā)明包括以此種一步法生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法。
用來生產(chǎn)作為初始原料的烷氧甲基酚化合物的手段，沒有特殊限制，例如事先制備分離出的此種化合物或市售產(chǎn)品均可滿足使用要求。此外所述烷氧甲基酚化合物與不飽和化合物的反應(yīng)，可以在與過程2相同的條件下進(jìn)行。
根據(jù)此種一步法生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，可以優(yōu)選使用式(3)代表的烷氧甲基酚化合物作為烷氧甲基酚化合物初始原料，更優(yōu)選前面使用的化合物中的由通式(2)代表的本發(fā)明新的烷氧甲基酚化合物。
實(shí)施例本發(fā)明現(xiàn)詳述如下，但應(yīng)指出本發(fā)明并不以此作為限制，或者說不由下面的實(shí)施例加以限制。
實(shí)施例1合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃(1)將4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(970mg，5．0mmol)、80％多聚甲醛(210mg，5．5mmol)、1-丁醇(2．43g，32．8mmol)、二丁胺(65mg，0．5mmol)和乙酸(150mg，2．5mmol)混合在一起，攪拌下使該混合物在100℃下反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲苯(10ml)，以甲苯萃取所得產(chǎn)物，然后將甲苯相分離出。用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液，和水依次洗滌分離出的甲苯相后，減壓蒸餾該甲苯相，蒸出低沸點(diǎn)化合物，得到1．27g油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率95％)，其1H-NMR數(shù)據(jù)下面列出，根據(jù)該數(shù)據(jù)，確證該油狀物是4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-l-羥基苯。δppm(CDCl3，300MHz)；8．30(1H， s)，4．73(2H，s)，3．55(2H，t，J=6．5Hz)，2．32(3H，s)，2．15(3H，s)，2．04(3H，s) 2．00(3H，s)，1．62(2H，m)，1．39(2H，m)，0．93(3H， t，J=7．4Hz)。
(2)將上面(1)獲得的4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯(1．27g，4．75mmol)中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(2．9g，15mmol)，攪拌下將該混合物于160℃加熱5小時(shí)。反應(yīng)完成后，由液相色譜，以內(nèi)標(biāo)法分析該反應(yīng)溶液，表明2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃生成，產(chǎn)率60％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。該產(chǎn)物的1H-NMR數(shù)據(jù)列出如下δppm(CDCl3，300MHz)；8．20(2H，d，J=9Hz)，6．97(2H，d，J=9Hz)，4．10(1H，d，J=9Hz)，3．98(1H，d，J=9Hz)，2．6(2H，broad，t，J=6Hz)，2．31(3H，s)，2．05(3H，s)，2．02(3H，s)，1．98(3H，s)，about 2(2H，m)，1．41(3H，s)。
實(shí)施例2按實(shí)施例1中(1)和(2)相同方式進(jìn)行反應(yīng)，不同的是使用1-辛醇(2．48g，19．1mmol)代替l-丁醇(2．43g，32．8mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃產(chǎn)率為58％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
實(shí)施例3按實(shí)施例1中(1)和(2)相同方式進(jìn)行反應(yīng)，不同的是使用2-丙醇(2．36g，39．3mmol)代替1-丁醇(2．43g，32．8mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃產(chǎn)率為55％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
實(shí)施例4合成2，6，8-三甲基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃(1)將2，4-二甲基酚(3．66g，30．0mmol)、87．3％多聚甲醛(1．24g，36．0mmol)、1-丁醇(14．46g，195．0mmol)、二丁胺(0．39g，3．0mmol)和乙酸(0．90g，15．0mmol)混合在一起，然后攪拌下將該混合物回流11小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物中加入甲苯，以甲苯萃取所得產(chǎn)物，然后分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液，和水洗滌分出的甲苯相，然后將其減壓蒸餾，蒸出低沸點(diǎn)化合物，得到2，4-二甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)將上述(1)獲得的2，4-二甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(11．59g，60mmol)，攪拌下將該混合物于160℃加熱25小時(shí)。反應(yīng)完成后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)提純反應(yīng)溶液，得到4．81g 2，6，8-三甲基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃(根據(jù)2，4-二甲基酚計(jì)算的產(chǎn)率為69．4％)。獲得的該產(chǎn)物的1H-NMR數(shù)據(jù)列于下面δppm(CDCl3，300MHz)；8．18(2H，m)，7．00(2H，m)，6．79(1H，s)，6．72(1H，s)，4．03(2H，m)，2．76(2H，m)，2．16(8H，m)，1．44(3H，s)。
實(shí)施例5合成維生素E乙酸酯(1)將4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(1．8g，9．3mmol)、87．3％多聚甲醛(0．38g，11．2mmol)、1-丁醇(4．48g，60．5mmol)、二丁胺(0．12g，0．93mmol)和乙酸(0．28g，4．7mmol)混合在一起，然后攪拌下將該混合物回流反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲苯，萃取所得產(chǎn)物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌分離出的甲苯相，減壓蒸餾甲苯相，蒸出低沸點(diǎn)化合物，得到4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)2，6，10，14-四甲基-1-十五烯(13．7g，47．0mmol，純度91％)中減壓下(260mmHg)，于160℃，滴加入上述(1)中獲得的4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯的丁醇溶液(11．7g)，攪拌下將所得混合物于160℃反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)完成后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=25∶1)提純反應(yīng)溶液，得到3．96g維生素E乙酸酯(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚計(jì)的產(chǎn)率為90％)。
該產(chǎn)物的1H-NMR數(shù)據(jù)列于下面δppm(CDCl3，300MHz)；2．58-2．64(2H，m)，2．34(3H，s)，2．11(3H，s)，2．04(3H，s)，2．00(3H，s)，1．71-1．88(2H，m)，1．49-1．64(3H，m)，1．22-1．48(12H，m)，1．25(3H，s)，1．04-1，20(6H，m)，0．85-0．90(12H，m)。
實(shí)施例6合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃(1)將4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(18．42g，100．0mmol)、87．3％多聚甲醛(4．13g，120．0mmol)、1-丁醇(48．18g，650．0mmol)、二乙胺(0．73g，10．0mmol)和乙酸(3．03g，2．5mmol)混合在一起，攪拌下將該混合物回流反應(yīng)9．5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲苯從反應(yīng)混合物中萃取出所得產(chǎn)物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌該甲苯相，然后將其減壓下蒸餾，蒸出低沸點(diǎn)化合物，得到4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)上述(1)獲得產(chǎn)物中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(38．64g，200mmol)，將該混合物攪拌下于160℃加熱19小時(shí)。反應(yīng)完成后，用液相色譜以內(nèi)標(biāo)法分析該反應(yīng)溶液，表明2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃產(chǎn)生，其產(chǎn)率58％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
實(shí)施例7用與實(shí)施例1中(1)和(2)相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是用二辛胺(2．41g，10．0mmol)代替二乙胺(0．73g，10．0mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃產(chǎn)率為52％，(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
實(shí)施例8合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃(1)將4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(5．83g，30．0mmol)、87．3％多聚甲醛(1．24g，36．0mmol)、1-丁醇(14．46g，195．0mmol)、二丁胺(0．39g，3．0mmol)和苯甲酸(1．83g，15．0mmol)混合在一起，然后攪拌下將該反應(yīng)混合物回流反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲苯，從反應(yīng)混合物中萃取所得產(chǎn)物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌甲苯相，然后將其減壓蒸餾，蒸出低沸點(diǎn)化合物，得到4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)上述(1)獲得的產(chǎn)物中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(11．59g，60．0mmol)，攪拌下將該混合物于160℃加熱8小時(shí)。反應(yīng)完成后，用液相色譜，以內(nèi)標(biāo)法分析該反應(yīng)溶液，表明生成了2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃，產(chǎn)率54％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
實(shí)施例9以實(shí)施例8中(1)和(2)相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是用正辛酸(2．16g，15．0mmol)代替苯甲酸(1．83g，15．0mmol)，得到的2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃，產(chǎn)率為50％，(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
參考例1按照本發(fā)明人的USP5，495，026所述方法合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃。具體地是，將4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(970mg，5．0mmol)、80％多聚甲醛(210mg，5．5mmol)、2-(4-硝基苯甲氧基)甲基-1-丙烯(2．9g，15mmol)、二丁胺(65mg，0．5mmol)和乙酸(150mg，2．5mmol)混合在一起，攪拌下該混合物于150℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完成后，用液相色譜，以內(nèi)標(biāo)法分析該反應(yīng)溶液，表明有2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氫吡喃生成，產(chǎn)率為27％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎(chǔ)計(jì))。
權(quán)利要求
1．生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，包括下述過程過程1使酚羥基的至少一個(gè)鄰位未被取代的酚化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，在50-130℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，生成該酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚，然后從反應(yīng)系統(tǒng)中除去該仲胺；過程2將過程1獲得的烷氧甲基酚化合物與分子中有碳-碳雙鍵而沒有羥基和沒有直接鍵合于碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團(tuán)的化合物，在150℃或更高溫度下反應(yīng)，得到苯并二氫吡喃。
2．生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法，該方法包括，使酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物，與分子中有碳-碳雙鍵而無羥基和無直接鍵合于碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團(tuán)的化合物，在150℃或更高溫度下反應(yīng)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中不飽和化合物由下述通式(1)代表
其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子、烷基、芳基、或用除未保護(hù)的羥基和未保護(hù)的氨基以外的取代基取代的烷基或芳基，該化合物用作分子中有碳-碳雙鍵，而無羥基、和無直接鍵合于碳-碳雙鍵的碳原子上的吸電子基的化合物。
4．生產(chǎn)酚羥基的鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物的方法，包括將酚羥基的至少一個(gè)鄰位未被取代的酚類化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，于50-130℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
5．由通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物，
其中R5代表烷氧基；R6代表脂族酰基、芳?；?、芐基、或氫原子；R7和R8各自代表氫原子或甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供生產(chǎn)苯并二氫吡喃的方法,包括在仲胺和酸存在下,使酚、甲醛,和醇進(jìn)行反應(yīng),產(chǎn)生酚羥基的鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物,將該產(chǎn)物再與有碳－碳雙鍵的不飽和化合物反應(yīng)。其中產(chǎn)生的烷氧甲基酚化合物作為前述反應(yīng)的中間產(chǎn)物。特定的一些此種化合物是新的化合物。
文檔編號C07C43/178GK1206007SQ98116088
公開日1999年1月27日 申請日期1998年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月17日
發(fā)明者物江宏幸, 佐藤純子, 玉井洋進(jìn), 金平浩一 申請人:可樂麗股份有限公司