專(zhuān)利名稱(chēng)：咪唑基-鏈烯酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的咪唑基-鏈烯酸，它們是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可用于調(diào)節(jié)由血管緊張素Ⅱ所引起或加重的高血壓，并可用于治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明還涉及含有咪唑基-鏈烯酸的藥物組合物，應(yīng)用上述化合物作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑、作為抗高血壓劑以及作為治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼藥劑的方法。
稱(chēng)為血管緊張素的肽加壓激素是引起與人高血壓病因?qū)W有關(guān)的血管收縮作用的主要原因。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的不適當(dāng)?shù)淖饔每磥?lái)是本質(zhì)性高血壓、充血性心力衰竭和某些形式腎病的關(guān)鍵要素。除了對(duì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈直接作用之外，血管緊張素Ⅱ(AⅡ)(它是已知最有效的內(nèi)原性血管收縮劑)還對(duì)腎上腺皮質(zhì)釋放醛甾酮具有促進(jìn)作用。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以參與腎鈉的控制，因此腎素-血管緊張素在心血管止血方面起著重要的作用。
用轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如甲巰丙脯酸)阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，臨床上已經(jīng)證明治療高血壓和充血性心力衰竭是有效的(Abrams，W.B.，等FederationProc.，43，1314(1984))。抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)最直接的方法是阻斷在受體上AⅡ的作用。有力的證據(jù)表明，AⅡ還對(duì)許多疾病(如心力衰竭、硬變和妊娠并發(fā)癥)特有的腎血管收縮和鈉潴留產(chǎn)生影響(Hollenberg，N.K.，J.Cardiovas.Pharmacol.，6，S176(1984)。此外，新近動(dòng)物研究結(jié)果表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制可能有利于防止或延緩慢性腎衰竭的發(fā)展(Anderson，S.等J.Clin.Invest.，76，612(1985))。另外，最近的專(zhuān)利申請(qǐng)(南非專(zhuān)利申請(qǐng)87/01653)提出，AⅡ拮抗劑作為減低或控制在哺乳動(dòng)物中升高的眼內(nèi)壓的藥劑是有效的，尤其對(duì)青光眼更有效。
本發(fā)明化合物可抑制、阻斷和拮抗激素AⅡ的作用，因此可用于調(diào)節(jié)或緩和由血管緊張素所引起的高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭和由于AⅡ作用所引起的其他疾病。當(dāng)將本發(fā)明化合物給哺乳動(dòng)物服用時(shí)，可以使由于AⅡ引起的升高的血壓降下來(lái)，并可以使AⅡ所引起的其他病癥減至最輕或得到控制。預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物還具有利尿作用。
對(duì)于阻斷和抑制AⅡ作用的重要性的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)努力合成AⅡ的拮抗劑。下述參考文獻(xiàn)已經(jīng)公開(kāi)了具有阻斷AⅡ作用并可用作為抗高血壓劑的咪唑衍生物。
Furukawa等(USP4，340，598)公開(kāi)了咪唑-5-基乙酸和咪唑-5-基丙酸類(lèi)化合物。更具體地說(shuō)，包括1-芐基-2-正丁基-5-氯咪唑-4-乙酸和1-芐基-2-苯基-5-氯咪唑-4-丙酸。
Furukawa等(USP4，355，040)公開(kāi)了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。具體地說(shuō)，公開(kāi)的一個(gè)化合物是1-(2-氯芐基)-2-正丁基-4-氯咪唑-5-乙酸。
Carini等(EP253，310)公開(kāi)了某些咪唑基丙烯酸類(lèi)化合物。在該專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的兩個(gè)中間體為3-〔1-(4-硝基芐基)-2-丁基-4-氯咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯和3-〔2-丁基-4-氯-1-(4-氨基芐基)咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯。
Wareing(PCT/EP，86/00297)還公開(kāi)了作為中間體的某些咪唑基丙烯酸酯類(lèi)化合物。在62頁(yè)上，式(CX)是3-〔1-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。
作為血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽可以用下式(Ⅰ)表示，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者由1～3個(gè)取代基取代，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1-4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1-4烷氧基、羥基、SC1-4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1-4烷基或CnF2n+1，其中n為1～3;
R2為C2-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10炔基，C3-6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0-8苯基，或者是由1～3個(gè)取代基取代的(CH2)0-8苯基，取代基系選自C1-4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1-4烷氧基、NR7R7、CO2R7、CN或CONR7R7;
X為單鍵、硫或氧;
R3為H、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1～3;
R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、噻吩基-Y-、呋喃基-Y-、吡唑基-Y-、咪唑基-Y-、吡咯基-Y-、三唑基-Y-、噁唑基-Y-、異噁唑基-Y-、噻唑基-Y-、吡啶基-Y-、或四唑基-Y-，但是R4和R5不都選自氫或C1-6烷基，各雜環(huán)可以是未取代的，也可以是由1～3個(gè)取代基取代的，取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、Cl、Br、F、I、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3H、或CONR7R7;
Y為單鍵、氧、硫，或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1-6烷基，其中每個(gè)芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1-4烷基、1或2個(gè)芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9-，其中R9為氫、C1-4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、C1-4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0～4;
R8為氫、C1-6烷基或2-二(C1-4烷基)氨基-2-氧代乙基。
R4和R5中之一為氫或C1-6烷基較好。
本發(fā)明較好的化合物或其可藥用的鹽以式(Ⅰ)表示，其中R1為未被取代的苯基，或者是由1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基系選自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羥基、氨磺?；?sulfonamido)、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；⑶杌蛩倪?5-基;
X為單鍵;
R2為C2-8烷基;
R3為氫、氯、氟或三氟甲基;
R4為氫或C1-4烷基;
R5為噻吩甲基、呋喃甲基、咪唑甲基，或吡啶甲基，各基團(tuán)可由甲基或甲氧基任意取代;
R6為COOH、COOC1-2烷基、或CONH2。
E異構(gòu)體(羧基和咪唑基的反式立體化學(xué))一般活性較高，因此E異構(gòu)體比Z異構(gòu)體(順式)要好。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)烷基、鏈烯基、烷氧基和炔基是指具有一定鏈長(zhǎng)的直鏈或支鏈的碳鏈，鏈長(zhǎng)決定于該術(shù)語(yǔ)前的描述符。
本發(fā)明的具體化合物包括下述化合物或其可藥用的鹽，但不限于這些化合物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-咪唑基)甲基-2-丙烯酸，
(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，及(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
本發(fā)明還涉及包含一種藥物載體和有效量的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還包括拮抗血管緊張素Ⅱ受體的方法，該方法包括給需要的主體服用有效量的式(Ⅰ)化合物。服用本發(fā)明化合物產(chǎn)生抗高血壓作用的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物通過(guò)下述方法制備，并以實(shí)例說(shuō)明。試劑、保護(hù)基、咪唑與其他分子碎片上的官能度必須與所提出的化學(xué)變化相協(xié)調(diào)。合成步驟必須與咪唑及分子其他部分的官能團(tuán)和保護(hù)基相適合。
起始原料2-R2X-咪唑在該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是已知的(J.Orq.Chem.454038，1980)，或者可按已知的方法合成。例如，通過(guò)下述反應(yīng)可以將咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)?-正丁基咪唑使咪唑與原甲酸三乙酯和對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，得到1-二乙氧基原酰胺咪唑，然后再用正丁基鋰處理，得到原酰胺的2-鋰衍生物，并在合適的溶劑(如四氫呋喃(THF))中用正丁基碘進(jìn)行烷基化。
下述方法尤其可用于制備其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為氫、氯或CF3，R4為氫，R5如式(Ⅰ)中所述，R6為COOR8，R8為氫、甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物。
按已知的方法可以將基團(tuán)1-R1CH2-基結(jié)合到2-R2X-咪唑上，例如在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺(DMF))中，在合適的酸接受劑(如烷基鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，或金屬氫化物，最好為氫化鈉)存在下，于反應(yīng)溫度25～100℃(最好為50℃)，與R1-CH2鹵化物、甲磺酸酯或乙酸酯反應(yīng)，例如與2-氯芐基溴反應(yīng)。使生成的1-R1CH2-2-R2X咪唑在5位進(jìn)行羥甲基化，例如在乙酸鈉存在下，在乙酸中與甲醛反應(yīng)，得到1-R1CH2-2-R2X-5-羥甲基咪唑中間體。
另外，1-R1CH2-2-R2-5-羥甲基咪唑中間體可以由下法制備使亞氨基醚R2-C(＝NH)-O-烷基(如戊脒甲基醚)與二羥基丙酮于液氨中在壓力下進(jìn)行反應(yīng)，得到2-R2-5-羥甲基咪唑。使該中間體與乙酐反應(yīng)，得到1-乙酰基-5-乙酰氧基、甲基-2-R2-咪唑。將中間體二乙酸酯進(jìn)行N-烷基化(例如用2-氯芐基三氟甲磺酸酯)，生成的1-R1CH2-2-R2-5-乙酰氧基甲基咪唑用堿的水溶液(如10%氫氧化鈉溶液)處理，得到中間體1-R1CH2-2-R2-5-羥甲基咪唑。
此外，2-R1S-咪唑類(lèi)化合物可以按下法制備。于合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在堿(如三乙胺)存在下，將由1～3個(gè)取代基取代的芐基胺用氯乙酸C1-6烷基酯(如氯乙酸甲酯)進(jìn)行烷基化，取代基系選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、CF3、CO2C1-6烷基、SC1-4烷基或SO2C1-4烷基。生成的烷氨基烷基酯類(lèi)化合物在合適的溶劑(如二甲苯)存在下用甲酸進(jìn)行N-甲?；又拱被王セ餐摩?碳甲?；?。在惰性有機(jī)溶劑(如C1-4烷基醇)中使上述中間體與酸性硫氰酸鹽(最好為硫氰酸鉀)反應(yīng)，得到1-RCH2-2-巰基-5-鏈烷酸酯咪唑類(lèi)化合物。在合適的堿(如碳酸鈉)存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇?如乙酸乙酯)中，使酯咪唑中游離的巰基與鹵素-R10化合物反應(yīng)〔其中R10可以為C2-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-10炔基、C3-6環(huán)烷基或任意取代的(CH2)0-8Ph〕，最好與丙基溴反應(yīng)。在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，于-78℃～25℃，最好低于-10℃，用合適的試劑，最好為氫化二異丁基鋁，將上述酯還原為中間體羥甲基咪唑。
將上面制得的中間體中的羥甲基用合適的試劑(如無(wú)水鉻酸-硅膠)在四氫呋喃中氧化為醛，或者最好用活化的二氧化錳在合適溶劑(如苯、甲苯，最好為二氯甲烷)中進(jìn)行氧化，反應(yīng)溫度為25℃～140℃，最好為25℃。使1-R1CH2，-2-R2X-咪唑-5-甲醛與合適的膦酸酯如表Ⅰ所述的膦酸酯(實(shí)例2-5)進(jìn)行反應(yīng)。膦酸酯可按下法制備例如在合適的堿(如氫化鈉)存在下，于適當(dāng)溶劑(最好為甘醇二甲醚)中，在25℃～110℃(最好為55℃)的反應(yīng)溫度下，以三烷基膦酰基乙酸酯為原料，用合適的鹵化物、甲磺酸酯或乙酸酯進(jìn)行烷基化，得到表Ⅰ所示的膦酸酯。使咪唑-5-甲醛與膦酸酯的反應(yīng)在合適的堿(如金屬烷氧化物、氫化鋰，最好為氫化鈉)存在下，于適當(dāng)溶劑(如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃或最好為甘醇二甲醚)中，反應(yīng)溫度為10℃～50℃，最好為25℃的條件下進(jìn)行，得到反式和順式(即(E)和(Z))的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)-(COO-烷基)咪唑的可變混合物。這些異構(gòu)體以硅膠層析，經(jīng)合適的溶劑系統(tǒng)(最好為己烷和乙酸乙酯混合液)洗脫，可以容易地進(jìn)行分離。用堿，如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉，在合適的溶劑系統(tǒng)(如稀醇或二甘醇二甲醚)中，將上述酯水解成酸1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)COOH-咪唑。通過(guò)核磁共振(NMR)(核極化效應(yīng)(NOE))以及生物活性，可以容易地確定上述酸的反式和順式結(jié)構(gòu)，一般說(shuō)來(lái)反式(E)異構(gòu)酸比順式的活性更高。
另外，1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛可以按下法制備。使起始原料2-R2X-咪唑-5-甲醛與N-烷基化保護(hù)劑如氯甲基新戊酸酯(POM-Cl)在堿(如碳酸鉀)存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)中，在20℃～50℃，最好在25℃進(jìn)行反應(yīng)，得到在咪唑母核的受阻最小的氮原子上的N-烷基化(例如得到POM衍生物)。在80℃～125℃，最好在100℃，使以上制得的醛用鹵代甲基苯類(lèi)化合物(如4-溴代甲基-3-氯苯甲酸甲酯)進(jìn)行N-烷基取代，將1-R1CH2-基團(tuán)連結(jié)到咪唑上。咪唑環(huán)的3位氮上的保護(hù)基通過(guò)堿(例如用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液二相混合物)水解脫去，得到1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛類(lèi)化合物。式(Ⅰ)化合物可以按以上方法從這些5-甲醛類(lèi)化合物制得。
其中R6為COOR8，R1、R2、R3、R4和R5同式(Ⅰ)中所述，并且R8為氫，甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。
使起始原料2-R2X-咪唑與三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)氯化物反應(yīng)，得到1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-2-R2X-咪唑。該反應(yīng)在例如氫化鈉存在下，于溶劑(如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。5-三丁基錫衍生物可以按下法制備在合適的溶劑(最好為乙醚)中，例如用丁基鋰進(jìn)行鋰化，接著使該鋰咪唑衍生物與三丁基錫鹵化物(最好為三正丁基錫氯化物)于-10℃～35℃(最好在25℃)反應(yīng)。使1-SEM-2-R2X-5-三丁基錫咪唑與β位上帶有離去基團(tuán)(如鹵化物或三氟甲磺酰氧基)的α，β-不飽和酸酯〔如BrCR4＝C(R5)(COO烷基)〕進(jìn)行偶合，反應(yīng)條件是在膦配位體(如雙(二苯膦基)丙烷或三苯膦和鈀(Ⅱ)化合物)存在下，或最好在四(三苯膦)鈀(O)存在下，在用堿(如三丁胺)或不用堿情況下，溫度為50℃～150℃，最好為120℃。按上述方法制得了烯屬異構(gòu)體(E)和(Z)，該異構(gòu)的酯經(jīng)硅膠層析可以容易地分離。(E)和(Z)異構(gòu)體的1-SEM基團(tuán)可以在適當(dāng)?shù)拇既軇?如甲醇或乙醇)中用酸(如鹽酸水溶液)進(jìn)行水解脫去，用二叔丁基二碳酸酯將1-未取代的咪唑衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)?-叔丁氧基羰基(t-BOC)咪唑(Hoppe-Seyler′S Z.Physiol.Chem.，357，1651(1976))。在合適的堿，最好是二異丙基乙胺存在下，于適當(dāng)溶劑，最好為二氯甲烷中，上述t-BOC酯可以用例如2-氯芐基-O-三氟甲磺酸酯進(jìn)行烷基化和水解，得到1-〔(2-氯苯基)甲基〕-咪唑衍生物(酯)。按以上所述的方法，可以將(E)和(Z)異構(gòu)體水解成酸的(E)和(Z)異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。在堿(如哌啶)存在下，于適當(dāng)溶劑(如甲苯)中，在80℃～110℃，最好在100℃，使上述制備的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛與丙二酸酯的半酯、半酸衍生物(如2-羧基-3-苯基丙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)。生成的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)COO-烷基-咪唑按上述堿水解方法經(jīng)水解得到相應(yīng)的式(Ⅰ)酸化合物。
其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為H、Cl或CF3，R4為甲基，R5同式(Ⅰ)中所述，R6為COOR8，其他參數(shù)同以上所述的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備。用有機(jī)金屬衍生物或格利雅試劑(最好用甲基鋰)，于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中將按以上所述制得的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇。用例如二氧化錳將該醇氧化，得到酮。該酮與合適的膦酸酯反應(yīng)制得的烯屬酯的(E)和/或(Z)異構(gòu)體可以容易地分離。按上述堿水解的方法，從該酯可以制得酸。
其中R3為H、Cl、CH2OH或CF3的式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。使1-R1(CH2)-2-R2X-咪唑-5-甲醛與取代的乙酯或甲酯的鋰衍生物反應(yīng)。上述鋰衍生物可以這樣制備在適當(dāng)溶劑(最好為四氫呋喃)中，在-78℃～-10℃，最好在-78℃，使二異丙基氨基鋰與酸酯(如ROOC-CH2-Y-(2-噻吩基))反應(yīng)，生成α-鋰衍生物，然后再使其與咪唑甲醛反應(yīng)。將中間體咪唑酯的β-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨セ蛞宜狨ィ瑢⒃摷谆撬狨?最好為該乙酸酯)于合適的溶劑(如甲苯)中，在50～110℃，最好在80℃與1或2個(gè)當(dāng)量的1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-7-烯一起加熱，得到式(Ⅰ)的酯化合物，如3-(咪唑-5-基)-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯。(E)異構(gòu)體是主要的烯屬異構(gòu)體。按上述方法，從上述酯可以得到酸。
其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為氫、Cl、CF3或CH2OH，R4為H，R5為式(Ⅰ)中所述的雜環(huán)基或取代雜環(huán)基，R6為COOH的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備于50℃～180℃，最好在140℃將1-R1-CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛與適當(dāng)取代的雜環(huán)基乙酸、乙酐和碳酸鉀一起加熱，得到式(Ⅰ)不飽和的酸，如3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-R5-2-丙烯酸。反式烯屬酸是主要產(chǎn)物。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為任意取代的亞甲基)的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備用合適的氫化物試劑(最好為氫化二異丁基鋁)，于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中，將3-(咪唑-5-基)-2-丙烯酸酯的反式或(E)異構(gòu)體(上述制備的)還原，得到不飽和的醇類(lèi)化合物。在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，用堿(最好為三乙胺)，使上述化合物與氯代甲酸乙酯反應(yīng)，得到5-EtOOCOCH2CR5＝CR4-咪唑，使其在膦配位體〔最好為三苯膦和乙酸鈀(Ⅱ)〕存在下，于適當(dāng)溶劑(最好為四氫呋喃)中，在25℃～110℃(最好在40℃)與一氧化碳反應(yīng)，得到5-EtOOCCH2CR5＝CR4-咪唑。按上述堿水解的方法，可以由上述乙基酯制得相應(yīng)的酸。
其中Z為-CH2COOR8，并且在該羧酸酯基的α碳原子上有另外取代基的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備用二烷基氨基鋰，最好為二異丙基氨基鋰將5-EtOOCH2CR5＝CR4-咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)樵擋サ匿囇苌?，然后與烷基化劑(如甲基鹵、芐基溴、雜環(huán)甲基鹵)反應(yīng)，得到單烷基化的化合物或二烷基化的化合物。從該酯通過(guò)堿水解，可以得到化合物酸。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為-CH2-O-CH2-)的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅰ)丙烯酸酯還原后制備的不飽和的醇類(lèi)化合物制備。使該醇與適當(dāng)?shù)臍浠镌噭?如氫化鈉)于合適的溶劑(如甘醇二甲醚)中反應(yīng)，接著與烷基化劑(如溴代乙酸甲酯)反應(yīng)，得到5-MeOOCCH2-O-CH2CR5＝CR4-咪唑。按上述堿水解的方法，從上述酯可以制得相應(yīng)的酸。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為-C(O)NHCHR9-)的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅰ)丙烯酸類(lèi)化合物制備。將上述酸與適當(dāng)取代的氨基酸(如甘氨酸甲酯鹽酸鹽或苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽)在形成酰胺試劑(如N-羥基琥珀酰亞胺和二環(huán)己基碳化二亞胺)和堿(如三乙胺)存在下，于合適溶劑(如四氫呋喃)中在20℃～50℃，最好在35℃反應(yīng)。按上述堿水解的方法，將5-C1-4烷基-OOCCHR9NH-C(O)-CH2CR5＝CR4-咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸。
其中R1取代基為被羥基取代的式(Ⅰ)化合物可以應(yīng)用醚鍵裂解試劑(如三溴化硼或氫溴酸)，從其中R1基團(tuán)為被C1-4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物制備。
其中R1取代基為被羧基取代的式(Ⅰ)化合物可以應(yīng)用堿性水解，例如用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的甲醇或乙醇溶液進(jìn)行水解，或者應(yīng)用酸性水解，例如用鹽酸水溶液進(jìn)行水解，從其中R1基團(tuán)為被CO2C1-4烷基取代的式(Ⅰ)化合物制備。
其中R1取代基為被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物可以從相應(yīng)的羧基化合物制得。例如使式(Ⅰ)酸類(lèi)化合物與鹵化劑(如亞硫酰氯)于適當(dāng)溶劑(如苯)中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰基鹵化合物。然后與濃氨水反應(yīng)將該酰基鹵轉(zhuǎn)變?yōu)椴０坊衔?。接著在乙?二甲基甲酰胺中，用草酰氯/二甲基甲酰胺使酰胺脫水，得到腈類(lèi)化合物，該腈類(lèi)化合物是式(Ⅰ)四唑類(lèi)化合物的直接前體。使該腈與疊氮化物，最好是疊氮化鋁(由疊氮化鈉與氯化鋁就地制備)，于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，制得四唑類(lèi)化合物。其中R6為-Z-CO2H的式(Ⅰ)化合物可以按上述堿水解的方法由上述式(Ⅰ)四唑酯類(lèi)化合物制得。
按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，可以制得式(Ⅰ)化合物可藥用的酸加成鹽。例如，將堿與適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸在水可混溶的溶劑(如乙醇)中反應(yīng)，并且通過(guò)除去溶劑分離出生成的鹽，或者在與水不混溶的但酸是可溶的溶劑(如乙醚或氯仿)中反應(yīng)，并且將生成的鹽直接分離出，或者通過(guò)除去溶劑分離出生成的鹽。適當(dāng)?shù)乃岬牡湫蛯?shí)例有馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
其中R8為氫的式(Ⅰ)化合物的可藥用的堿加成鹽，可以按已知方法從有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿制得，所以堿包括無(wú)毒的堿金屬堿和堿土金屬堿，如氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀、氫氧化銨;以及無(wú)毒的有機(jī)堿，如三乙胺、丁胺、哌嗪和(三羥甲基)甲胺。
用體內(nèi)和體外試驗(yàn)的方法評(píng)價(jià)式(Ⅰ)化合物拮抗血管緊張素Ⅱ的活性。在體外試驗(yàn)中，用本發(fā)明化合物與125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血管緊張素Ⅱ受體的能力，以及在分離的兔主動(dòng)脈中拮抗血管緊張素Ⅱ的收縮反應(yīng)的能力來(lái)測(cè)定其拮抗劑活性。在體內(nèi)試驗(yàn)中，以本發(fā)明化合物抑制有意識(shí)大鼠的外源血管緊張素Ⅱ升壓反應(yīng)的效果，以及在依賴(lài)腎素的大鼠高血壓模型中降低血壓的效果來(lái)評(píng)價(jià)其活性。
結(jié)合試驗(yàn)放射配體結(jié)合測(cè)定法是以前詳細(xì)敘述(Gunther等Circ.Res.47278，(1980))的方法的改進(jìn)。將特定部位的大鼠腸系膜動(dòng)脈置于三羥甲氨基甲烷緩沖液中，與80PM125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ一起并且加入或不加入血管緊張素Ⅱ拮抗劑，然后將其置于25℃保溫1小時(shí)。保溫結(jié)束迅速地過(guò)濾，吸收在濾器上結(jié)合125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ的受體用γ計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量測(cè)定。血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用以IC50表示，IC50是取代全部特定結(jié)合的血管緊張素Ⅱ的50%所需要的拮抗劑的濃度。本發(fā)明化合物(E異構(gòu)體)的IC50值約為0.1nM-100μM。
主動(dòng)脈試驗(yàn)在兔主動(dòng)脈中檢查本發(fā)明化合物拮抗血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮的能力。從兔胸主動(dòng)脈切下環(huán)狀部分，并將其懸浮在含有生理鹽水溶液的器官浴內(nèi)。將環(huán)狀部分固定在金屬支托物上，并且與力換能器相連，該換能器與記錄儀相連。記錄沒(méi)有拮抗劑存在下對(duì)血管緊張素Ⅱ的累積濃度反應(yīng)曲線，并記錄與拮抗劑一起在30分鐘保溫后對(duì)血管緊張素Ⅱ的累積濃度反應(yīng)曲線。用平均有效濃度按劑量比值方法計(jì)算拮抗劑離解常數(shù)KB。本發(fā)明化合物(E異構(gòu)體)的KB值約為0.1nM～30μM。
有意識(shí)大鼠對(duì)血管緊張素Ⅱ升壓反應(yīng)的抑制作用在大鼠體內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，插入股動(dòng)脈和靜脈導(dǎo)管以及胃管(Gellai等Kidney Int.15419，(1979))。手術(shù)后2～3天，將大鼠置于限制籠內(nèi)，從連有壓力換能器的動(dòng)脈導(dǎo)管連續(xù)地監(jiān)測(cè)血壓，并記錄在多種波動(dòng)描記器上。按250mg/kg靜脈注射血管緊張素Ⅱ，并且將給予化合物之前和按0.1～300mg/kg劑量靜脈或口服給予化合物之后所引起的平均動(dòng)脈壓的變化進(jìn)行對(duì)比。用對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)產(chǎn)生50%抑制作用所需化合物的劑量(IC50表示)來(lái)評(píng)價(jià)化合物的效果。(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的IC50為3.60mg/kg(靜脈注射)和44.00mg/kg(口服)。
抗高血壓作用通過(guò)結(jié)扎左腎動(dòng)脈引起與腎素有關(guān)的高血壓(Cangiano等J.Pharmacol.Exp.Ther.208310(1979))，以本發(fā)明化合物降低上述有意識(shí)大鼠的平均動(dòng)脈壓的能力測(cè)定其抗高血壓的作用。將大鼠的腎動(dòng)脈結(jié)扎，并按上述方法插入導(dǎo)管。腎動(dòng)脈結(jié)扎后7～8天，在血漿腎素濃度達(dá)到最高時(shí)，將有意識(shí)的大鼠置于限制籠內(nèi)，并且在服用化合物之前和靜脈或口服給予化合物之后連續(xù)記錄平均動(dòng)脈壓。用降低動(dòng)脈壓30mmHg所需化合物的劑量(以IC30表示)來(lái)評(píng)價(jià)化合物的效果。(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的IC30為1.80mg/kg(靜脈注射)和8.0mg/kg(口服)。
本發(fā)明化合物降低眼內(nèi)壓的效果可以按Watkins等所述的方法(J.OcularPharmacol.，1(2)161～168(1985))進(jìn)行測(cè)定。
可以將式(Ⅰ)化合物配制成方便的劑型，如注射制劑，或可以將口服有效的化合物配制成口服劑型(如膠囊劑或片劑)?？梢詰?yīng)用固體或液體藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。同樣，載體或稀釋劑可以包括任何能延長(zhǎng)釋放的物質(zhì)，如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它們可以單獨(dú)應(yīng)用，或者與蠟一起應(yīng)用。固體載體應(yīng)用的量可以在寬范圍內(nèi)變化，但是最好每個(gè)劑量單位為約25mg～1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑可以是糖漿劑、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊、無(wú)菌注射液(如安瓿劑)、水懸浮劑或非水液體懸浮劑。
對(duì)于眼科局部用藥，適用的藥物組合物包括溶液劑、混懸劑、軟膏和固體植入劑。典型的可藥用的載體有例如水、水-與水可混溶的溶劑(如低級(jí)鏈烷醇)的混合液、植物油、水可溶的眼科適用的無(wú)毒聚合物(例如纖維素衍生物，如甲基纖維素)。藥物制劑還可以含有無(wú)毒的輔助物質(zhì)，如乳化劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑及增稠劑，如聚乙二醇;抗菌劑成分，如季銨類(lèi)化合物;緩沖劑成分，如堿金屬氯化物;抗氧劑，如焦亞硫酸鈉;以及其他常用的成分，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
此外，眼合適的媒液(例如常用的磷酸鹽緩沖劑媒液系統(tǒng))可以用作為本發(fā)明目的的載體媒介液。
藥物制劑還可以是固體植入物的形式。例如，可以應(yīng)用水可溶的固體聚合物作為藥物載體。還可以應(yīng)用水不可溶的固體植入物，如由乙烯乙酸乙烯酯共聚物制得的水不可溶的固體植入物。
藥物制劑可以按藥物化學(xué)家常用的方法制得，其中包括混合、制粒、壓片(當(dāng)為片劑劑型時(shí));或者包括混合、填裝、溶解配方成分的步驟(由需要而定)，得到所需的口服制劑、非經(jīng)胃腸道給藥的制劑或局部用藥的制劑。
在上述藥物劑量單位中式(Ⅰ)化合物的劑量是有效并無(wú)毒的，有效化合物選用的劑量范圍為0.01～200mg/kg，最好為1～100mg/kg。對(duì)于需產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用的病人所服用的劑量可以經(jīng)口給藥、直腸給藥、局部給藥、注射給藥，每天1～6次，或者也可以連續(xù)地輸注。人用藥的口服劑量單位含10～500mg有效化合物較好。對(duì)于非經(jīng)胃腸道給藥，最好應(yīng)用低劑量。如果對(duì)病人安全和合適，那么口服給藥也可以應(yīng)用較高的劑量。局部用藥的制劑含有的有效化合物的量為0.0001～0.1(w/v%)，最好為0.0001～0.01。作為應(yīng)用于人眼的局部給藥的劑量單位形式，有效化合物的用量為50ng～0.05mg，最好為50ng～5μg。
本發(fā)明拮抗哺乳動(dòng)物(包括人)血管緊張素Ⅱ受體的方法包括給需要產(chǎn)生該拮抗作用的主體服用有效量的的式(Ⅰ)化合物。產(chǎn)生抗高血壓作用的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法，包括給需要的主體服用有效量的式(Ⅰ)化合物，以便產(chǎn)生上述作用。
預(yù)計(jì)式(Ⅰ)的等效物是另外相應(yīng)的化合物，其中在式(Ⅰ)的未取代位置上有取代基取代，條件是該化合物具有式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)效用。
以下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明化合物及其藥物組合物的制備方法。這些實(shí)例并不限制本發(fā)明上述定義的和下述權(quán)利要求的范圍。
實(shí)例1(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑用Curtis和Brown在J.Org.Chem.，(1980)，45，20中所述的方法，將咪唑轉(zhuǎn)變成1-二乙氧基原酰胺衍生物。咪唑(12.8g，0.19mol)和118.4g(0.8mol)原甲酸三乙酯在1g對(duì)甲苯磺酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到20.6g(61%)1-二乙氧基原酰胺咪唑，bp為65～70℃(0.1mm)。該產(chǎn)物(24.0g，0.14mol)溶于無(wú)水四氫呋喃(250ml)中，并冷卻至-40℃，在-40℃～-35℃加入正丁基鋰(0.14mol，56.4ml5M己烷溶液)。15分鐘后在-40℃加入正丁基碘(31.1g，0.169mol)，在室溫下將反應(yīng)液攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在乙醚和0.3N鹽酸之間進(jìn)行分配，用烯鹽酸重復(fù)地萃取有機(jī)層。合并的水萃取液用碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，于Kugelrohr儀上進(jìn)行快速蒸餾，得到14.8g(85%)2-正丁基咪唑。
將2-正丁基咪唑(9.7g，0.078mol)溶于甲醇(50ml)中，并滴入甲醇鈉溶液(從2.31g，0.0934mol氫化鈉的甲醇(250ml)溶液得到)中。1小時(shí)后將溶液蒸發(fā)至干，鈉鹽溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(150ml)中，加入2-氯芐基溴(16.3g，0.079mol)?；旌衔镌跉鍤庀掠?0℃加熱17小時(shí)，倒入冰水中，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮，得18.5g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得11.9g(61%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑，為油狀物。經(jīng)硅膠薄層層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷展開(kāi)，Rf值為0.59。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑方法1在氬氣下，將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(95.5g，0.384mol)、37%甲醛(500ml)、乙酸鈉(80g)和乙酸(60ml)的混合物加熱回流40小時(shí)。反應(yīng)液在真空下濃縮，殘余物和500ml20%氫氧化鈉溶液一起攪拌4小時(shí)，用水稀釋?zhuān)⒂枚燃淄檩腿?。萃取液?jīng)洗滌、干燥和濃縮粗產(chǎn)物(117g)經(jīng)600g硅膠快速層析，用乙酸乙酯～10%甲醇的乙酸乙酯溶液進(jìn)行梯度洗脫，得8.3g起始原料，24.5g起始原料和產(chǎn)物的混合物，和44g(41%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑;mp86～88℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。進(jìn)一步洗脫得到二(4，5-羥甲基)衍生物;mp138～140℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
方法2將溶于液氨的戊脒甲基醚鹽酸鹽(250g，1.66mol)和二羥基丙酮(150g，0.83mol)的混合物于室溫下在壓力容器中靜過(guò)夜，然后于65℃在375psi(磅/平方英寸)下加熱4小時(shí)。蒸除氨，殘余物溶于甲醇(3l)中。所得漿狀物和加入的乙腈(1l)一起進(jìn)行回流。趁熱將溶液傾析與固體氯化銨分離。重復(fù)該步驟，合并的乙腈萃取液用活性炭處理，趁熱過(guò)濾，濾液在真空下濃縮，得2-正丁基-5-羥甲基咪唑(253g，1.63mol，98%)，為褐色油狀物。
于-15℃將該粗制醇(253g)與乙酐(400ml)反應(yīng)，然后在攪拌下使其溫?zé)嶂潦覝?，再另外攪?9小時(shí)。在減壓下蒸除乙酐，殘余物溶于二氯甲烷中，有機(jī)相用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮、得到323g(83%)1-乙?；?4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。
該二乙酸酯按以下步驟進(jìn)行N-烷基化。在氬氣下于-78℃將二異丙基乙胺(128ml，0.73mol)和2-氯芐醇(104g，0.72mol)的二氯甲烷(350ml)溶液在20分鐘內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(120ml，0.71mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。于-78℃再攪拌20分鐘后，該溶液再與1-乙?；?4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑(146g，0.61mol)的二氯甲烷(300ml)溶液反應(yīng)20分鐘。于室溫下再將混合物攪拌18小時(shí)，并蒸除溶劑。殘余物2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑不需純化即可用于進(jìn)行乙酸酯基的水解。
粗品2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(250g)的甲醇(200ml)溶液與10%氫氧化鈉溶液(700ml)反應(yīng)，混合物于蒸汽浴上加熱4小時(shí)。冷卻后加入二氯甲烷，分出有機(jī)相，用水洗滌、干燥、濃縮。殘余物溶于乙醚中，冷卻并加入晶種，得粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯重結(jié)晶得176g2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，mp138～140℃。該物質(zhì)在各方面與按方法1制備的產(chǎn)物均一致。
(ⅲ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑(5.4g，0.0194mol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加到活化的二氧化錳(27g)在二氯甲烷(325ml)的懸浮液中。懸浮液于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。濾出固體，濾液經(jīng)濃縮并經(jīng)硅膠快速層析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脫，得4.16g(78%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，為油狀物。NMR和IR與結(jié)構(gòu)相符。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸方法A(a)3-(2-噻吩基)-2-膦?；崛柞ビ?-噻吩甲醇(2.28g，0.02mol)在四氯化碳(25ml)中的溶液中加入三苯膦(6.81g，0.026mol)，并將該溶液回流3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物用己烷(60ml)稀釋、冷凍并過(guò)濾。濃縮后的濾液(4.6g)在硅膠上用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行快速層析，得到了2-氯甲基噻吩油狀物(1.52g，57%)。
在氬氣下，于氫化鈉(0.271g，11.3mmol)在無(wú)水甘醇二甲醚(40ml)中的懸浮液中滴加在甘醇二甲醚(5ml)中的膦?；宜崛柞?1.87g，10.3mmol)。將所得混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后加入2-氯甲基噻吩(1.5g，11.3mmol)，再將混合物于65℃攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得到油狀物1.9g。在硅膠上用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行層析，得到800mg(28%)3-(2-噻吩基)-2-膦?；崛柞?。
(b)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯在氬氣氣氛下，于氫化鈉(69mg，2.87mmol)在甘醇二甲醚(5ml)中的懸浮液中滴加3-(2-噻吩基)-2-膦?；崛柞ピ诟蚀级酌?3ml)中的溶液。氣體放出減少后，將混合物加熱至50℃15分鐘。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.53g，1.92mmol)在甘醇二甲醚(3ml)中的溶液，再將混合物在60-65℃攪拌5小時(shí)。使冷卻后的反應(yīng)物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用水洗滌、干燥、濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行閃式層析，得到336mg(41%)油狀(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯，其N(xiāo)MR譜與該烯的反式或E異構(gòu)體形式完全一致。
(c)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用10%的氫氧化鈉溶液(4ml)處理(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯(336mg，0.783mmol)在乙醇(10ml)中的溶液，然后將該溶液在25℃攪拌3小時(shí)。調(diào)pH值至5，固體沉出。將該混合物用水洗滌、冷卻并過(guò)濾，得到309g固體。用乙酸乙酯結(jié)晶，得到195mg(60%)(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)-甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp177-179℃。
方法B(a)3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯在氬氣下，于維持在-78℃的二異丙胺(1.96g，0.0194mol)在無(wú)水四氫呋喃(40ml)中的溶液中加入正丁基鋰(7.3ml，0.0183mol，2.5M甲苯溶液)，將該混合物攪拌10分鐘。然后，加入在四氫呋喃(2ml)中的3-(2-噻吩基)丙酸甲酯(2.83g，0.0166mol)，再將混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(3g，0.0111mol)在四氫呋喃(4ml)中的溶液，將所得混合物在-78℃攪拌30分鐘。使反應(yīng)物在飽和氯化銨水溶液和乙醚之間進(jìn)行分配，有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到6.67g粗產(chǎn)物。在70g硅膠上用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行快速層析，得到4.03g(81%)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯。
(b)3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯用4-二甲氨基吡啶(0.386g，3.16mmol)處理3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯(4.03g，9.02mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。然后在攪拌下于混合物中滴加乙酸酐(8.5ml，9.02mmol)。將該混合物攪拌18小時(shí)，加入水(35ml)，再攪拌1小時(shí)，然后用乙醚和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。醚層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到油狀標(biāo)題3-乙酰氧基衍生物(4.37g，99%)。
(c)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸甲酯用1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)(3.2ml，21.4mmol)處理3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯(4.36g，8.92mmol)在無(wú)水甲苯(80ml)中的混合物。將所得溶液在氬氣下于80℃加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物與乙醚一起研制，并加入活性炭。過(guò)濾后，濃縮濾液，得到6.29g油狀物。在硅膠上用65∶35己烷/乙酸乙酯洗脫層析，得到2.89g(76%)(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯，其N(xiāo)MR譜和TLC(50%乙酸乙酯/己烷，硅膠)與方法A制備的產(chǎn)物相同。
(d)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按方法A(ⅲ)對(duì)上述酯(2.88g，6.71mmol)進(jìn)行堿水解，得到2.59g(93%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp175-177℃，該產(chǎn)物與從方法A所得產(chǎn)物相同。
實(shí)例2～5按實(shí)例1(方法A)所述方法，由2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備鏈烯酸的其他實(shí)例列在表Ⅰ中，試劑和產(chǎn)物均列于表Ⅰ中。


實(shí)例6(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸方法A在氬氣下向氫化鈉(0.02mol)的甘醇二甲醚(30ml)懸浮液中滴加三甲基3-(5-甲基-2-呋喃基)-2-膦酰基丙酸酯(0.02mol)。1小時(shí)后于室溫下加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.0137mol)，混合物于40℃攪拌1小時(shí)，用冰水將反應(yīng)液驟冷，產(chǎn)物萃取到乙醚中，蒸發(fā)溶劑，得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸甲酯。將(E)酯溶于乙醇(4ml)中，并加入10%氫氧化鈉溶液(0.5ml)。在氬氣下于25℃將溶液攪拌17小時(shí)，加入10%鹽酸溶液使pH為3.5，濾出白色固體，用水洗滌并于40℃真空干燥，得E-3-〔2-正丁基-1-｛2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸。
方法B(ⅰ)2-正丁基-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑在氬氣下于25℃將用己烷洗滌過(guò)的80%氫化鈉(1.45g，0.0483mol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液滴加到2-正丁基咪唑(5.45g，0.0439mol)的二甲基甲酰胺(14ml)溶液中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液再另外攪拌1小時(shí)，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(7.68g，0.0461mol)，混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，隨后在冰水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)溶液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮后通過(guò)硅膠層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到10.8g(96%)2-正丁基-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑。
(ⅱ)2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑在氬氣下于室溫將正丁基鋰(0.0255mol，10.2ml，2.5M己烷溶液)滴加到2-正丁基-1-SEM咪唑(以上制得)(6.37g，0.025mol)的乙醚(125ml)溶液中。再另外攪拌45分鐘后滴加氯化三丁基錫(8.83g，7.4ml，0.026mol)。將懸浮液攪拌過(guò)夜，加入飽和氯化銨溶液并分出乙醚層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到11.3g(83%)2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑。
(ⅲ)(E和a)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯向正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(11.3g，0.0208mol)的間二甲苯(150ml)溶液中加入乙基3-溴代-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸酯(0.0233mol)，隨后再加入四(三苯膦)-鈀(O)(0.416mmol)。在氬氣下于120℃將反應(yīng)混合物加熱18小時(shí)。經(jīng)冷卻的混合物用水、10%氫氧化銨溶液和鹽水洗滌。溶液用活性炭和硫酸鈉處理，過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠層析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸酯。
(ⅳ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯將(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯(1.24g，3.52mmol)的乙醇(10ml)溶液和5N鹽酸溶液(20ml)于60℃加熱3.5小時(shí)。經(jīng)冷卻的反應(yīng)液用10%氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)干燥和濃縮。將殘留物溶于甲醇(15ml)和三乙胺(1.5ml，10.6mmol)中，加入二叔丁基二碳酸酯(2.3g，10.5mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镌谡婵障聺饪s并經(jīng)硅膠層析，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得(Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯，為油狀物。用制備(Z)-異構(gòu)體相同的方法制得(E)-異構(gòu)體。
(ⅴ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯在氬氣和攪拌下，向保持在-75℃的三氟甲烷磺酸酐(387mg，1.37mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入2-氯芐醇(196mg，1.37mmol)和二異丙基乙胺(177mg，1.37mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。在-75℃攪拌20分鐘后，滴加(Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯的二氯甲烷(2ml)溶液，在10分鐘內(nèi)滴加完畢，并將混合物于25℃攪拌過(guò)夜。在攪拌下加入5%碳酸氫鈉溶液，分層，洗滌和干燥。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物和1∶1己烷/乙酸乙酯一起研制，濾去固體，濃縮濾液并經(jīng)硅膠層析，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。用制備(Z)異構(gòu)體相同的方法制得標(biāo)題化合物(E)-異構(gòu)體。
(ⅵ)(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例6方法A的步驟，由相應(yīng)乙酯的堿性水解制備本標(biāo)題化合物。
實(shí)例7(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)甲基-2-丁烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑在氬氣下將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(實(shí)例1(ⅲ)(1.1g，3.97mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(15ml)中，冷卻至-78℃，滴加甲基鋰溶液(3.64ml，1.2M乙醚溶液，4.57mmol)。將混合物攪拌1.5小時(shí)，用氯化銨溶液驟冷，并使其溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙酯萃取。?jīng)洗滌、干燥、濃縮的產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析，用乙酸乙酯洗脫，得1.07g(92%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑。
(ⅱ)〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑(1.07g，3.65mmol)、活化的二氧化錳(6g)和甲苯(75ml)的混合物在輕微真空下用帶有迪安-斯達(dá)克分水器的裝置于90～100℃加熱17小時(shí)。無(wú)機(jī)物經(jīng)過(guò)濾，濃縮的濾液用硅膠柱快速層析，產(chǎn)物用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脫，得0.628g(59%)〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)-甲基-2-丁烯酸甲酯向無(wú)水乙醇(3ml)中加入新切割的金屬鈉(55mg)。然后加入三甲基3-(3-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯(2.16mmol)和〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮(0.628g，2.16mmol)，混合物于70℃攪拌17小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用水洗滌，干燥，濃縮并層析，得標(biāo)題化合物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)-甲基-2-丁烯酸按實(shí)例1(方法A，ⅲ)的方法，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)-甲基-2-丁烯酸甲酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-2-(噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例8(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑?qū)?-正丁基咪唑(3.75g，0.03mol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(4ml)溶液加到氫化鈉(0.95g)的二甲基甲酰胺(18ml)溶液中。待逸出的氣體減少后，在氬氣下將混合物攪拌1小時(shí)，加入2-氯-6-氟芐基氯(5.5g，0.031mol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液，產(chǎn)生放熱。在室溫下混合物攪拌17小時(shí)，用冰水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層經(jīng)洗滌、干燥、濃縮，得7.63g(94%)標(biāo)題化合物，其N(xiāo)MR與結(jié)構(gòu)相符。該物質(zhì)不需要進(jìn)一步純化即可使用。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛應(yīng)用實(shí)例1(ⅱ～ⅲ)的方法，用7.63g2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑粗制品和按比例量的其他試劑制得2.8g2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，經(jīng)硅膠層析，用3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，mp106～108℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。該物質(zhì)用二氧化錳氧化，并按上述方法處理，得0.88g(63%)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，mp88～90℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸應(yīng)用實(shí)例1(方法A)的方法，將2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛、三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦?；狨ァ浠c和甘醇二甲醚在60℃保持1小時(shí)，經(jīng)硅膠層析，用50%己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯和相應(yīng)的順式或(Z)-異構(gòu)體。將(E)-異構(gòu)體進(jìn)行水解得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
實(shí)例9(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)-2-丙烯酸將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(2mmol)、2-噻吩基乙酸(2.3mmol)、碳酸鉀(0.91mmol和乙酐(1ml)的混合物逐漸加熱至140℃，并在該溫度保持6小時(shí)。冷卻的反應(yīng)液用水稀釋?zhuān)殖龉腆w，加乙醚研磨數(shù)次，固體結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例10(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-呋喃基)-2-丙烯酸按實(shí)例9的方法，用2-呋喃基乙酸代替2-噻吩基乙酸制備本化合物。
實(shí)例11(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸(ⅰ)3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯在氬氣下將3-酮庚酸乙酯(2.07g，12mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，加入氫化鈉(357mg，14.4mmol)。30分鐘后在室溫下加入固體N-苯基三氟甲磺酰胺(Tetra.Letters，(1983)，24，979)(4.97g，13.8mmol)。反應(yīng)液攪拌2小時(shí)，用乙醚/水稀釋?zhuān)?jīng)層析，用5∶95乙醚/己烷洗脫，按常法處理得到3.45g(94%)3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯(ⅱ)(E)-(3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯將2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(實(shí)例6，方法B(ⅱ))(3.63mmol)和3-三氟甲磺酰氧基-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯(3.62mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液加到由氯化鋰(11.1mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.076mmol)和四氫呋喃(10ml)組成的混合物中。在氬氣下反應(yīng)液加熱回流5小時(shí)，冷卻，用乙醚稀釋?zhuān)颐褜佑盟?0%氫氧化銨溶液和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用己烷的乙酸乙酯溶液進(jìn)行梯度洗脫，得標(biāo)題化合物。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯按實(shí)例6方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-庚酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸將上述制備的乙基酯溶于乙醇中，加入10%氫氧化鈉溶液。在數(shù)小時(shí)內(nèi)以遞增的速度加入另外的1ml堿，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。冷卻的反應(yīng)液用稀鹽酸溶液酸化至pH5，用二氯甲烷萃取，所得的殘余物和乙醚/己烷一起研制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例12(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸(ⅰ)4-(3-噻吩基)-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯按實(shí)例11(ⅰ)的方法，用4-(3-噻吩基)-3-酮丁酸乙酯代替3-酮庚酸乙酯，制得標(biāo)題化合物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯向2-正丁基-1-SEM-咪唑(實(shí)例6，方法B(ⅰ))(5.32mmol)的乙醚(16ml)溶液中以緩慢的速度加入正丁基鋰的己烷(6.5mmol)溶液。于25℃再攪拌1小時(shí)后，依次加入氯化鋅乙醚溶液(6.5ml，1.0M的溶液)和四氫呋喃(15ml)。另外攪拌75分鐘后，在氬氣下將該氯化鋅咪唑加合物溶液轉(zhuǎn)移到4-(3-噻吩基)-3-三氟甲磺酰氧基丁烯酸乙酯(6.41mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(317mg)的四氫呋喃(30ml)溶液中。反應(yīng)混合物于25℃攪拌20小時(shí)，并按實(shí)例12(ⅱ)方法處理，得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯按實(shí)例6方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為油狀物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸將上述乙基酯(520mg)溶于乙醇(5ml)和5N鹽酸溶液(40ml)中，溶液于100℃緩慢地加熱并蒸除乙醇。于100℃加熱6小時(shí)后，反應(yīng)液經(jīng)冷卻，收集白色沉淀，空氣干燥，然后與乙醚/甲醇一起研制，得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸鹽酸鹽。
實(shí)例13(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-3-丁烯酸(ⅰ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯醇在氬氣下將氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(3.30mmol，2.2ml，1.5M)滴加到保持在-78℃的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸甲酯(實(shí)例6，方法A)(1.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液中。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?7小時(shí)。過(guò)量的還原劑用甲醇和水使其失活，加入稀乙酸和二氯甲烷，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥和濃縮，得到標(biāo)題化合物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯基碳酸乙酯在氬氣下向冷卻至0℃的由(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯醇(6.86mmol)、二氯甲烷(20ml)和三乙胺(1.25ml，12.4mmol)組成的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(1.34g，1.18ml，12mmol)。然后反應(yīng)液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入乙酸乙酯，過(guò)濾沉淀，濾液經(jīng)濃縮并通過(guò)硅膠快速層析，用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
(ⅲ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-3-丁烯酸乙酯在一氧化碳?xì)夥障?E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯基碳酸乙酯(3.77mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液與三苯膦(0.188mmol)和二乙酸鈀反應(yīng)，混合物于40℃加熱2 1/2 小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮并通過(guò)硅膠快速層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
(ⅳ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-3-丁烯酸按實(shí)例1方法A(ⅲ)的方法，用上述制備的乙基酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例14(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-和-2，2-二甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸(ⅰ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸乙酯將二異丙基氨基鋰(0.85mmol，1M四氫呋喃溶液)在氬氣下冷卻至-78℃，加入(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(2-噻吩基)甲基)-3-丁烯酸乙酯(0.709mmol，如實(shí)例13那樣用(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯(實(shí)例1)制備)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。10分鐘后，加入碘甲烷(0.71mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用10%氯化銨稀釋。用乙酸乙酯提取。將干燥并濃縮后的產(chǎn)物在硅膠上用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脫層析，得到標(biāo)題化合物。
(ⅱ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸將上述制得的乙酯的乙醇溶液與10%氫氧化鈉溶液一起加熱至回流維持2小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，加入水，水層用乙醚提取。用稀鹽酸溶液酸化水層至pH1，用乙酸乙酯提取，干燥并濃縮后得到固體。與乙醚一起研制后，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
(ⅲ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二甲基-3-(2-噻吩基基)甲基-3-丁烯酸該化合物按實(shí)例14(ⅰ，ⅱ)步驟用2當(dāng)量的碘甲烷制備實(shí)例15(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸該化合物按實(shí)例14(ⅰ，ⅱ)的步驟用少于1當(dāng)量的2-氯甲基噻吩代替碘甲烷來(lái)制備。
實(shí)例16(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸按實(shí)例14(ⅰ，ⅱ)的方法，但用少于1當(dāng)量的芐基溴在較稀溶劑的條件下制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(2-噻吩基)甲基-2，4-戊二烯酸(ⅰ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯醇在氬氣下和-78℃時(shí)，于實(shí)例1中制備的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯(2.60g，6.06mmol)在35ml四氫呋喃中的溶液中加入氫化二異丁基鋰的溶液(1.5M，8.9ml，13.3mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)繼續(xù)攪拌1小時(shí)。先慢慢加入甲醇、接著加入冰乙酸然后加入4滴10%的鹽酸水溶液對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行處理。加入水(10ml)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。于混合物中加入40ml水后，用乙酸乙酯(3×75ml)提取產(chǎn)物。合并的提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，真空下除去溶劑。殘留物與乙醚一起研制。濾出產(chǎn)生的固體，得到1.72g(71%)產(chǎn)物;mp114-115℃。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙醛于8.0g二氧化錳在80ml苯中的懸浮液中加入(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯醇(1.61g，4.02mmol)。將反應(yīng)物劇烈攪拌0.5小時(shí)。濾出固體物，用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液至近干，然后將殘留物與己烷一起研制。濾出產(chǎn)生的固體，得到0.669g產(chǎn)物;mp163.5-164.6℃。
將濾餅與乙酸乙酯一起加熱10分鐘，然后濾出固體。將濾液在冰水中冷卻，濾出產(chǎn)生的固體，得到0.712g另一批產(chǎn)物;mp163.5-164.5℃。
(ⅲ)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(2-噻吩基)甲基-2，4-戊二烯酸乙酯于(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙醛在8ml甲苯中的懸浮液中加入(乙氧羰基甲基)三苯基正膦。將反應(yīng)物在40℃加熱過(guò)夜，冷卻至室溫后，濾出固體物，得到0.181mg粗產(chǎn)物。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脫層析，得到0.2345g(50%)油狀標(biāo)題化合物。
(ⅳ)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(2-噻吩基)甲基-2，4-戊二烯酸該標(biāo)題化合物按實(shí)例1(ⅳ)方法A(O)的步驟用上述制備的乙酯制備，其鹽酸鹽mp191-192.5℃。
或者，在中和之前，直接從反應(yīng)混合物中分離該酸的鈉鹽。將粗堿性反應(yīng)液加到用水平衡的反相閃式柱中。用水(3倍空體積)從柱中洗脫無(wú)機(jī)物，然后用50∶50乙腈/水洗脫產(chǎn)物。真空下除去乙腈，然后冷凍干燥得到所需的鈉鹽。
實(shí)例18(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，2-(N，N-二乙氨基)-2-氧代乙基酯將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(實(shí)例1)(5mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)的溶液與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(5.51mmol)反應(yīng)。然后與粉末狀碳酸鉀反應(yīng)。該混合物于70℃加熱7小時(shí)，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌，干燥，濃縮，產(chǎn)物固化，與乙醚/己烷一起研制后得到標(biāo)題的酯。
實(shí)例19(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛將2-正丁基-1-(2-氧苯基)甲基-4，5-二(羥基)甲基-1H-咪唑(實(shí)例1(ⅱ)(310mg，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液與4-二甲氨基吡啶(5.2mg)，三乙胺(1.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(192mg，1.24mmol)反應(yīng)。混合物于25℃攪拌20小時(shí)，用水稀釋?zhuān)袡C(jī)層用水充分洗滌，干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫，得127mg(24%)二(4，5-叔丁基二甲基甲硅烷基)醚和252mg(59%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羥甲基-1H-咪唑。按實(shí)例1(ⅲ)所述方法，用二氧化錳將上述單醚(252mg)氧化成5-甲醛，得170mg2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，為油狀物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯向四氫呋喃(80ml)中加入正丁基鋰(15.5mmol，己烷溶液)，然后在氬氣下于-78℃加入二異丙基胺(2.4ml，17.1mmol)。在5～6分鐘內(nèi)將3-(2-噻吩基)丙酸甲酯(15.3mmol)加入，混合物于-78℃再攪拌30分鐘。將2-正丁基-1-(2-氯苯基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(10.2mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液經(jīng)插管加入，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)液在飽和氯化銨和乙醚之間進(jìn)行分配，乙醚層用水洗滌，干燥和濃縮，得粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用20～50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到β-羥基酯產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。該混合物(8.54mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液與4-二甲氨基吡啶(3mmol)反應(yīng)，隨后與乙酐(84mmol)反應(yīng)，溶液于室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，攪拌20分鐘，產(chǎn)物萃取到乙醚中。乙醚萃取液用稀鹽酸溶液、水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥、濃縮的β-乙酰氧基酯產(chǎn)物的混合物直接應(yīng)用于消去反應(yīng)。向(4.5mmol)β-乙酰氧基酯產(chǎn)物的甲苯(60ml)溶液中加入(10.9mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)，混合物于90℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮至10ml，用乙醚稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)14×3cm硅膠柱快速過(guò)濾，用乙醚洗滌，得到烯屬產(chǎn)物粗品，經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到純的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯。用DBU消去乙酸酯，主要得到反式(E)異構(gòu)體。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸以6小時(shí)間隔向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯(0.287mmol)的無(wú)水乙醇(3ml)溶液中分批加入10%氫氧化鈉溶液(3×1ml)進(jìn)行處理。于25℃攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)液加熱至50℃并保持4小時(shí)，然后真空濃縮。殘余產(chǎn)物溶于水中，酸化至pH5～6，并用二氯甲烷萃取。經(jīng)分離，干燥，濃縮，產(chǎn)物與甲醇/乙醚一起研制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例20(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸甲酯在氬氣下，于維持在-78℃的二異丙基胺(3.58ml，25.6mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入正丁基鋰(10.2ml，25.6mmol，2.5M甲苯溶液)，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。然后，加入在四氫呋喃(40ml)中的3-(4-吡啶基丙酸甲酯(4.22g，25.6mmol)(其制備方法是先由4-吡啶甲醛與膦?；宜崛柞ピ跉浠c存在下在乙二醇二甲醚中反應(yīng)，然后在乙酸乙酯溶液(98%)中用10%Pd/C在3個(gè)大氣壓氫壓下催化還原雙鍵，從而得到飽和酯)，并將該混合物于-78℃攪拌30分鐘。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.9g，21.3mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，并在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)物在飽和氯化銨溶液和乙醚之間分配，有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后在硅膠上用5%甲醇乙酸乙酯溶液洗脫進(jìn)行快速層析，得到3.32g(30%)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸甲酯。在硅膠上用5%甲醇乙酸乙酯溶液展開(kāi)進(jìn)行TLC，表明為均一產(chǎn)物，Rf＝0.79。
(ⅱ)3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙酸甲酯將3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸甲酯(3.32g，7.5mmol)、二氯甲烷(50ml)、4-二甲氨基吡啶(150mg，1.3mmol)和乙酸酐(7.1ml，75mmol)的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。加入水(5ml)，將該混合物攪拌2小時(shí)，然后用二氯甲烷和5%碳酸氫鈉溶液稀釋。有機(jī)相用5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到4g粗標(biāo)題化合物。在硅膠上用5%甲醇乙酸乙酯溶液展開(kāi)進(jìn)行TLC，表明基本上為一個(gè)點(diǎn)。Rf為0.86。沒(méi)有檢測(cè)到原料。該物質(zhì)不進(jìn)行進(jìn)一步純化。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸甲酯在氬氣下，將3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙烯酸甲酯(7.5mmol)、甲苯(50ml)和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一-7-烯(DBU)(3.4ml，22.5mmol)的混合物在90℃下加熱18小時(shí)。將冷卻的混合物用乙醚稀釋?zhuān)名}水洗滌，干燥并濃縮，得到3.1g(97%)標(biāo)題化合物。NMR譜表明反式或E異構(gòu)體為主要產(chǎn)物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸用10%的氫氧化鈉溶液處理(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸甲酯(3.1g，7.3mmol)在乙醇(16ml)中的溶液，并將該混合物于25℃攪拌18小時(shí)。真空下濃縮該溶液。加入水，將pH值調(diào)至6.5，濾出產(chǎn)生的固體，用水洗滌，用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到0.48g(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸;mp178-182℃(分解)。
實(shí)施例21-26表Ⅱ中列出了由實(shí)例20(ⅰ-ⅳ)中所述的方法制備的鏈烯酸的其它實(shí)例。原料和產(chǎn)物示于表Ⅱ中。

實(shí)例27用下述化合物代替3-(4-吡啶基)丙酸甲酯重復(fù)實(shí)例20(ⅰ-ⅳ)的步驟3-(4-噻唑基)丙酸甲酯，3-(1，2，3，4-四唑-5-基)丙酸甲酯，以及3-(1-甲苯磺?；吝?3-基)丙酸甲酯;
得到了3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-噻唑基)甲基-2-丙烯酸，3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(1，2，3，4-四唑-5-基)甲基-2-丙烯酸，以及3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-吡唑基)甲基-2-丙烯酸。
實(shí)例28(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在攪拌和冰/丙酮浴冷卻下，于戊腈(31.8g，40.0ml，0.383mol)在甲醇(13.47g，17ml，0.421mol)中的溶液中鼓入無(wú)水氯化氫(20.5g，0.562mol)。蓋緊反應(yīng)容器，然后在10℃下儲(chǔ)存過(guò)夜。于在氬氣下的10℃的該混合物中加入100ml叔丁基甲基醚。一旦形成自由流動(dòng)的結(jié)晶混合物，就收集固體，并用400ml叔丁基甲基醚洗滌。將該固體直接置于真空干燥器中用P2O5和氫氧化鈉干燥，得到55.50g(96%)戊脒甲基醚鹽酸鹽;mp103-105℃。
接尊進(jìn)行W.Lwosski，Synthesis，263(1971)中的步驟。于在冰浴中冷卻的戊脒甲基醚鹽酸鹽(37.91g，0.25mol)和50%氨基氰水溶液(13.53g，25ml，0.322mol)的混合物中分批加入無(wú)水磷酸二鈉(12.01g，0.0846mol)，加完后，撤出冰浴，油狀物和固體開(kāi)始從溶液中析出。繼續(xù)攪拌30分鐘后，將油狀物從固體中傾出。使固體在水和乙醚之間分配，將油狀物溶于乙醚中，合并有機(jī)提取液后用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空下蒸除溶劑，得到33.06g(94%)戊脒腈甲基醚。
于上述制備的脒甲基醚(33.06g，0.236mol)在225ml的無(wú)水乙醇中的溶液中一次加入2-氯芐基胺(33.39g，0.236mol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空下除去溶劑，得到55.4g(94%)固體，其N(xiāo)MR譜表明沒(méi)有甲基醚官能度。
用下述方法對(duì)二級(jí)胺烷基化。在氬氣和60℃下將上述制備的產(chǎn)物(35.0g，0.14mol)和碳酸鉀(67.72g，0.49mol)在200ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌15分鐘。用10分鐘于該混合物中加入溴乙酸乙酯(24.56g，0.143mol)。加完后，將反應(yīng)溫度升至75-80℃。30分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)混合物。真空下濃縮濾液。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)提取液用水(5X)和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后真空下除去溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上用乙酸乙酯/己烷洗脫層析，得到37.15g(79%)油狀物。
按下述方法制備2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨基-5-乙氧羰基咪唑。在氬氣下將金屬鈉(2.54g，0.110克原子)溶于無(wú)水乙醇中。用15分鐘時(shí)間于該溶液中加入上述制備的產(chǎn)物(37.07g，0.110mol)在175ml無(wú)水乙醇中的溶液。加完后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌，空氣干燥，得到25g產(chǎn)物;mp120-121℃。
用K.L.Kirk和L.J.Cohen，JACS，95(14′)，4619(1973)的方法對(duì)4-氨基產(chǎn)物進(jìn)行氟化。于在石英燒瓶中的2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨基-5-乙氧羰基咪唑(10.75g，0.032mol)中加入氟硼酸(48%，150ml)。將產(chǎn)生的固體物進(jìn)行聲處理并劇烈攪拌以形成懸浮體。將該懸浮體冷卻至0℃，然后慢慢加入在5ml水中的亞硝酸鈉(2.80g，0.0406mol)。撤去冰浴，將反應(yīng)混合物在循環(huán)水冷卻下用置于石英浸入式井中的450瓦汞蒸汽燈照射20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，用50%氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH6.4。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(3X)中，合并的提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到8.43g粗產(chǎn)物，在硅膠上用氯仿洗脫層析，得到4.31g2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-5-乙氧羰基咪唑。
按實(shí)例17(ⅰ和ⅱ)的步驟，將該乙氧羰基化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-甲酰基衍生物。
按照實(shí)例20(ⅰ-ⅳ)的方法，用3-(2-噻吩基)丙酸甲酯代替3-(4-吡啶基)丙酸甲酯，將2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-5-甲?；溥蜣D(zhuǎn)化成E-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp126-127℃。
實(shí)例29(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-溴-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例28的方法，用相應(yīng)的4-溴起始原料(按美國(guó)專(zhuān)利4，340，598所述方法制備)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例30(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例20的方法，用2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-三氟乙基-1H-咪唑-5-甲醛(由相應(yīng)的4-溴化合物與三氟甲基碘和銅反應(yīng)制得)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例31按實(shí)例1的方法，用以下物質(zhì)代替2-氯芐基溴，2-甲基芐基溴，4-甲氧基芐基溴，和4-苯基芐基溴;
并用實(shí)例1的膦?；狨?，(MeO)2P(O)CH(CH2-2-噻吩基)-COOMe，制得以下產(chǎn)物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，和(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-苯基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
實(shí)例32下述的丙酸甲酯按實(shí)例31所述的方法制備(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯。
在室溫下在二氯甲烷中用三溴化硼處理該化合物6小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物凝縮，用乙酸乙酯和水的混合物處理，乙酸乙酯層用水洗滌后，蒸發(fā)得到(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(4-羥基苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
實(shí)例33(E)-3-〔2-(1-丁烯基)-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛和N-溴代琥珀酰亞胺在四氯化碳中的混合物用光照射，得到2-(1-溴丁基)咪唑，該產(chǎn)物與1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-1-烯的四氫呋喃溶液反應(yīng)脫去溴化氫，得到2-(1-丁烯基)-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛。
按實(shí)例1的方法，用上面制得的中間體和實(shí)例1的3-(2-噻吩基)丙酸酯制備標(biāo)題化合物。mp224-226℃。
實(shí)例34(E)-3-〔2-苯基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1(ⅱ)方法2的步驟，用芐脒甲基醚代替戊脒甲基醚，制得2-苯基-5-羥甲基咪唑，并將其轉(zhuǎn)變成2-苯基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑。按實(shí)例1(ⅲ)的方法用二氧化錳將5-羥甲基氧化。按實(shí)例21的方法用上述得到的2-苯基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛與3-(2-噻吩基)丙酸甲酯反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例35按實(shí)例34的方法，用以下脒甲基醚C10H21C＝NH(OCH3)和C3H5C＝NH(OCH3)，得到如下產(chǎn)物(E)-3-〔2-癸基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸和(E)-3-〔2-乙基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。-5-羥甲基咪唑。將咪唑化合物(51.1g)和二氧化錳(20.3g)的甲苯(200ml)溶液加熱回流，使羥甲基氧化，得到1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛。
將二異丙基胺(0.563g)置于5ml四氫呋喃中，在-78℃加入2ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液。將混合物攪拌15分鐘，加入3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯(0.89g)在3ml四氫呋喃中的溶液。20分鐘后加入1.04g1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛在3ml四氫呋喃中的溶液，混合物于-78℃攪拌30分鐘?；旌衔锏谷?0ml飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠層析。用70%乙酸乙酯-30%己烷溶液洗脫，得到3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基甲基)丙酸甲酯。于1.27g該化合物在二氯甲烷(25ml)中的溶液中先加入4-二甲氨基吡啶(1.25g)，然后滴加乙酐(2.75g)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后倒入水中進(jìn)行處理，得到3-乙酰氧基-3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基甲基)丙酸酯。
將上面制得的化合物(1.2g)與1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1ml)在甲苯(20ml)中于80℃攪拌下加熱1小時(shí)。濃縮混合物，然后與醚一起攪拌。傾析出醚層，干燥、過(guò)濾、濃縮并層析后得到3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基甲基)-2-丙烯酸甲酯。
實(shí)例36(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-甲?；?1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸首先用稀鹽酸使3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯(如實(shí)例20(ⅱ)中制備的)中的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基進(jìn)行水解，然后用二氧化錳將4-羥甲基氧化成甲醛。
實(shí)例373-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在氬氣下于-78℃，向三氟甲磺酸酐(16.75g)的70ml二氯甲烷溶液中加入2-(1-金剛烷基)乙醇(10.7g)和二異丙基乙胺(11ml)在二氯甲烷(70ml)中的混合物。于-78℃攪拌混合物45分鐘后，加入1-乙?；?2-正丁基-5-(乙酰氧基)甲基)咪唑的50ml二氯甲烷溶液，混合物于室溫放置4天，然后濃縮并在蒸汽浴上與10%氫氧化鈉(250ml)一起加熱，用300ml水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿。?jīng)干燥，過(guò)濾和濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠層析，用甲醇-氯仿洗脫，得到5-乙酰氧基甲基-1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑。
將上面制得的化合物(5.4g)和氫氧化鉀(5.2g)的乙醇(200ml)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。混合物經(jīng)濃縮并倒入水中，攪拌和過(guò)濾，得到1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基在乙醇中將酯(0.63g)用氫氧化鉀(0.18g)進(jìn)行水解，制得標(biāo)題化合物，mp218-220℃。
實(shí)例38(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-唑吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例19方法制得的(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用對(duì)甲氧基芐基醇進(jìn)行酯化，制得對(duì)甲氧基芐基丙烯酸酯。用含鉻酸的酸性水溶液(瓊斯試劑)在丙酮中將4-羥甲基氧化，用10%氫氧化鈉將酯水解，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例39(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨甲酰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例38的方法制得的(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸對(duì)甲氧基芐基酯與草酰氯一起在二氯甲烷中于0℃進(jìn)行反應(yīng)，得到?；u，該化合物與氫氧化銨進(jìn)行反應(yīng)并將酯水解得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例40(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-二甲氨基氨甲酰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用二甲胺代替氫氧化銨處理4-氯甲酰基咪唑，得到了標(biāo)題化合物。
實(shí)例41(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法〔(ⅱ)中方法2，(ⅲ)和(ⅳ)中的方法B〕，用4-甲氧羰基芐醇代替2-氯芐醇制備標(biāo)題化合物，mp250-253℃。
實(shí)例42(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在氬氣和室溫下將2-丁基咪唑-5-醛-(16.92g，0.111mmol，按實(shí)例1方法2用二氧化錳使醇氧化制得)、氯甲基新戊酸酯(21.77g，0.145mmol)和碳酸鉀(20.07g0.145mmol)在200ml二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌4天。濾去固體并用乙醚洗滌。合并的濾液在乙醚和水之間進(jìn)行分配。乙醚相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓濃縮，，得到23.6g2-正丁基-1-新戊酰氧基-甲基咪唑-5-醛。
在氬氣下于100℃將4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯(5.28g，0.020mol)，美國(guó)專(zhuān)利No.4，837，333)和2-正丁基-1-新戊酰氧基甲基-咪唑-5-醛(4.45g，0.0167mol)的混合物加熱18小時(shí)。與乙醚一起反復(fù)研制得到6.38g結(jié)晶狀鹽。該鹽在100ml乙酸乙酯中的懸浮液和100ml5%碳酸鈉水溶液一起攪拌0.5小時(shí)。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯洗滌，合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得1.02g2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛。
在氬氣下于室溫將2-噻吩基丙二酸二乙酯(16.8g，0.0655mol)和氫氧化鉀(4.41g，0.0786mol)在乙醇(200ml)中的溶液攪拌12天，制得2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯，然后通過(guò)減壓除去溶劑進(jìn)行純化，將殘余物溶于水中，依次用鹽酸水溶液和乙醚洗滌水層。
將2-正丁基-1-(4-乙氧羰基-2-氯苯基)咪唑-5-醛(1.03g，3.08mmol)和哌啶(0.26g，3.08mmol)的甲苯(60ml)溶液加熱回流，向其中加入上述半酸-半酯(1.05g，4.62mmol的甲苯(5ml)溶液。以1小時(shí)間隔再加入另外的1g半酸-半酯二次，然后將溶液回流17小時(shí)。蒸除甲苯，殘余物經(jīng)硅膠層析，用2∶3乙酸乙酯-己烷洗脫，得到0.39g標(biāo)題化合物的二酯。該二酯用5當(dāng)量氫氧化鉀在2∶1乙醇-水中水解18小時(shí)，用常規(guī)方法處理，得到0.260g終產(chǎn)物;mp234-236℃。該產(chǎn)物的NMR與其結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)例43(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨磺酰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基苯磺酰胺(Braselton等，Anal.Chem.，48，1386(1976))代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例44(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(由4-甲基-3-硝基苯甲酸，用氣體氯化氫-甲醇進(jìn)行酯化，隨后用N-溴代琥珀酰亞胺使甲基溴化制得)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例45(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基-2-氯苯甲酸乙酯(美國(guó)專(zhuān)利No.4，837，333)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp245-246℃。
實(shí)例46(E)-3-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑?qū)?-氯芐胺(14.2g，0.1mol)和三乙胺(13.9ml，0.1mol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液與氯代乙酸甲酯(10.9g，0.1mol)反應(yīng)，混合物于50℃加熱3.5小時(shí)。經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚稀釋?zhuān)^(guò)濾固體，濃縮的濾液經(jīng)硅膠快速層析，用6∶5己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到15.3g(71%)純的2-〔N-(2-氯苯基)甲基〕-氨基乙酸甲酯。在混合二甲苯(100ml)中的上述產(chǎn)物(15.2g，0.071mol)與98%甲酸(2.74ml，0.0711mol)反應(yīng)，混合物用帶有迪安-斯達(dá)克分水器的回流裝置回流2.5小時(shí)。經(jīng)蒸發(fā)得到17.1g(99%)2-〔N-(2-氯苯基)甲基-N-甲?；?氨基乙酸甲酯。該甲?；漠a(chǎn)物(17.0g，0.071mol)溶于甲酸甲酯(13.3ml，0.216mol)中，并滴加到甲醇鈉混合物〔將金屬鈉(1.79g，0.0778克原子)加到四氫呋喃(325ml)中，隨后緩慢地加甲醇(3.15ml，0.0778mol)制得〕中。合并的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物溶于50%甲醇水溶液(200ml)中，并用活性炭處理，過(guò)濾，溶液用冰冷卻。依次加入濃鹽酸和硫氰酸鉀(8.6g，0.0885mol)的水(20ml)溶液?；旌衔镌?0℃的油浴上加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至-10℃。過(guò)濾析出的固體，用冷乙醇-水溶液洗滌，于60℃干燥，得14.7g(74%)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑，mp72～74℃。
(ⅱ)1-(2-氯苯基)甲基-5-羧甲基-2-丙硫基-1H-咪唑?qū)?-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑(2g，7.08mmol)、乙酸乙酯(20ml)、5%碳酸鈉溶液(40ml)和丙基溴(4ml，44mmol)的混合物于60℃加熱18小時(shí)。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得2.23g粗產(chǎn)物。與乙醚一起研制得1.63g(71%)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp68～71℃(用己烷重結(jié)晶)。
(ⅲ)(E)-3-〔1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在氬氣下將5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑(3.74g，11.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-78℃，滴加氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(30ml，1M)。混合物于-78℃攪拌1.5小時(shí)，然后慢慢地溫至室溫。將反應(yīng)液倒入用冰冷卻的稀鹽酸中驟冷，產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，有機(jī)萃取液依次用水、5%碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥，濃縮，產(chǎn)物為淡褐色固體(3.32g)。用乙醇/水重結(jié)晶得到1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp98～101℃。
按實(shí)例1(ⅲ和ⅳ)的方法，用1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-2-丙硫基-1H-咪唑代替2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑制備標(biāo)題化合物，mp161-162℃。
實(shí)例47(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-丙烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用烯丙基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例48(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-戊硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用1-溴戊烷代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例49(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-芐硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用芐基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例50(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-環(huán)己基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用環(huán)己基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例51(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-庚硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用1-溴庚烷代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例52(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-己烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用6-溴-1-己烯代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例53(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-環(huán)丙基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例46的方法，用環(huán)丙基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例54(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(在濃硫酸存在下由3-氯-4-甲基苯甲酸用2-甲基丙烯進(jìn)行酯化，隨后用N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯，制得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯基〕-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯。用三氟乙酸將叔丁酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸化合物。
向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯的苯懸浮液中加入亞硫酰氯。所得的混合物于50℃加熱90分鐘，然后蒸發(fā)得油狀殘余物。將殘余物溶于己烷中并再蒸發(fā)。使該?；扰c濃氫氧化銨反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。濾出固體，用水洗滌并于50℃真空干燥，得到伯酰胺衍生物。
在氬氣下于0℃向二甲基甲酰胺的乙腈溶液中加入草酰氯。3分鐘后將上述制得的酰胺在二甲基甲酰胺中的溶液經(jīng)插管加入。5分鐘后加入吡啶，反應(yīng)混合物于0℃再攪拌5分鐘，然后在乙酸乙酯和50%氯化銨水溶液之間分配。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到相應(yīng)的腈衍生物。
在氬氣和攪拌下向上面制得的腈和氯化鋁的混合物中加入四氫呋喃。立刻一次加入疊氮化鈉，隨后用四氫呋喃洗滌，反應(yīng)液于65℃加熱22小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)c10%鹽酸溶液反應(yīng)，同時(shí)劇烈攪拌5分鐘。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯。
上述乙基酯用含水堿的甲醇溶液進(jìn)行堿性水解，制得標(biāo)題的丙烯酸化合物。
實(shí)例55(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用2-硝基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物;mp205-206℃。
實(shí)例56(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用3-硝基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp182-184℃。
實(shí)例57(E)-〔2-正丁基-1-｛(4-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-硝基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp198-200℃。
實(shí)例58(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用2-三氟甲基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp202-203℃。
實(shí)例59(E)-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用2，3-二氯芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp.184-185℃。
實(shí)例60(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用3-甲氧基-2-硝基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp213-215℃。
實(shí)例61(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用2-氰基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp210-212℃。
實(shí)例62(E)-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-甲氧基-3-甲基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp140-141℃。
實(shí)例63(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用3-甲氧基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp170-171℃。
實(shí)例64(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用2-甲氧基芐基醇和甲磺酸酐代替2-氯芐基醇和三氟甲磺酸酐制備標(biāo)題化合物;mp186-187℃。
實(shí)例65(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-羥基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸從2-甲氧基化合物(由實(shí)例64制得)用三溴化硼的二氯甲烷溶液制備標(biāo)題化合物;mp181-183℃。
實(shí)例66(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用3-(5-甲氧基-2-噻吩基)-2-膦?；狨ゴ?-(2-噻吩基)-2-膦?；狨ブ苽錁?biāo)題化合物;mp184-185.5℃。
實(shí)例67(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用3-(4-甲氧基-2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯代替3-(2-噻吩基)-2-膦?；狨ブ苽錁?biāo)題化合物;mp170-171℃。
實(shí)例68(E)-3-〔2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用己酰脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用4-甲氧羰基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp210-212℃。
實(shí)例69(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用2-硝基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp223℃。
實(shí)例70(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-〔1-苯基-1-(2-噻吩基)苯甲基〕-2-丙烯酸按實(shí)例1(ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ〔方法B〕的方法，用3-苯基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯〔按Tetra.44(7)2055(1988)所述方法制備〕代替3-(2-噻吩基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物;mp204-206℃。
實(shí)例71(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基-2-〔2-苯基-1-(2-噻吩基)乙基〕-2-丙烯酸按實(shí)例1(ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ〔方法B〕)的方法，用3-芐基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯〔按Tetra.44(7)2055(1988)所述方法制得〕代替3-(2-噻吩基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物;mp200-202℃。
實(shí)例72(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-｛1-(2-噻吩基)戊基｝-2-丙烯酸按實(shí)例1(ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ〔方法B〕的方法，用3-(2-噻吩基)庚酸甲酯代替3-(2-噻吩基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物;mp161-163℃。
實(shí)例73(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用2-溴甲基苯甲酸乙酯代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp201-202℃。
實(shí)例74(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(3-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1(ⅳ，方法B)的方法，用2-正丁基-1-〔4-甲氧羰基苯基)甲基〕-咪唑-5-醛(按實(shí)例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2噻吩基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物;mp243-244℃。
實(shí)例75(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羥基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2丙烯酸用三溴化硼在二氯甲烷中使(E)-2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實(shí)例62制得)脫甲基制得標(biāo)題化合物;mp150-152℃。
實(shí)例76(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用2-正丁基-1-〔(4-甲氧羰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實(shí)例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙酸叔丁酯按實(shí)例1(ⅳ，方法B)的方法制備標(biāo)題化合物，但是用三氟乙酸而不是用堿進(jìn)行叔丁基酯的水解;mp217-220℃。
實(shí)例77(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰苯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用2-正丁基-〔(4-氰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實(shí)例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯按實(shí)例1(ⅳ，方法B)的方法制備標(biāo)題化合物，但是用碳酸鉀而不是用氫氧化鈉進(jìn)行酯的堿性水解;mp190-192℃。
實(shí)例78(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨甲?；交?甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸甲酯(按實(shí)例77的方法制得)用濃鹽酸進(jìn)行水解制得標(biāo)題化合物，mp210-212℃。
實(shí)例79(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例54所述的方法，從(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸甲酯(按實(shí)例77的方法制得)制備標(biāo)題化合物;mp246-248℃。
實(shí)例80(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用4-甲氧羰基-芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物;mp250℃(分解)。
實(shí)例81(E)-3-〔2-正丙基-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物;mp200℃。
實(shí)例82(E)-3-〔2-正己基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例1的方法，用己酰脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物;mp161-163℃。
實(shí)例83(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基-2，3-二氯苯甲酸甲酯(用硝酸使2，3-二氯-對(duì)二甲苯氧化，然后用甲醇/鹽酸進(jìn)行酯化，并用N-溴代琥鈍酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例84(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2，5-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基-3，6-二氯苯甲酸甲酯(用硝酸使2，5-二氯-對(duì)二甲苯氧化，然后用甲醇/鹽酸進(jìn)行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例85(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羥基萘基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實(shí)例42的方法，用4-溴甲基甲氧羰基萘(用硝酸使1，4-二甲基萘氯化，然后用甲醇/鹽酸進(jìn)行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)例86(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實(shí)例54所述的方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實(shí)例59制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)制得標(biāo)題化合物;mp185-187℃。
實(shí)例87(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨甲?；?苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實(shí)例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(按實(shí)例41方法制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)制得標(biāo)題化合物;mp204-206℃。
實(shí)例88(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實(shí)例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實(shí)例55制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)制得標(biāo)題化合物;mp183-185℃。
實(shí)例89(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯氧基乙酸向氫化鈉(53mg，2.3mmol)的5ml甘醇二甲醚懸浮液中滴加(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯醇(0.802mg，2.0mmol，按實(shí)例17的方法制得)。攪拌30分鐘后滴加溴代乙酸甲酯(3.35mg，2.2mmol)，反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將混合物倒入冰/水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空下蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯(4∶6)洗脫，得到2.44mg(26%)的標(biāo)題化合物的酯，為油狀物。
該酯用堿按實(shí)例1，ⅳ，方法A(＊)進(jìn)行皂化;mp141-142℃(乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶)。
實(shí)例90(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯基甘氨酸向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(0.5g，1.2mmol，由實(shí)例1制得)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(0.153g，1.33mmol)，隨后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.249g，1.2mmol)的5ml四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物于35℃加熱1小時(shí)，然后加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.197g，1.57mmol)和三乙胺(0.22ml，1.57mmol)。反應(yīng)液于室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)^(guò)濾出固體。將濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脫，得到0.258g(44%)的酯-酰胺，為油狀物。
按實(shí)例1(ⅳ，方法A(＊)所述方法，該酯經(jīng)堿性水解得到標(biāo)題所述的酸化合物;mp175-177℃。
實(shí)例91(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實(shí)例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實(shí)例1制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物;mp184-185℃。
實(shí)例92(E-3-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實(shí)例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(按實(shí)例58方法制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物;mp207-208℃。
實(shí)例93(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸乙酯按實(shí)例1(ⅳ，方法B)的方法，用2-正丁基-1-〔(4-甲氧羰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實(shí)例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物;mp130-132℃。
實(shí)例94通過(guò)過(guò)篩、混合、裝填在硬明膠膠囊中制得經(jīng)口服用的有效式(Ⅰ)化合物的口服劑型，各成分的比例如下成分量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸100mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實(shí)例95將蔗糖、硫酸鈣二水合物和口服有效的式(Ⅰ)化合物混合，與10%明膠溶液一起制成顆粒。濕顆粒經(jīng)過(guò)篩，干燥，并與淀粉、滑石和硬脂酸混合，通過(guò)過(guò)篩并壓制成片劑。
成分量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸75mg硫酸鈣二水合物100mg蔗糖15mg淀粉8mg滑石4mg硬脂酸2mg
實(shí)例96將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(50mg)分散在25ml生理鹽水中，制成可注射的制劑。
實(shí)例97式(Ⅰ)化合物的局部眼用溶液劑可以通過(guò)無(wú)菌條件下混合例如下述比例的各成分而制得。
成分量(mg/ml)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸1.0磷酸氫二鈉10.4磷酸二氫鈉2.4氯代丁醇5.0羥丙醇甲基纖維素5.0無(wú)菌水適量加至1.0ml1.0N氫氧化鈉適量加至pH7.4必須認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明不限于以上所述的具體實(shí)施方案，本發(fā)明人保留在下述權(quán)利要求范圍內(nèi)說(shuō)明性具體實(shí)施方案和所有改進(jìn)的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的方法，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者是由1-3個(gè)取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1-4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1-4烷氧基、羥基、SC1-4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1-4烷基或CnF2n+1，其中n為1-3；R2為C2-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10炔基，C3-6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0-8苯基，或者是由1-3個(gè)取代基取代的(CH2)0-8苯基，取代基系選自C1-4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1-4烷氧基、NR7R7、CO2R7、CN或CONR7R7；X為單鍵、硫或氧；R3為氫、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1-3；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、噻吩基-Y-、吡唑基-Y-、咪唑基-Y-、噻唑基-Y-、呋喃基-Y-、吡咯基-Y-、三唑基-Y-、噁唑基-Y-、異噁唑基-Y-、吡啶基-Y-、或四唑基-Y-，但是R4和R5不都選自氫或C1-6烷基，各雜環(huán)可以是未取代的，也可以是由1-3個(gè)取代基取代的，取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、Cl、Br、F、I、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3H、或CONR7R7；Y為單鍵、氧、硫、或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1-6烷基，其中每個(gè)芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN或CO2R7取代的；R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7；Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1-4烷基、1或2個(gè)芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9，其中R9為氫、C1-4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、C1-4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0-4；R8為氫、C1-6烷基或2-二(C1-4烷基)氨基-2-氧代乙基；該方法包括a)在堿存在下使式(Ⅱ)化合物與(C1-4烷氧基)2-(O)CH(R5)COOC1-6烷基(其中R5的定義同式(Ⅰ))反應(yīng)，
式中，R2、R3和X的定義同式(Ⅰ)、R1與式(Ⅰ)中R1相同，但是在R1上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO2H；或者b)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
式中，R2、R3、R4、R5和X的定義同式(Ⅰ)
式中，W為Cl、Br、F、I、C1-4烷基、硝基、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、SC1-4烷基、CN、SO2C1-4烷基、SO2NHR7、NHSO2C1-4烷基或CnF2n+1，n為1-3，P為0-3，R7為氫，C1-4烷基或(CH2)0-4苯基；或者c)在堿存在下使以上定義的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
式中R5定義同式(Ⅰ)；或d)使式(Ⅵ)化合物與一種堿反應(yīng)，
式中，R2、R3、R5和X的定義同式(Ⅰ)，R1為式(Ⅰ)中定義的R1，但在R1基團(tuán)上的取代基不包括四唑-5-基、OH工CO2H，并且R11為COCH3或SO2CH3；或者e)在堿存在下使以上定義的式(Ⅱ)化合物與合適的雜環(huán)乙酸在乙酐中反應(yīng)，然后(i)對(duì)于其中Z為-CH2-O-CH2-的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯還原，接著與鹵代乙酸C1-6烷基酯反應(yīng)；或者(ii)對(duì)于其中Z為-C(O)NHCHR9-(這里R9為氫、C1-4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基)的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯化合物進(jìn)行水解，接著在形成酰胺的試劑存在下與適當(dāng)取代的氨基酸進(jìn)行反應(yīng)；或者(iii)對(duì)于其中Z為亞甲基的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯化合物還原，接著與氯化代甲醇C1-6烷基酯反應(yīng)，然后在膦配位體存在下與一氧化碳進(jìn)行反應(yīng)；或者(iv)對(duì)于基中Z為被C1-4烷基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基取代的亞甲基的式(Ⅰ)化合物，使上面制得的其中Z為亞甲基的式(Ⅰ)酯化合物與二烷基氨基鋰反應(yīng)，然后與烷基化試劑反應(yīng)；然后，如果需要(i)對(duì)于其中R1基團(tuán)為被羥基取代的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R1基團(tuán)由C1-4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物脫去保護(hù)基；或者(ii)對(duì)于其中R1基團(tuán)為被羧基取代的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R1基團(tuán)為被CO2C1-4烷基取代的式(Ⅰ)化合物水解；或者(iii)對(duì)于其中R1基團(tuán)被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物，可將其中R1基團(tuán)被羧基取代的式(Ⅰ)化合物與鹵化劑反應(yīng)，接著與氨反應(yīng)使其轉(zhuǎn)變?yōu)椴０?，用草酰?二甲基甲酰胺脫水，并與疊氮化物反應(yīng)；或者(iv)對(duì)于其中R6為-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R6為-Z-COOC1-6烷基的式(Ⅰ)化合物水解；或者(v)對(duì)于其中R6為-Z-CONR7R7(這里R7為氫、C1-4烷基或(CH2)0-4苯基)的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R6為-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物與鹵化劑反應(yīng)，按著與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，然后，需要時(shí)，制備可藥用的鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的是下述化合物，其中R1為未被取代的苯基或被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基系選自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羥基、氨磺酰(sulfonamido)、氰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨甲酰基或四唑-5-基;X為單鍵;R2為C2-8烷基;R3為氫、氯、氟或三氟甲基;R4氫或C1-4烷基;R5為噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基或吡啶基甲基，各基團(tuán)可被甲基或甲氧基任意取代，及R6為CO2H、CO2C1-6烷基或CONH2。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中制備的化合物是(E)(反式)異構(gòu)體。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的化合物為(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸或其可藥用的鹽。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的化合物為(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸或其可藥用的鹽。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的化合物為下述化合物(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丙基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(4-咪唑基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(3-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5--基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，或(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;或它們的可藥用鹽。
7.制備(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的方法，其中包括用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯處理3-乙酰氧基-3-[2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯，然后進(jìn)行酯水解。
8.制備(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的方法，其中包括在哌啶存在下使2-正丁基-1-[(4-乙氧羰基-3-氯苯基)甲基]-1H-咪唑-5-醛與2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯反應(yīng)，然后進(jìn)行酯的水解。
9.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體結(jié)合。
10.權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療其中血管緊張素Ⅱ受體的拮抗作用是一要素的疾病的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療腎衰竭的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
具有下式的血管緊張素II受體拮抗劑，該類(lèi)拮抗劑可用于治療高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明還敘述了含有上述拮抗劑的藥物組合物、用上述化合物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生血管緊張素II受體拮抗作用的方法。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1048038SQ90104438
公開(kāi)日1990年12月26日 申請(qǐng)日期1990年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月14日
發(fā)明者約瑟夫·艾倫·芬克爾斯坦, 約瑟夫·溫斯托克, 理查德·麥卡洛·基南 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司