專利名稱：頭孢烯類化合物磷酸酯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢烯類化合物，特別是對(duì)各種致病菌具有廣譜抗菌作用的頭孢烯化合物磷酸酯或其鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
十多年來(lái)，對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有有效抗菌活性的頭孢烯化合物的研究集中于7-側(cè)鏈被氨基噻唑或氨基噻二唑取代以及3-位被環(huán)型季銨甲基取代的頭孢烯化合物。例如，已知的7-氨基噻唑型包括鹽酸頭孢吡肟(US 4,406,899)、硫酸頭孢匹羅(US 4,609,653)和硫酸頭孢噻利(WO97/41128)，7-氨基噻二唑型包括頭孢克定(US 4,748,171)和鹽酸。
頭孢唑蘭(EP0319856，US4864022)等。日本專利JP2002187896公開(kāi)了氨基噻二唑型的頭孢唑蘭磷酸酯活性化合物及其制備方法；頭孢唑蘭磷酸酯對(duì)各種致病菌具有廣譜抗菌作用，并且在體內(nèi)抗菌活性，溶解性，穩(wěn)定性，易貯存性，易處理性等方面是優(yōu)良的。
鹽酸頭孢吡肟，硫酸頭孢匹羅，硫酸頭孢噻利是這一類抗菌活性化合物中具有較好抗菌活性的氨基噻唑型化合物。本發(fā)明者在深入研究的基礎(chǔ)上，對(duì)上述頭孢烯類化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，在7-位側(cè)鏈的噻唑環(huán)氨基上引入了膦酰基，得到了具有良好抗菌活性的前體藥物，研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物在體內(nèi)抗菌活性，溶解性，穩(wěn)定性，易貯存性，易處理性等方面是優(yōu)良的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，
式中R代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 換言之，本發(fā)明通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中R代表選自1-甲基吡咯烷基，2，3-環(huán)戊烯-1-吡啶基和3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑基。
上述的通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物中，其中藥學(xué)上可接受的鹽是指該化合物藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸，有機(jī)酸，無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿或鹵離子形成的鹽以及內(nèi)鹽；有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸；無(wú)機(jī)堿包括堿金屬如鈉、鉀，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂，有機(jī)堿包括葡甲胺、胺基葡萄糖。
在本發(fā)明通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物中可以含有賴氨酸、精氨酸、組氨酸的附加鹽、或堿金屬鹽、堿土金屬鹽。
本發(fā)明還涉及一種制備具有下式的頭孢烯類化合物或其鹽的方法，該方法的包括使具有(II)式的化合物或其鹽與具有(III)式的化合物或其羧基位活化衍生物或其鹽反應(yīng)，
得到具有(I)式的化合物或其鹽 其中，R代表 本發(fā)明還涉及一種含有藥物有效劑量的通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥物組合物，其中包括藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物的制劑形式包括大或小容量注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝。
另外，本發(fā)明還涉及通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物在制備抗菌劑的應(yīng)用。
本發(fā)明目的化合物的制備路線如下式表示
本發(fā)明目的化合物的制備方法詳述如下化合物(III)或其鹽可以通過(guò)使氨噻唑肟酸(ATA)和五氯化磷反應(yīng)得到。反應(yīng)在非活性溶劑中進(jìn)行。非活性溶劑有四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等醚類、腈類、酮類，酯類，鹵代烴類、烴類等，更優(yōu)選醚類、酯類；這些溶劑可單獨(dú)使用，也可混合使用。一般地說(shuō)，為了提高反應(yīng)速度并使反應(yīng)進(jìn)行完全，PCl5應(yīng)適當(dāng)?shù)剡^(guò)量，其對(duì)氨噻唑肟酸的摩爾比約1.2-4，更優(yōu)選1.5-2.5，反應(yīng)溫度約-20℃～35℃，優(yōu)選-10℃～20℃，反應(yīng)時(shí)間約1小時(shí)～24小時(shí)，優(yōu)選1～5小時(shí)。
目的化合物(I)或其鹽由化合物(II)與化合物(III)縮合反應(yīng)來(lái)制備?；衔?II)為已知化合物，當(dāng)R代表1-甲基吡咯烷基時(shí)，其制備方法參見(jiàn)US659812(1987)；當(dāng)R代表基2，3-環(huán)戊烯-1-吡啶基時(shí)，其制備方法參見(jiàn)J.Antibiotic.1988，XLI(10)，1374-1388；當(dāng)R代表3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑基時(shí)，其制備方法參見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.19975(8)，1685-94.縮合反應(yīng)在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所用溶劑的例子有水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶等。這些常規(guī)溶劑可單獨(dú)也可混合使用，或者與水以任意比例混合使用。
反應(yīng)溫度通常是在常溫的情況下進(jìn)行的。反應(yīng)溫度范圍約-10℃～60℃，優(yōu)選0-40℃，最好在約5℃～25℃范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間由(II)的種類，溶劑的種類，混合溶劑的混合比、反應(yīng)溫度等因素決定，反應(yīng)時(shí)間從1-6小時(shí)不等，優(yōu)選1-3小時(shí)。反應(yīng)的后處理可按常規(guī)方法進(jìn)行。一般需采用提取、濃縮、沖析、大孔樹(shù)脂層析、結(jié)晶或冷凍干燥等方法得到產(chǎn)物。
化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿與有機(jī)堿或鹵離子等形成的鹽以及內(nèi)鹽。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括、氫鹵酸、硫酸等；有機(jī)酸的實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸等；無(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬如Na、K等；有機(jī)堿的實(shí)例包括葡甲胺、胺基葡萄糖等。
化合物(I)顯示出很寬的抗菌譜，可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有作為活性成分的上述抗菌頭孢烯類化合物磷酸酯或者鹽和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑等藥物輔助劑。
所述的藥物組合物是通過(guò)將上述方法制備得到抗菌頭孢烯類化合物磷酸酯或者鹽與藥學(xué)上可接受的藥物輔助劑混合后，按照制劑的常規(guī)制備方法以制備得到所需的制劑形式。
該組合物可以是凍干粉針、無(wú)菌粉分裝等制劑形式。對(duì)于胃腸外給藥，特別是注射劑，可將活性組分按照特定工藝和無(wú)菌載體或賦形劑混勻，也可以將活性成分和無(wú)菌載體或賦形劑溶于注射用水并過(guò)濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并凍干并密封。也可在該組合物中包含表面活性劑或濕潤(rùn)劑，以利于該化合物的均勻分布。
給藥途徑、劑量、和給藥次數(shù)可根據(jù)患者年齡、體重和疾病適當(dāng)調(diào)整。
根據(jù)不同的給藥方法，組合物可以含有20～100％重量，優(yōu)選40～100％重量的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述抗菌頭孢烯類化合物磷酸酯或者鹽及其組合物用于制備祛痰的藥物中的應(yīng)用，以及用于制備藥物制劑的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1.邊鏈化合物[III]的制備于500ml三口瓶中，投入乙酸乙酯150ml，PCl538g(182mmol)，冰浴(0℃-5℃)攪拌5分鐘，加氨噻唑肟酸16.7g(ATA，83mmol)，控制內(nèi)溫不超過(guò)5℃，并攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)畢，加入適量預(yù)冷的飽和鹽水100ml，并攪拌5mins，分出有機(jī)層，鹽水洗一次40ml，以無(wú)水Na2SO4干燥后濃縮，固化，凍干固體得[3]25.7g，收率92％。
實(shí)施例2.磷酸頭孢化合物[Ia]的制備于50ml反應(yīng)瓶中，投[IIa]鹽酸鹽1.8g(5.4mmol)，加入THF(18ml)，水(9ml)，以三乙胺調(diào)節(jié)PH至8～9，另化合物[III]1.7g(8.5mmol)溶于THF中(10ml)，滴入上述的冷卻溶液中，于冰鹽浴中反應(yīng)2小時(shí)，濃縮去除THF，攪拌下滴入丙酮中，過(guò)濾，得淡黃色固體2.7g，將此固體溶于水中(10ml)，過(guò)HP20大孔樹(shù)脂，以異丙醇∶水＝1∶20洗脫，收集正組分凍干，得凍干粉1.9g，將此凍干粉加去離子水(5ml)室溫?cái)嚢瑁龀鼍w，過(guò)濾，得白色產(chǎn)物1.13g，收率37.4％。
IR(KBr)cm-13296，2977，2948，1774，1656，1569，1389，1041，905.
實(shí)施例3.磷酸頭飽化合物[Ib]的制備于50ml反應(yīng)瓶中，投入化合物[IIb]鹽酸鹽1.5g(4.1mmol)，四氫呋喃(18ml)，水(9ml)，攪拌使溶解，冷卻下滴加化合物[III](1.3g，6.46mmol)的THF溶液(10ml)，以三乙胺調(diào)節(jié)PH為8～9，控制0～5℃反應(yīng)2小時(shí)，滴加入丙酮中(50ml)，過(guò)濾得固體2.13g。將固體溶解于水中(6ml)，過(guò)HP20大孔樹(shù)脂，以異丙醇∶水＝1∶20洗脫，收集正組分凍干，得凍干粉1.8g，再經(jīng)C18制備柱分離，以乙腈∶水＝25∶75做流動(dòng)相，收集正組分，高真空低溫濃縮至約4～5ml，攪拌下滴入丙酮中，析出白色沉淀，過(guò)濾，得白色固體產(chǎn)物1.2g，收率49.3％)。
IR(KBr)cm-13424，3202，2984，1796，1645，1547，1364，1115，1036，797.
實(shí)施例4.頭孢化合物[Ic]的制備于50ml反應(yīng)瓶中，投[IIIc]鹽酸鹽2g(5.3mmol)，加入THF(20ml)，水(10ml)，以三乙胺調(diào)節(jié)PH至8-9，另取化合物[II]1.6g(7.96mmol)溶于THF中(8ml)，滴加冷的上述溶液中，并在冰浴中攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮去除THF，滴入丙酮中(60ml)，過(guò)濾得白色固體1.9g，過(guò)HP20大孔樹(shù)脂柱，以異丙醇∶水＝3∶97洗脫，收集正組分，高真空低溫濃縮至5ml，攪拌析出晶體，過(guò)濾，得類白色結(jié)晶產(chǎn)物0.97g。收率30.4％。
IR(KBr)cm-13219，3060，1774，1656，1571，1354，11117，775.
實(shí)施例5.頭孢吡肟磷酸酯[Ia]無(wú)菌粉劑的制備在無(wú)菌條件下按實(shí)例2所述方法制備得無(wú)菌的頭孢吡肟磷酸酯結(jié)晶粉末。在無(wú)菌配料間里，按處方配比稱取無(wú)菌頭孢吡肟磷酸酯50g、L-精氨酸35.5g，過(guò)80～100目篩，混合均勻，分裝，加滅菌塞并軋外蓋，即得。
實(shí)施例6.頭孢匹羅磷酸酯[Ib]無(wú)菌凍干粉劑的制備在無(wú)菌條件下，稱取頭孢匹羅磷酸酯10g，加注射用水100ml，溫度保持在10～15℃，在攪拌下，用1％碳酸氫鈉溶液調(diào)pH5.8～6.0，攪拌溶解，溶液澄清，加入0.1％活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭后，用0.22μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，分裝于無(wú)菌盤中，冷凍干燥，得無(wú)菌頭孢匹羅磷酸鈉凍干粉末。
實(shí)施例7.頭孢噻利磷酸酯[Ic]無(wú)菌凍干粉劑的制備在無(wú)菌條件下，稱取頭孢噻利磷酸酯10g，加注射用水100ml，溫度保持在10～15℃，在攪拌下，用1％碳酸氫鈉溶液調(diào)pH5.8～6.0，攪拌溶解，溶液澄清，加入0.1％活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭后，用0.22μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，分裝于無(wú)菌盤中，冷凍干燥，得無(wú)菌頭孢匹羅磷酸鈉凍干粉末。
實(shí)驗(yàn)例1.本發(fā)明化合物(I)在抑制大腸桿菌及金葡菌方面的效果。
試驗(yàn)化合物化合物(Ia)頭孢吡肟磷酸酯化合物(Ib)頭孢匹羅磷酸酯對(duì)照品頭孢吡肟采用本領(lǐng)技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1化合物(Ia)，化合物(Ib)，頭孢吡肟的ED50比較

實(shí)驗(yàn)表明[1]化合物(Ia)，化合物(Ib)，頭孢吡肟靜脈給藥對(duì)金葡菌感染小鼠的體內(nèi)療效基本相當(dāng)。三者之間無(wú)顯著性差異。
化合物(Ia)，化合物(Ib)，頭孢吡肟靜脈給藥對(duì)大腸桿菌感染的體內(nèi)療效強(qiáng)于對(duì)金葡菌感染小鼠的體內(nèi)療效。三者之間基本相當(dāng)，無(wú)顯著性差異。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物， 其中，R代表含有氮雜原子的五元或六元雜環(huán)的取代基團(tuán)，氮雜原子和3-位亞甲基直接相連。
2.根據(jù)權(quán)利要求1通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中R代表選自1-甲基吡咯烷基，2，3-環(huán)戊烯-1-吡啶基和3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是指該化合物藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸，有機(jī)酸，無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿或鹵離子形成的鹽以及內(nèi)鹽；有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸；無(wú)機(jī)堿包括堿金屬如鈉、鉀，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂，有機(jī)堿包括葡甲胺、胺基葡萄糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中含有賴氨酸、精氨酸、組氨酸的附加鹽、或堿金屬鹽、堿土金屬鹽。
5.一種制備具有下式的頭孢烯類化合物或其鹽的方法，該方法的包括使具有(II)式的化合物或其鹽與具有(III)式的化合物或其羧基位活化衍生物或其鹽反應(yīng)， 得到具有(I)式的化合物或其鹽 其中R代表
6.一種含有藥物有效劑量的通式(I)表示的頭孢烯類化合物的磷酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥物組合物，其中包括藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其制劑形式包括大或小容量注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的化合物在制備抗菌劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)代表的頭孢烯類化合物磷酸酯及其鹽，其對(duì)各種致病菌具有廣譜抗菌作用。該化合物在體內(nèi)抗菌活性，溶解性，穩(wěn)定性，易貯存性，易處理性等方面是優(yōu)良的。
文檔編號(hào)C07F9/6558GK1699384SQ20041004236
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2004年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月20日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 陳永江, 王從戰(zhàn), 袁開(kāi)紅, 吳玉霞 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司